Abstract

Cancro parece estar inversamente associada com a doença de Alzheimer e doença de Parkinson. A relação entre câncer e doença do neurônio motor esporádica (SMND), no entanto, permanece incerto. A maioria dos estudos câncer SMND anteriores foram realizados em populações do hemisfério norte. Por isso, realizou um estudo de caso-controle para ver se uma ligação entre câncer e SMND existe em uma população australiana. Um questionário foi utilizado para comparar os diagnósticos de câncer últimos em 739 SMND pacientes e 622 controles, recrutados em toda a Austrália. Odds ratio com intervalo de confiança de 95% foram calculados para procurar associações entre o câncer e SMND. A história de câncer não foi associado positivamente ou negativamente, com risco de SMND subsequente. Este resultado manteve-se quando a idade, sexo, tabagismo, e os quatro SMND subgrupos diagnósticos foram tidas em conta. Não foi observada associação entre SMND e tumores específicos, incluindo melanoma, um tumor maligno comum na Austrália. Em conclusão, este estudo de caso-controle Australian não suporta uma associação entre um histórico de cancro e no desenvolvimento de SMND. Isto sugere que alguns mecanismos patogénicos, tais como apoptose, são menos relevantes em SMND do que em outras doenças neurodegenerativas, onde associações negativas com câncer foram encontrados

Citation:. Stoyanov A, Pamphlett R (2014) é o risco de doença do neurônio Motor aumentado ou diminuído depois do câncer? Um caso-controle Australian Study. PLoS ONE 9 (7): e103572. doi: 10.1371 /journal.pone.0103572

editor: Sreeram V. Ramagopalan, Universidade de Oxford, Reino Unido

Recebido: 15 de junho de 2014; Aceito: 04 de julho de 2014; Publicação: 24 de julho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Stoyanov, Pamphlett. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. O trabalho foi apoiado pela Aimee Stacey e legados doença do neurônio Inácio Burnett Motor. O australiano MND DNA Banco é suportada pelo australiano Nacional de Saúde e Fundo de Investigação Médica permitindo concessão # 402783. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

proliferação celular descontrolada é responsável por cancro [1], em contraste com a neurodegeneração, que parece ocorrer devido a morte prematura da célula [2]. Os mecanismos opostas entre estes grupos de doenças, levaram à sugestão de que existe uma relação inversa entre elas, com a ocorrência de uma conferindo uma diminuição da incidência da outra [3], [4]. Vários estudos epidemiológicos grandes mostraram que tanto a doença de Alzheimer [5] – [8] e a doença de Parkinson [9] – [12] tem associações negativas com cancro. Por outro lado, alguns tumores individuais pode conferir um aumento do risco da doença de Parkinson [13], [14]. Mecanismos propostos para explicar esses achados incluem vias comuns de desregulação proteínas do ciclo celular [15], [16], disfunção mitocondrial [17], e detecção de oxigênio aberrante [18]. Uma exploração mais profunda da relação entre doenças neurodegenerativas e câncer poderia fornecer informações sobre suas respectivas causas e ajudar no desenvolvimento de novas terapias.

doença do neurônio motor (DNM) é uma doença neurodegenerativa que causa fraqueza muscular progressiva, com uma sobrevida média de 3-5 anos [19]. estudos de casos precoces observada uma associação positiva entre o câncer e MND, em particular o cancro da mama, mas estes foram baseados em um pequeno número de pacientes [20] – [24]. Mais recentemente, cinco grandes estudos epidemiológicos não encontraram nenhuma associação significativa entre câncer e MND em populações do hemisfério norte [25] – [29]. No entanto, eles sugerem a possibilidade de uma associação entre dois tumores específicos e MND, isto é, um aumento da incidência de MND após melanoma [25], [27] e uma diminuição da incidência depois do câncer de próstata [26], [27]. Algumas limitações destes estudos incluiu o uso de controles não-população [26] e o uso de mortalidade, em vez de dados de incidência para diagnosticar MND [25], [27]. Dois estudos utilizaram hospitalares e governamentais registros para identificar casos MND [28], [29] e, portanto, não poderia incluir potenciais factores de confusão, como o tabagismo.

O presente estudo teve como objetivo verificar se as associações entre MND e câncer encontrada em países do hemisfério norte pode ser replicado em uma população hemisfério sul. Esta estratégia tem sido usado antes em outros estudos epidemiológicos de MND, e tiveram resultados diferentes para estudos do hemisfério norte, por exemplo, em relação ao tabagismo como fator de risco para a MND [30]. Além disso, a Austrália tem a maior taxa de melanoma no mundo [31], e está bem posicionado para determinar se os relatórios anteriores de um risco aumentado de MND após melanoma pode ser replicado. foi realizada, portanto, um estudo de caso-controle baseado em questionário de câncer anterior, em uma população MND australiano. O desenho de caso-controle tinha a vantagem de permitir que variáveis ​​potencialmente de confusão, tais como o tabagismo deve ser levado em conta.

