Abstract
Fundo
O polimorfismo funcional (rs1800566) no
NQO1
gene, a 609C substituição T, levando a prolina-a-serina amino-ácido e alterações na atividade da enzima, foi implicado no risco de câncer, mas estudos publicados individualmente mostraram resultados inconclusivos.
Metodologia /Principais achados
foi realizada uma meta-análise de 20 publicações com um total de 5.491 casos e 5.917 controles, principalmente no (GI) cancros gastrointestinais. Nós resumimos os dados sobre a associação entre o
NQO1
609C T polimorfismo e risco de cancros gastrointestinais e subgrupo realizadas análises por etnia, local de câncer, e a qualidade do estudo. Descobrimos que o heterozigotos variante CT e CT /TT genótipos do
NQO1
609 C polimorfismo T foram associados com um risco moderadamente aumentado de cânceres gastrointestinais (CT
vs
CC:. OR = 1,10, IC 95% = 1,01-1,19,
P
heterogeneidade = 0,27,
I
2 = 0,15;. CT /TT
vs
CC : OR = 1,11, 95% CI = 1,02-1,20,
P
heterogeneidade = 0,14;
I
2 = 0,27). Na sequência de análises ainda mais estratificados, o aumento do risco foi observada apenas em subgrupos de caucasianos, cancro colo-rectal em caucasianos, e estudos de alta qualidade.
Conclusões
Esta meta-análise sugere que o
NQO1
609T alelo é um fator de risco de baixa penetrância para cânceres gastrointestinais. Embora o efeito sobre os cânceres gastrointestinais podem ser modificados por sites de etnia e de câncer, pequena amostra aproveita do subgrupo análises sugerem que estudos mais amplos são necessários, especialmente para cancros gastrointestinais não-colorretais em caucasianos e cancros gastrointestinais em asiáticos.
Citação: Yu H, Liu H, Wang LE, Wei Q (2012) A funcional
NQO1
609C T Polimorfismo e risco de cânceres gastrointestinais: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (1): e30566. doi: 10.1371 /journal.pone.0030566
editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 06 de novembro de 2011; Aceite: 19 de dezembro de 2011; Publicação: 17 de janeiro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Yu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pelo National Institutes of Health concede R01ES011740 e R01CA131274 (Qingyi Wei). O seu conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos autores e não representam necessariamente a posição oficial dos Institutos Nacionais de Saúde. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Sem financiamento externo adicional recebida para este estudo
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
gastrointestinais (GI) cancros são o comum maligno tumores do mundo [1], [2], de que o câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum em homens ea segunda em mulheres, com mais de 1,2 milhões de novos casos e 608,700 mortes ocorreram em 2008 [2]. Estima-se que os cânceres de esôfago, estômago, colorectum e fígado foram responsáveis por 26,4% (3,4 milhões) do total de novos casos de câncer e 32,8% (2,5 milhões) das mortes totais de câncer em 2008 em todo o mundo [2]. Embora as causas destes cancros são complexos e heterogéneos, inflamação crônica, tabagismo, consumo abusivo de álcool e má padrão alimentar são geralmente considerados possíveis fatores de risco para esses tipos de câncer [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]. Além disso, numerosos caso-controle, de base familiar e estudos com gêmeos têm demonstrado que herdou fatores genéticos têm desempenhado um papel importante na suscetibilidade a essas doenças [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Recentes estudos de associação do genoma também identificaram alguns loci suscetíveis abrigar polimorfismos comuns de nucleotídeo único (SNPs) para o risco de cancros gastrointestinais, sugerindo que os genes de baixa penetrância também estão envolvidos na etiologia destas doenças [18], [19], [20], [21], [22]
NAD (P) H:. quinona oxidorredutase 1 (NQO1) é uma redutase de dois electrões obrigatório, o que reduz quinonas reactivos para hidroquinonas menos reactivos e menos tóxicos. As quinonas são derivados principalmente de quinonas endógenos, como quinona vitamina E e ubiquinona e quinonas exógenos, como o gás de escape, fumaça de cigarro ou dieta [23], [24]. Esta redução de dois electrões impede a formação de semiquinonas e espécies de oxigénio altamente reactivas (ROS), protegendo assim as células contra o estresse oxidativo, citotoxicidade, mutagenicidade e [25]. Além de seu papel de catalisador na quinonas, NQO1 tem sido relatada a mostrar atividade sequestradora de superóxido e atividade protetora contra benzenos pró-carcinógenos [26], [27]. Notavelmente, ambos
in vivo
e
in vitro
estudos têm demonstrado que NQO1 regula a estabilidade do p53 supressores de tumor p73 e, protegendo-os de 20S degradação proteossómica, que é importante para eliminar as células danificadas que são propensos ao desenvolvimento de câncer [28], [29], [30], [31]. Portanto, NQO1 é considerado uma importante defesa contra o cancro [25], [31].