Métodos

declaração Ética

Todos os participantes deram consentimento informado por escrito para a utilização dos seus dados clínicos e ambientais. A coleta de dados foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Serviço de Saúde Sydney South West Area.

Os participantes do estudo

Os participantes foram selecionados a partir de indivíduos elegíveis que apresentassem questionários auto-preenchido para o Australian Motor Neuron Disease DNA Bank, centrado na Universidade de Sydney. O Banco DNA coletado dados clínicos, demográficos e ambientais de pacientes com MND esporádica (SMND) e controles (indivíduos sem SMND), recrutados através de Associações MND em cada estado da Austrália. A duração da coleta de dados foi entre 2000 e 2011. Os critérios de inclusão para este estudo incluiu sendo um residente australiano branco com idade superior a 26 anos.

Os casos foram aqueles indivíduos diagnosticados com SMND para quem notas clínicas e investigações especiais foram disponível a partir de tratamento neurologistas. Pacientes com SMND foram classificados como tendo SALS se preenchessem revistos os critérios de El Escorial prováveis ​​ou definitivos para ALS (com ambos os superiores e inferiores do neurônio motor sinais) [32]. Pacientes com uma progressiva do neurônio motor inferior transtorno sem superior do neurônio motor sinais foram classificados como tendo esporádica atrofia muscular progressiva (RMSP); aqueles com uma progressiva superior distúrbio de neurónio motor sem neurônio motor inferior sinais foram classificados como tendo esporádica esclerose lateral primária (SPLS); e aqueles que tiveram uma doença do neurônio motor superior e inferior progressiva envolvendo apenas os músculos bulbares foram classificados como tendo esporádica paralisia bulbar progressiva (SPBP). Os controlos consistiram em indivíduos sem SMND que eram sócios ou amigos de pacientes SMND, ou voluntários da comunidade.

Identificação dos cancros

A identificação de câncer foi baseado em respostas dos indivíduos às perguntas perguntando “Liste qualquer significativas últimos doença médica ou problemas de saúde “e” Lista de quaisquer lesões anteriores e /ou cirurgias “. Supunha-se um diagnóstico de câncer foi um evento bastante significativo na vida dos participantes para a comunicação quase cheia. Palavras-chave utilizados para identificar doenças malignas eram “câncer”, “tumor canceroso”, “tumor maligno”, “tumor maligno” ou malignidades individuais específicos, tais como “melanoma”. Além disso, relatando uma cirurgia ou procedimento que seria realizado exclusivamente por um tipo específico de câncer foi incluído como um item de cancro (por exemplo, pacientes que tenham sido submetidos foram assumidas uma prostatectomia radical ter tido câncer de próstata). Nenhum tumores benignos foram classificados como cânceres. Para todos os tipos de câncer identificados, os seguintes detalhes foram observados: (1) ano de diagnóstico; (2) Tipo de tumor (por exemplo, carcinoma ou sarcoma); e (3) o órgão afetado.

Diligence em responder o questionário

As perguntas presumivelmente não relevantes “Você já teve um animal de estimação?” e ​​”Se sim, liste os tipos de animais de estimação você já teve “foram incluídas para comparar a diligência dos grupos SMND e controle para responder ao questionário.

a análise estatística

os dados foram analisados ​​usando SPSS v20. Qui-quadrado e teste exato de Fisher de tabelas de contingência foram utilizadas para determinar índices ímpares (OR) com intervalo de confiança de 95% (CIs) para o desenvolvimento de SMND, em pessoas com e sem câncer. Análises de regressão logística não condicional foram usadas para corrigir a confusão de co-variáveis.

regressão logística incondicional dá estimativas imprecisas se uma co-variável tem uma forte associação com a variável dependente e independente [33]. A análise de regressão múltipla mostrou colinearidade significativa entre a idade e ambos SMND ea incidência de câncer, por isso, a idade não foi corrigida como covariável na análise. Devido a diferença estatisticamente significativa na idade média entre SMND e controle fêmeas, inicialmente, uma coorte aninhada foi criado em que mulheres controles foram emparelhados aleatoriamente a um paciente SMND feminino dentro de uma faixa etária de 5 anos na proporção 01:01. Isto resultou idades médias em quase idênticas entre as duas coortes para ambos os sexos masculino e feminino (Tabela 1) e idade permitido excluir da análise de regressão logística.

Os potenciais co-variáveis ​​que contribuem para o risco de câncer foram considerados sexo e tabagismo. Análises de subgrupo foram realizadas em: (1) grupos de idade de 10 anos de 41 a 90 anos (isto excluídos 68 participantes com idade inferior a 40 anos e dois com idade acima de 90 anos); (2) os fumantes e não-fumantes; (3) diferentes tipos de tumores; e (4) os quatro subgrupos clínicos SMND. Dentro dos fumantes e não-fumante subgrupos, os cancros relacionados com o tabagismo (da cavidade oral, faringe, esôfago, estômago, pâncreas, pulmão, colo do útero, bexiga, rim e cólon) e cânceres não-relacionada ao tabagismo [34] foram considerados separadamente . Onde os números não foram suficientes para a regressão logística ( 5 indivíduos por célula), tabelas de contingência foram utilizados para calcular RUP, IC de 95% e p-valores exatos de Fisher [35]

Resultados

. casos e controles

739 (488 do sexo masculino, 251 do sexo feminino) pacientes constituíram o grupo SMND (Tabela 1). Destes, 78% tinham SALS, 14% tinham RMSP, 5% tinham SPLS e 3% tinham SPBP. 622 (371 do sexo masculino, 251 do sexo feminino) indivíduos compuseram o grupo controle; destes, 54% eram parceiros de pacientes SMND, 28% eram voluntários da comunidade, e 18% eram amigos de pacientes SMND.

O grupo SMND tinha uma maior proporção de homens (66%) em comparação com os controles ( 60%), mas ambos tinham idade média quase idênticos (Tabela 1). A proporção de machos e fêmeas SMND que fumavam, e a média de anos de pacote defumado, foi semelhante aos controles (Tabela 1).

O risco de câncer em pacientes e controles SMND

Machos e fêmeas combinados.

Sessenta e quatro (8,7%) dos pacientes SMND tinha um histórico de câncer, em comparação com 59 (9,5%) dos controles. A história de câncer, portanto, não altera significativamente o risco de um indivíduo desenvolver SMND (Tabela 2).

Os machos.

9,5% do SMND e 10,0% dos homens de controle tinham uma história de câncer. A proporção de homens com um câncer anterior não diferiram significativamente entre os grupos (Tabela 2).

As fêmeas.

7,2% do SMND e 8,8% das mulheres de controle tinha um histórico de câncer. A proporção de mulheres com história de câncer não diferiram significativamente entre os grupos (Tabela 2).

Câncer e SMND dentro dos grupos etários

Nenhuma associação significativa foi identificada entre um histórico de câncer e SMND em quaisquer subgrupos de idade de 10 anos a partir de 41-90 anos (Tabela 3). A prevalência de ambos câncer e SMND aumentou com a idade (χ

2 tendência, p = 0,037). No entanto, a prevalência de câncer entre os dois grupos não se alterou com a idade (χ

2 tendência, p = 0,19).

Câncer e SMND em fumantes

728 participantes tinha uma história de tabagismo, com uma média de 11,7 anos Pack (SD anos 19,2 bloco) por participante, enquanto os restantes 633 não tinham histórico de tabagismo (Tabela 4). Dos fumantes, 54% dos pacientes SMND fumado em comparação com 53% dos controles. Inesperadamente, a prevalência do câncer foi semelhante em fumantes e não-fumantes: 8,9% dos fumantes tinham um histórico de câncer em comparação com 9,2% dos não-fumantes. A história de câncer não alterou o risco SMND futuro tanto em fumantes ou não-fumantes (Tabela 4). Quando cânceres foram divididos em fumantes e os cancros não relacionados com o tabagismo, não houve associação entre SMND e ambos os grupos câncer foi encontrado (Tabela 4).

SMND e subgrupos de tumores

A mais malignidades comuns na coorte foram melanoma, câncer de próstata, câncer de pele não-melanoma e cancro colorectal (Tabela 5). Vários dos tumores (incluindo o pulmão, do tecido mole, testicular e tumores uterinos) não teve casos de um dos grupos, por conseguinte, uma razão de probabilidades foi incapaz de ser calculada. Uma vez que este foi um estudo de caso-controle, cancros com baixas taxas de sobrevivência eram quase inexistentes modo análise dos tumores, a curto sobrevivência agressivos não foi possível. Apenas um caso de câncer de pulmão foi identificado, enquanto nenhum cérebro, pâncreas ou de outros tumores de alto grau estavam presentes.