O
gene NQO1
está localizado em 16q22.1 cromossomo, abrangendo ~17.2 kb e composto por 6 exons e 5 intrões [32]. Até à data, tem havido 270 SNPs identificados no
gene
NQO1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). O SNP mais extensivamente estudado de
NQO1
é uma transição de C-para-T na posição de nucleótido 609 no exão 6 (dbSNP ID: rs1800566, 609C T; Figura 1), o que resulta em uma prolina-a- serina amino-ácido de substituição no codão 187 (Pro187Ser) na proteína. estudos genótipo-fenótipo do GT
NQO1
609C polimorfismo T mostrou que o alelo variante T foi associada com a redução da actividade enzimática de NQO1 em ambas as linhas de células humanas e tecidos humanos primários [24], [33], [34] , [35]. Além disso, existe um efeito de dosagem do alelo claro
NQO1
genótipos 609T sobre a actividade enzimática de NQO1, com os homozigotos (TT) com o menor, os heterozigotos (CT) com o intermediário, e os de tipo selvagem homozigotos (CC), tendo a mais elevada actividade da enzima NQO1 [33], [36], [37], [38]. A diminuição da actividade enzimática de NQO1 é causada por um aumento da degradação proteossomal polyubiquination e da proteína de NQO1 mutante [39]. a expressão alterada da proteína de NQO1 foi observada no fígado, cólon, do esófago, do estômago, do pâncreas e cancro [40], [41], [42], [43], [44], [45]. Além disso, o genótipo TT do gt
NQO1
609C polimorfismo T foi associado com expressão reduzida de proteína NQO1 em tecidos tumorais de um subgrupo de pacientes com câncer GI (carcinoma cardíaca, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma de esôfago, e carcinoma epidermóide de esôfago ) [43], [45]. Devido a conseqüência funcional deste SNP, muitos estudos epidemiológicos têm examinado o efeito da gt
NQO1
609C polimorfismo T sobre o risco de cancros gastrointestinais, incluindo cânceres de esôfago, estômago, colorectum, pâncreas e fígado. No entanto, os efeitos genéticos relatados variou entre os estudos publicados, e um claro impacto deste SNP no risco de câncer também é limitada pelo poder estatístico insuficiente desses estudos individuais com um tamanho relativamente pequeno da amostra. Por isso, foi realizada uma meta-análise de dados publicados para avaliar a influência da gt
NQO1
609C polimorfismo T sobre o risco de cancros gastrointestinais
A..
NQO1
estrutura do gene e
NQO1
609C T localização polimorfismo. B. As múltiplas funções de NQO1. Como representado, de NQO1 desempenha várias funções no interior da célula, incluindo a redução de dois electrões de quinonas e seus derivados, a estabilização de p53 e outros supressores de tumor contra a degradação proteossómica, e a limpeza de superóxido. NQO1 também tem sido implicada na manutenção da integridade dos microtúbulos.