Indivíduos com histórico de câncer de desconhecido primário e homens com cancro da próstata tendem a ter uma menor risco de SMND (Tabela 5), ​​mas estes não alcançaram significância estatística. As taxas de melanoma não diferiram significativamente entre SMND e grupos de controlo (Tabela 5). Não houve associação entre quaisquer outros subgrupos de tumores e SMND era aparente.

Cancro no SMND subgrupos clínicos

8,8% dos indivíduos dentro do subgrupo SALS tinham um histórico de câncer em comparação com 7,8% no RMSP, 21,0% no SPBP, e 2,7% nos subgrupos LPS (Tabela 6). Apesar do aparentemente um histórico maior de câncer no grupo SPBP, análise de tabela de contingência, não houve diferença na frequência de câncer entre os quatro grupos (p = 0,15). Quando SMND subgrupos individuais foram comparadas com o número total de controlos, uma história de cancro não alterou significativamente SALS ou risco RMSP (Tabela 6). Indivíduos com câncer tendem a ser em maior risco de SPBP e diminuição do risco de SPLS, mas esses resultados não alcançaram significância estatística (Tabela 6).

Diligence em responder o questionário

dos controles, 99,7% responderam à pergunta sobre ter animais de estimação, e 83% listou os animais que tinham. Em comparação, 99,6% dos pacientes SMND respondeu à pergunta sobre ter animais de estimação, e 82% listou os tipos que tinham (diferenças insignificantes).

Discussão

Este caso-controle Australian estudo não encontrou nenhuma associação entre um histórico de câncer eo aparecimento posterior de SMND. Uma história de cancro não aumentar ou diminuir a incidência de quaisquer subgrupos SMND, incluindo o subgrupo mais comum, SALS. Nenhuma associação câncer SMND estavam presentes quando grupos de idade, sexo e status de fumante, foram tidos em conta. Além disso, nenhuma associação com SMND foi observado tanto para fumadores ou não-fumadores cancros relacionados. Nenhum tumor individuais, incluindo melanoma e câncer de próstata, alterou o risco de SMND.

O presente estudo tem várias vantagens sobre muitos dos estudos anteriores de câncer e MND. Este é o maior estudo caso-controle de câncer-MND até à data, bem como a utilização de um questionário permitiu a recolha de dados de estilo de vida, incluindo história de tabagismo. Sem dependência de registro ou

era necessário pós mortem

dados para diagnóstico, uma vez que todos os pacientes SMND tiveram o diagnóstico feito por um neurologista com o apoio de notas clínicas e investigações. Esta assegurado diagnóstico SMND era preciso e que a informação clínica estava disponível para identificar subgrupos SMND. Finalmente, o uso de controles de sócio e amigo, com estilos de vida sociais e ambientais semelhantes, reduzir a chance de tipo I erros estatísticos [36].

Este estudo câncer SMND é o primeiro a controlar o estatuto de fumar. Fumar é um factor de risco bem estabelecidos para um grande número de cancros [34] e pode também aumentar o risco de desenvolvimento SALS [37], [38], embora nem todos os estudos descobriram este [30]. Assim, a relação entre câncer e SMND podem ter sido confundidos por fumar estatuto em estudos anteriores

Este é o único estudo global de cancro-SMND a ser realizado no hemisfério sul.; um estudo EUA-australiana conjunta olhou especificamente para melanoma e MND [39]. Os resultados do nosso estudo são consistentes com a maioria dos estudos epidemiológicos anteriores de câncer e SMND em populações do hemisfério norte. Dois estudos com base no programa SEER do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos e atestados de óbito não encontraram associação entre a incidência de câncer e mortalidade SALS [25], [29]. Por causa de seu uso de dados de mortalidade, esses estudos só foram capazes de identificar os casos ELAE com% de precisão 70-90 [40]. Outros estudos que investigam SALS incidência com base em registros, em vez de mortalidade também não mostraram diferenças na incidência de câncer entre pacientes e controles [26] ELAE, [28], [29]. A associação nula de diferentes sexos, faixas etárias e entre tabagismo e câncer não relacionados com o tabagismo em um estudo de caso-controle sueco [28] é consistente com nossas descobertas.

Estudos anteriores indicam menores taxas de câncer na doença de Alzheimer e de Parkinson doenças sugeriu que estes distúrbios neurodegenerativos são estados pró-apoptóticos, enquanto o cancro é anti-apoptótico na natureza. O papel da apoptose em MND não está claro, no entanto, e as alterações morfológicas rápidas de apoptose torná-lo difícil de detectar em

post mortem

tecido de uma doença que progride ao longo dos anos [41]. Alterações na expressão de moléculas reguladoras apoptóticas, incluindo o Bax, Bak, capsases e p53 foram observadas em modelos animais MND [42], [43] e as amostras do SNC humano têm sugerido que a apoptose está envolvida na MND [44]. No entanto, a relação nulo entre câncer e MND apresentado aqui suporta o conceito de oposição que a apoptose não é um grande mecanismo patológico da degeneração dos neurônios motores no MND [45] – [47].