Materiais e Métodos
Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes
Usando o motor de busca PubMed, buscamos bases de dados Medline , relativa à associação dos
NQO1
609C T polimorfismo (rs1800566), com o risco de cancros gastrointestinais (definido como cânceres de esôfago, estômago, colorectum, pâncreas, vesícula biliar, fígado e maior câncer pequena /intestino), que tinha sido publicada até 06 de outubro de 2011 com um limite para estudos humanos no idioma Inglês. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: “NAD (P) H desidrogenase (quinona) ‘ou’ NQO1 ‘,’ polimorfismo ‘,’ variante ‘, e em combinação com’ cânceres do trato /aerodigestivo gastrointestinais”, ou “câncer de esôfago”, “gástrica /estômago ‘câncer’, colorectal /cólon /recto câncer ‘,’ câncer de pâncreas “,” câncer de fígado “,” carcinoma hepatocelular “,” câncer de vesícula biliar “e” maior do câncer de pequena /intestino ‘. Além disso, as referências citadas nos estudos recuperados foram também analisados manualmente para identificar publicações sobre o mesmo tipo de cancro. Se os estudos do mesmo grupo de estudo teve assuntos sobrepostas, o mais recente ou maior estudo foi incluído na análise final. estudos de base populacional ou de associação de base hospitalar humanos foram incluídos nesta meta-análise, se se verificarem as seguintes critérios: (1) um, de caso-controle independente e não relacionado, caso-controle aninhado, ou estudo de coorte, (2) a
NQO1
609C polimorfismo T foi determinada, (3) o resultado foi cancros gastrointestinais, (4) havia dados suficientes para calcular uma razão de chances (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI), e (5 ) o estudo foi relatado em Inglês. Os critérios de exclusão foram: (1) duplicar os dados, (2) abstrato, relato de caso, comentário, análise e editorial, (3) foram fornecidos dados não genotipagem suficientes, (4) o resultado foi tumores benignos, lesões pré-cancerosas e adenomas, e (5) estudo de base familiar.
os dados de extração
Dois revisores (HY e HL) independentemente revisaram os artigos e extraíram os dados de todas as publicações elegíveis de acordo com os critérios listados acima. As informações a seguir foi gravado para cada estudo: primeiro autor, ano de publicação, país ou região de origem, etnia, tipo de câncer, o número de casos e controles, o número de casos e controles por genótipo, fonte de grupo de controlo (população-base ou -base hospitalar), métodos de genotipagem, freqüência do alelo menor em controles, método para combinar controles de casos. Qualquer discrepância entre os dois investigadores foram resolvidas por discussão e consulta com um terceiro revisor (LW).
O Índice de qualidade de avaliação
A qualidade dos estudos incluídos foi independentemente avaliada pelos mesmos dois revisores usando o critérios de avaliação de qualidade, que foi alterada a partir publicado anteriormente meta-análise de estudos de associação moleculares [46], [47]. Foram incluídos os seguintes factores relacionados com ambas as considerações epidemiológicas tradicionais e questões genéticas cancerígenas em termos de qualidade dos estudos: a representatividade dos casos, a representatividade dos controlos, a averiguação dos cancros gastrointestinais, seleção de controle, o exame de genotipagem, taxa de resposta, e amostra total tamanho. Os critérios encontram-se descritos em detalhe na Tabela S1, e as pontuações foram definidos como 1 a 3 pontos de dados para cada componente ou 0 se ausente ou o estudo com um tamanho de amostra de menos do que 200. Uma pontuação de qualidade final foi obtido pela soma de todos componente dando um intervalo de 0 (o mais baixo) a 15 (o mais alto). Estudos marcando 8 foram classificados como de baixa qualidade, e aqueles ≥8 como de alta qualidade. Discordâncias foram resolvidas por consulta com o terceiro revisor
A análise estatística
Desvio de freqüências genotípicas do
NQO1
609C . Polimorfismo T em indivíduos controle de Hardy-Weinberg ( HWE) foi testado usando a bondade do qui-quadrado de ajuste, e um
P
valor 0,05 foi considerado significativo. odds ratio (OR) e correspondente intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram utilizados para estimar a associação entre o gt
NQO1
609C e; T polimorfismo eo risco de câncer. Nós estimamos o risco para a variante homozigoto TT e CT heterogêneo genótipos, em comparação com o tipo selvagem genótipo homozigoto CC, e em seguida para o CT /TT
vs.
CC e TT
vs.
CC /CT, assumindo que ambos os modelos de efeitos dominantes e recessivos, respectivamente. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com o
Q
teste, ea heterogeneidade foi considerada significativa quando um
P-
valor 0,1 para o
Q
estatística [48]. Se a heterogeneidade não foi significativa, o modelo de efeitos fixos foi utilizado para estimar o resumo OR e IC 95%; Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios [49]. Também calculamos o
I
2 índice, que pode quantificar o grau de heterogeneidade em uma meta-análise [50]. A fonte potencial de heterogeneidade entre os estudos foi explorada por estratificação e meta-análises de regressão. foram conduzidas análises estratificadas por várias características do estudo, tais como etnia, tipo de cancros (se um tipo de câncer que contém menos de dois estudos, foi incorporada pela grupo dos outros tipos de câncer), e pontuação de estudos (índice de qualidade 8 e ≥8). Além disso, os estudos que investigam a vários tipos de cancros ou múltiplas etnias foram separados em grupos para a análise de subgrupos. Ambos os testes de Egger [51] de Begg e [52], foram utilizados para testar o viés de publicação. A
P-
valor 0,1 foi usado como uma indicação da presença de potencial viés de publicação. As análises de sensibilidade foram conduzidas por incluindo e excluindo os estudos não em HWE, e através da remoção de um estudo em um tempo para avaliar a influência dos estudos individuais sobre as RUP agrupados, respectivamente. Todas as análises foram realizadas com Review Manager (v.5.0; Oxford, Inglaterra) e software Stata (versão 8.2; Stata Corp LP, College Station, TX, EUA). Além disso, para cada associação estatisticamente significativa, estimou-se a probabilidade de falso positivo relatório (FPRP) usando o método descrito por Wacholder et al [53] para avaliar a solidez dos resultados. Wacholder et al sugeriu que a estimativa poder estatístico com base na capacidade de detectar um OR de 1,5 (ou 0,67 = 1 /1.5 para um ou menor que 1,0), com um nível alfa igual ao observado
P
-valor [53]. Porque um polimorfismo de nucleotídeo único geralmente mostra uma relativamente pequeno tamanho do efeito (ou seja, OR 1,5), que apresentou os resultados de um OR de 1,2. Um FPRP inferior a 0,2 foi considerado como uma associação notável [53].
Resultados
características de todos os estudos incluídos
Em 6 de outubro de 2011, nós tínhamos identificados 29 estudos potencialmente elegíveis que investigaram a associação entre o
NQO1
609C T polimorfismo e risco de câncer gastrointestinal. Depois de recuperar o texto completo destes 29 artigos, foram excluídos 9 artigos por causa das seguintes razões: uma relataram a associação entre a gt
NQO1
609C e; T SNP e
H. pylori
soropositividade [54]; um não se concentrar no
NQO1
609C T, mas em
NQO1
R139W SNP (rs4986998) [55]; três foram para a associação entre o
NQO1
609C T SNP e adenoma colorretal [56], [57], [58]; dois foram para a correlação entre o
NQO1
609C T genótipos e NQO1 actividade [59] ou o comprimento dos telômeros [60]; dois foram para revisão ou meta-análise de artigos [61], [62]. Além disso, o grupo de controlo Caucasiano (252 controlos caucasianos) no estudo por Zhang et ai. [45] tinha sujeitos sobrepostos utilizados no estudo de Sarbia et ai. [43], e os pacientes com câncer de esôfago (193 casos) no estudo de Zhang et al. [63] também foram sobrepostos com aqueles no estudo do mesmo autor [45]. Portanto, esses 252 controlos caucasianos e 193 pacientes com câncer de esôfago foram excluídos para evitar dupla contagem em nossa meta-análise. O fluxograma na Figura 2 resume este processo de revisão da literatura.