De interesse é a associação relatada entre tumores MND e específicos, em particular melanoma [29], [39]. Nós encontramos uma história de melanoma não foi associada com SMND em uma população australiana. Nossos resultados são consistentes com estudos de registro da Suécia [28] e os EUA [29] que não encontraram nenhuma associação melanoma-SMND. Em contraste, um estudo EUA-australiana conjunta de sobrevivência pós-melanoma encontrado aumento da mortalidade devido à doença de MND e Parkinson [39], e os sobreviventes do melanoma também foram encontrados para ter um risco aumentado de MND em outra população EUA [27]. No entanto, estes dois estudos não podia definir a relação temporal entre MND e diagnóstico de melanoma. Isso levanta a possibilidade de que as associações positivas pode ter sido devido a um aumento de curto prazo na vigilância médica imediatamente após o diagnóstico de melanoma. Enquanto uma análise temporal detalhada não foi possível em nosso estudo, todos, mas um de nossos diagnósticos SMND foram feitas mais de cinco anos após o diagnóstico de melanoma, por isso aqui qualquer associação seria a longo prazo. Uma associação entre doenças neurodegenerativas e melanoma, no entanto, continuam a ser plausível. Riluzole, um medicamento utilizado no tratamento da esclerose lateral amiotrófica, tem sido proposta como um agente anti-melanoma [48], sugerindo uma ligação bioquímica entre as duas doenças. Um risco aumentado de doença de Parkinson após o diagnóstico de melanoma tem sido descrita [49], [50] e é pensado para ocorrer devido ao aumento da expressão de alfa-sinucleína em lesões melanocíticas [51] – [53] que podem interagir com os reguladores do ciclo celular [54 ]. Alfa-sinucleína foi detectada em modelos animais MND [55] e medulas espinhais humanos [56], fazendo um mecanismo semelhante em SMND possível. A relação entre MND e melanoma, portanto, exige uma maior exploração, com tamanhos populacionais maiores e análise precisa das relações temporais.

Estudos anteriores relataram uma associação negativa entre câncer de próstata e MND [26], [27], ao passo que a nossa estudo encontrou apenas uma tendência para uma associação negativa. Avaliações dessa associação particular são difíceis devido a grandes variações de métodos de detecção de câncer de próstata, a gama de malignidade em neoplasias de próstata, ea detecção crescente de cancros da próstata indolente através da medição antígeno específico da próstata, o que criaria mudando as taxas de detecção de câncer de próstata mais acompanhamento períodos [57]

as limitações do presente estudo são: (1). os números pequenos em alguns subgrupos, particularmente de tumores individuais. (2) O risco de viés de memória com uma abordagem baseada em questionário, embora ambos os indivíduos SMND e controle apareceu para responder ao questionário com diligência similar. (3) Alguns participantes podem não ter considerado certas doenças malignas (tais como cancros da pele não-melanoma, que são comuns na Austrália) para ser clinicamente significativo o suficiente para listar em seu histórico médico. (4) Um número de respondentes não entraram o ano seu câncer foi diagnosticado, o que fez uma análise temporal entre o diagnóstico de câncer e MND inviável.

Em conclusão, este estudo de caso-controle não mostrou associação significativa, quer positivo ou negativo, entre uma história de câncer e a ocorrência de SMND em uma população australiana. Este achado permaneceu quando ajustado para idade, sexo e tabagismo. Em contraste com os estudos anteriores, não há malignidades individuais específicos pareceu estar associado com um diagnóstico de SMND, incluindo melanoma e cancro da próstata. Os achados apoiar cada vez mais provas de que o câncer não está inversamente associado com SMND. Isto sugere que mecanismos patogénicos que podem ser esperados para proteger contra o câncer, em particular a apoptose, pode não ser mecanismos patológicos primárias em SMND. Nossos resultados também implicam que a patogênese da lesão celular em SMND é provável que seja diferente da de doenças de Alzheimer e de Parkinson, onde uma relação inversa entre o cancro e o início da doença parece ser provável.

Reconhecimentos

Agradecemos os participantes para doar dados do questionário, neurologistas para fornecer detalhes clínicos em seus pacientes, e neurônio motor associações de doenças em cada estado australiano que têm ajudado o recrutamento de pacientes para a pesquisa.