No geral, os dados de 20 publicações com 5.491 casos e 5.917 controles estavam disponíveis para a nossa meta-análise. Principais características das publicações incluídas estão apresentados na Tabela 1. Entre os 20 publicações, quatro estudos foram para câncer de esôfago [45], [64], [65], [66], um para câncer gástrico [67], nove para colorectal câncer [55], [59], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], dois para o câncer de pâncreas [ ,,,0],77], [78], um para câncer de fígado [79], e três para vários tipos de cânceres gastrointestinais [43], [63], [80]. De todos os estudos, 11 estudos foram conduzidos em populações caucasianas [43], [65], [66], [68], [71], [72], [73], [74], [75], [76] , [77], [78], sete em populações asiáticas [63], [64], [67], [69], [70], [79], [80], e dois em várias populações [45], [76]. reacção em cadeia (PCR) de polimerase de polimorfismo de comprimento de fragmentos -restriction (RFLP) foi utilizado para determinar o genótipo em todos os estudos incluídos excepto para um por Mohelnikova-Duchonova et ai. [78], em que foi utilizado o ensaio TaqMan. As distribuições de freqüência do genótipo do gt
NQO1
609C polimorfismo T nos controlos em 19 de 20 estudos incluídos estavam de acordo com HWE. O teste de HWE no estudo de Lafuente et ai. não foi mencionado [72]; nós também não poderia realizar o teste HWE para os sujeitos (casos ou controles) Nesse estudo, porque só o número total dos genótipos combinados (TT
vs.
CT /CC) estava disponível. Portanto, este estudo foi incluído na análise para o modelo recessivo, mas não para outros modelos genéticos. índices de qualidade para os estudos individuais variou de 4 a 13, com 60,0% (12 de 20) dos estudos que estão sendo classificadas como de alta qualidade (≥8).
Frequência do
NQO1
609 C T polimorfismo em populações de controlo
de 5.917 indivíduos de controle incluídos nesta meta-análise, 3622 eram caucasianos e 2295 foram os asiáticos. As distribuições de freqüência dos genótipos do
NQO1
609 C polimorfismo T eram diferentes entre os dois grupos étnicos. As freqüências do TT, CT, e genótipos CC foram de 3,1%, 28,2% e 68,7%, respectivamente, em caucasianos e 13,1%, 44,7% e 42,2% nos asiáticos, respectivamente (Tabela 2).
associação entre o
NQO1
609C T polimorfismo e o risco de cancros GI
em geral, como mostrado na Tabela 3, em comparação com o tipo selvagem CC genótipo homozigoto, a CT genótipo heterozigoto foi significativamente associada com um risco moderadamente aumentado de cânceres gastrointestinais (CT
vs
CC: OR = 1,10, IC 95% = 1,01-1,19).. A principal efeito também foi significativa no modelo dominante (CT /TT
vs
CC: OR = 1,11, 95% CI = 1,02-1,20). (Figura 3). Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (
P
heterogeneidade = 0,27 e
I
2
= 0,15 para CT
vs
CC;.
P
heterogeneidade = 0,14 e
I
2
= 0,27 para CT /TT
vs
. CC). Encontramos efeitos semelhantes na comparação homozigoto (TT
vs
.CC: OR = 1,20, 95% CI: 0,96-1,50). E na comparação modelo recessivo (TT
vs
CT /CC: OR = 1,22, 95% CI: 0,98-1,51). No entanto, estes efeitos não atingiu significância estatística. Foi observada uma heterogeneidade modesta entre os estudos (
P
heterogeneidade = 0,09 e
I
2
= 0,32 para TT
vs
CC;.
P
heterogeneidade
=
0,06 e
I
2
= 0,36 para TT
vs
. CT /CC). análises de sensibilidade subsequentes foram realizados através da remoção do estudo sequencialmente indivíduo, e descobrimos que todos, mas um estudo japonês por Hamajima et al. [80] influenciado ligeiramente as RUP global combinada. Após a exclusão deste estudo, um aumento significativo do risco foi encontrado na comparação homozigoto (TT
vs
.CC: OR = 1,27, 95% CI: 1,03-1,47) ou na comparação modelo recessivo (TT
vs
CT /CC: OR = 1,29, 95% CI:. 1,05-1,59) e a heterogeneidade entre os estudos não foi significativa (
P
heterogeneidade = 0,18 e
I
2
= 0,23 para TT
vs
CC;.
P
heterogeneidade
=
0,20 e
I
2
= 0.20 em TT
vs
CT /CC), o que sugere que este estudo pode contribuir para a heterogeneidade observada entre os estudos
o
NQO1
609C .. T polimorfismo foi associado com um risco moderadamente aumentado de cânceres gastrointestinais em um modelo dominante (CT /TT
vs.
CC).
na análise estratificada por etnia, como mostrados na Tabela 3, os riscos de câncer significativamente elevados foram encontrados entre os caucasianos na comparação genótipo heterozigoto (CT
vs
CC:. OR IC = 1,13, 95%: 1,01 -1,26,
P
heterogeneidade = 0,24 e e
I
2
= 0,22) ea comparação modelo dominante (CT /TT
vs
. CC: OR = 1,14, 95% CI 5 1,02-1,26,
P
heterogeneidade = 0,26 e
I
2
= 0,27), mas não na comparação genótipo homozigoto (TT
vs
CC: OR = 1,20, 95% CI:. 0,91-1,58,
P
heterogeneidade = 0,27 e
I
2
= . 0,19) ea comparação modelo recessivo (TT
vs
CT /CC: OR = 1,25, 95% CI: 0,96-1,62,
P
heterogeneidade = 0,20 e
I
2
= 0,25). Sem heterogeneidade significativa foi observada para todas as comparações mode1 genéticos. A análise leave-one-out sensibilidade descobriram que nenhum estudo dramaticamente influenciada RUP global combinada (dados não mostrados). Em asiáticos, nenhuma associação significativa entre o
NQO1
609C polimorfismo T eo risco de cânceres gastrointestinais foi encontrado para todos os genótipos variantes (CT
vs
.CC: OR = 1,07, 95% CI : 0,94-1,23,
P
heterogeneidade = 0,43 e
I
2
= 0,0; TT
vs
.CC: OR = 1,25, 95% CI: 0,90-1,73,
P
heterogeneidade = 0,05 e
I
2
= 0,50), o modelo dominante (CT /TT
vs
. CC: OR = 1,07, 95% CI: 0,94-1,26,
P
heterogeneidade = 0,17 e
I
2
= 0,32) eo modelo recessivo (TT
vs
CT /CC: OR = 1,22, 95% CI: 0,90-1,21,
P
heterogeneidade = 0,27 e
I
2
= 0,52) . No entanto, a análise de sensibilidade leave-one-out mostraram que após a remoção do estudo por Hamajima et ai. [80], a heterogeneidade entre os estudos diminuída, e uma associação significativa foi encontrada no modelo recessivo (TT
vs
.CT /CC: OR IC = 1,36, 95%: 1,02-1,81,
P
heterogeneidade = 0,23 e
I
2
= 0,26). Em uma análise mais aprofundada estratificação por local do cancro (Tabela 3), um aumento do risco modestamente significativa foi encontrada para o cancro colo-rectal sob o modelo dominante em caucasianos (CT /TT
vs
CC:. OR = 1,13, 95% CI : 1,00-1,28,
P
heterogeneidade = 0,34 e
I
2
= 0,11). No entanto, não foi observada associação significativa para outros locais de câncer tanto em caucasianos ou em asiáticos. A análise leave-one-out sensibilidade mostrou que nenhum estudo influenciou drasticamente as RUP global combinada (dados não mostrados).
Nós também realizada uma análise de subgrupo por pontuação de estudos de qualidade (Tabela 3). Descobrimos que o genótipo heterozigoto CT foi significativamente associada com um risco moderadamente aumentado de cânceres gastrointestinais, em comparação com o genótipo homozigoto do tipo selvagem (CC) nos estudos com pontuação alta qualidade (≥8.0) (CT
vs
.CC: OR = 1,10, 95% CI: 1,00-1,22;
P
heterogeneidade = 0,27 e
I
2
= 0,18), e tal efeito também foi encontrada no modelo genético dominante (CT /TT
vs
.CC: OR = 1,11, 95% CI: 1,01-1,22;
P
heterogeneidade = 0,30 e
I
2
= 0,15). Efeitos semelhantes também foram encontrados para a comparação genótipo homozigoto (TT
vs
.CC: OR IC = 1,13, 95%: 0,92-1,39;
P
heterogeneidade = 0,48 e
I
2
= 0,0) e para o recessivo comparação modelo genético (TT
vs
.CT /CC: OR = 1,17, 95% CI: 0,96-1,41;
P
heterogeneidade = 0,36 e
I
2
= 0,08), embora eles não tenham alcançado significância estatística. No subgrupo de estudos de baixa qualidade, não houve associação significativa entre o
NQO1
609C foi observado T polimorfismo eo risco de cânceres gastrointestinais. As análises de sensibilidade mostrou que nenhum estudo influenciado quantitativamente as RUP global combinada (dados não mostrados).
Avaliação de heterogeneidade
No presente estudo, foi utilizado o
Q
teste e
I
2
índice para avaliar a heterogeneidade entre os estudos. Como mostrado na Tabela 2, embora o
Q
teste mostrou que não havia uma heterogeneidade significativa em algumas comparações globais e análises de subgrupos, o
eu
2
índice sugeriu que uma crescente heterogeneidade entre os estudos apresentados na maioria das comparações. Nós avaliamos a heterogeneidade entre os estudos por etnia, local de câncer, e qualidade dos estudos, e descobriu que eles não contribuem a heterogeneidade observada entre os estudos na meta-análise global (TT
vs
.CC: t = – 0,24,
P
= 0,815 para a etnia, t = 0,02,
P
= 0,988 para locais de câncer, e t = 0,39 8,
P
= 0,703 para a qualidade de estudos ; TT
vs
.CT /CC: t = 0,00,
P
= 1,000 para a etnia, t = -0,29,
P
= 0,773 para locais de câncer, e t = 0,29,
P
= 0,777 para a qualidade dos estudos). Estes factores também não foram encontrados para contribuir para a heterogeneidade entre os estudos em algumas das análises de subgrupo (dados não mostrados). Juntamente com os resultados da análise de sensibilidade leave-one-out como mencionado acima, o estudo de Hamajima et ai. poderia ser a principal fonte de heterogeneidade observada entre os estudos nesta meta-análise.
O viés de publicação
Ambos foram realizados testes de Egger de Begg e avaliar o viés de publicação dos estudos incluídos. A forma das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia para todos os modelos genéticos na meta-análise global (Figura 4). O teste de Begg e teste de Egger não apresentou qualquer evidência estatisticamente significativa de viés de publicação para qualquer um dos modelos genéticos (CT
vs
.CC:
P
Begg
=
0,529 e
P
Egger
=
0,369, TT
vs
.CC:
P
Begg
=
0,726 e
P
Egger
=
0.690, CT /TT
vs
.CC:
P
Begg
=
1.000 e
P
Egger
=
0,671 e TT
vs
.CT /CC:
P
Begg
=
0,626 e
P
Egger
=
0.700.) nem parcelas funil nem Begg do e testes de Egger detectada qualquer evidência óbvia de viés de publicação no análises de subgrupos para todos os modelos genéticos (dados não mostrados).
Cada ponto representa um estudo individual para a associação indicada.
Finalmente, porque muitas comparações de subgrupos foram realizadas, foi calculado falsa relatório positivo probabilidade (FPRP) para cada resultado estatisticamente significativo. Como mostrado na Tabela 4, com a suposição de uma probabilidade prévia moderada de 0,1 e o OR para o genótipo específico foi de 1,2, os valores FPRP para as descobertas significativas na comparação genótipo heterozigoto (CT vs. CC) e o modelo dominante (CT /TT vs. CC) em todas as disciplinas, e no modelo dominante na caucasianos (CT /TT vs. CC) foram 0,138, 0,074, 0,099, respectivamente. No entanto, foram observados maiores valores FPRP para outras associações significativas entre o
NQO1
609C . T polimorfismo e risco de cânceres gastrointestinais
Discussão
No presente meta -Análise com 5.491 casos e 5.917 controles, a variante CT genótipo heterozigoto eo combinado genótipo CT /TT da
NQO1
609 C polimorfismo T foi encontrado para ser associado com um risco moderadamente aumentado de cânceres gastrointestinais, e sem heterogeneidade significativa foi encontrada entre os estudos. Verificou-se também que, ao limitar a análise conjunta dos estudos com alta qualidade, os resultados foram persistentes e robusto, com o
NQO1
alelo 609 T sendo significativamente associados com o risco aumentado de cânceres gastrointestinais. viés de publicação não foi observado neste estudo. Estes achados sugerem que o
NQO1
609C . Polimorfismo T podem modificar o risco de cânceres gastrointestinais
Nossas descobertas têm alguma plausibilidade biológica, porque NQO1 executa várias funções dentro da célula. evidência conclusiva sugere que NQO1 tem uma função protetora em defesa celular contra a toxicidade de metabolitos eletrofílicos e oxidantes de quinonas xenobióticos [81]. Além disso, a sua indução protege as células contra a carcinogénese [27], [28], [29], [30], [31], [81]. A expressão constitutiva de NQO1 foi encontrado na maioria dos tecidos humanos, onde a sua expressão é altamente induzida por vários estímulos, incluindo antioxidantes, oxidantes, xenobióticos, metais pesados, luz UV, radiação ionizante e [37]. Tem sido demonstrado que NQO1 é sobre-expressa em muitos tumores humanos, incluindo os cancros do pulmão, peito, fígado, esófago, estômago, cólon, pâncreas e da bexiga [24], [31], [42], [43], [ ,,,0],82], [83], [84], [85]. O
camundongos knockout NQO1
foram notificados a apresentar aumento da sensibilidade acentuada para 7,12-dimetilbenz (a) antraceno (DMBA) – e benzo (a) pireno (BP) da pele induzida carcinogênese [86], [87 .]
Human
NQO1
é polimórfico [88], da qual o
NQO1
609C polimorfismo T, em termos de frequência e consequências fenotípicas, é mais proeminente e portanto, estudaram intensivamente. Os nossos resultados são consistentes com as funções biológicas potencialmente alterados de NQO1 por a 609C T polimorfismo. Embora a associação do genótipo homozigoto variante (TT) com o risco de câncer em geral não atingiu significância estatística, a magnitude ea direção para a associação para os cancros gastrointestinais foram persistentes, tanto em geral e alguns subgrupos em nossa meta-análise. Porque a freqüência do genótipo TT do
NQO1
609C polimorfismo T foi baixa nas populações estudo publicado, com 3,1% e 13,1% dos controles sendo o homozigoto TT em caucasianos e asiáticos, respectivamente, poderíamos não tem poder estatístico suficiente para detectar o efeito fraco deste genótipo variante risco de cânceres gastrointestinais. Novos estudos com amostras maiores são necessários.
cancros gastrointestinais representam um grupo heterogêneo de neoplasias malignas. Com exceção de alguns fatores de risco comuns, diferentes sítios primários de cânceres gastrointestinais têm diferentes fatores de risco e, portanto, diferentes etiologias. Por exemplo, além de fumar e consumo de álcool,
H. pylori
está envolvido no cancro do estômago e infecção HBV /HCV está envolvido no cancro do fígado, enquanto que a exposição alimentar ao aminas heterocíclicas (HCAs), nitrosaminas, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP) derivados de carne vermelha e carne processada é um risco chave fator para o câncer colorretal. Essa heterogeneidade etiológico em cancros gastrointestinais levanta a possibilidade de que o
NQO1
polimorfismo pode ser associado a tipos específicos de cancros gastrointestinais, porque NQO1 desempenha um papel importante na desintoxicação de compostos cancerígenos alimentares, tais como AQP, PAHs e nitrosaminas [89] .