Abstract

Fundo

Muitos estudos epidemiológicos encontraram uma associação positiva de doença periodontal (DP) com o risco de câncer de cabeça e pescoço (CCP), mas os resultados são variados ou mesmo contraditórias . Neste trabalho, foi realizada uma meta-análise para determinar a relação entre DP e risco HNC.

Métodos

Foram pesquisados ​​os PubMed, Embase e Cochrane Library de estudos observacionais relevantes sobre a associação entre DP e risco HNC publicada até 23 de março de 2013. os dados dos estudos incluídos foram extraídos e analisados ​​de forma independente por dois autores. Meta-análise foi realizada usando RevMan 5.2 software.

Resultados

Nós obtivemos sete estudos observacionais envolvendo dois coorte e seis estudos de caso-controle. De efeitos aleatórios meta-análise indicou uma associação significativa entre PD e risco de HNC (odds ratio = 2,63, 95% de intervalo de confiança = 1.1.68 – 4,14;

p Art 0,001), com análise de sensibilidade mostra que o resultado foi robusto. Análises de subgrupos com base no ajuste para co-variáveis, desenho do estudo, a avaliação PD, local do tumor, e etnia também revelou uma associação significativa.

Conclusões

Com base em evidências atualmente, PD é provavelmente um significativo e independente fator de risco de HNC

Citation:. Zeng XT, Deng AP, Li C, Xia LY, Niu YM, Leng WD (2013) doença periodontal e risco de câncer de cabeça e pescoço: A Meta-análise de estudos observacionais . PLoS ONE 8 (10): e79017. doi: 10.1371 /journal.pone.0079017

editor: Mohammad O Hoque, Johns Hopkins University, Estados Unidos da América

Recebido: 23 Janeiro, 2013; Aceito: 17 de setembro de 2013; Publicação: 23 de outubro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zeng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi suportado (em parte) pela Fundação de Ciência Natural da Província de Hubei (2012FFB03902), a Fundação de Ciência Natural de Hubei Ministério da Educação (D20122405), a Fundação de Educação e Ciência Projeto Planejamento da Província de Hubei (2012A050), e da Investigação Intramural programa da Universidade de Hubei de Medicina (2011CZX01), sem setores comerciais, ou não fins lucrativos. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Sem financiamento externo adicional recebida para este estudo

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Câncer de cabeça e pescoço (CCP) Introdução

é a. décimo câncer mais comum em todo o mundo ea sétima causa mais comum de morte por câncer [1]. HNC origina principalmente na cavidade oral, faringe e laringe. carcinomas de células escamosas (CCEs) respondem por 90% do HNC. Com base em estatísticas de 2008 de câncer, carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECP) tem uma incidência estimada de 35310 novos casos e esperam-se 7590 mortes nos EUA [2]. Portanto, os fatores de risco de HNC deve ser determinada a orientar as intervenções -redução de risco, terapia de prevenção e mudanças de estilo de vida. Nas últimas décadas, inúmeros estudos epidemiológicos têm identificado fumo e álcool como os principais fatores de risco de HNC [3], outros fatores de risco incluem fatores genéticos, infecções virais (vírus do papiloma humano em sua maioria), sexo e exposição ocupacional [1,3]. No entanto, estes marcadores não exaustivamente explicar a etiologia de HNC.

A doença periodontal (DP) é um grupo de doenças inflamatórias que afectam os tecidos de sustentação dos dentes. PD afecta pelo menos 35% de adultos com idade entre dentados 30 a 90 anos nos EUA [4], e até 90% da população mundial [5]. Com base na teoria da “infecção focal” que surgiu no início do século 20, muitos estudos ao longo das últimas duas décadas têm investigado a possibilidade de PD sendo um fator de risco de doenças sistêmicas [6], tais doenças cardiovasculares [7], diabetes [8], doenças pulmonares obstrutivas crónicas [9], os resultados adversos da gravidez [10], etc.

Em 1863, Virchow [11] a hipótese de que o câncer se origina a partir de sites de inflamação crônica, e as provas posteriores indicam que a inflamação é um componente crítico de progressão do cancro. Dado que PD é um grupo de doenças inflamatórias e que existem as relações anatômicas entre DP e HNC, a possível associação entre essas doenças ganhou o interesse de pesquisadores. Em 2005, Tezal et al [12] sugeriu que o PD está associada com risco aumentado de tumores orais (não específica). estudos epidemiológicos mais recentes têm investigado a ligação entre PD e risco de HNC, ea maioria deles encontraram uma associação positiva. No entanto, alguns dos resultados são variadas ou mesmo contraditórias [12-18]. Portanto, a associação entre DP e HNC ainda é incerto.

Neste estudo, foi realizada uma meta-análise de estudos observacionais elegíveis para estimar mais precisamente a associação entre DP e risco de HNC. Este estudo foi relatado após os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) declaração [19] e Meta-análise de estudos observacionais em epidemiologia diretrizes (MOOSE) [20].

Métodos

Pesquisa Literatura

Nós procurou o PubMed, Embase e Cochrane Library para estudos que investigaram a associação entre DP e HNC publicou-se a 22 de Março, foram utilizados 2013. os seguintes termos de pesquisa: (1) “cabeça e pescoço câncer” OR “câncer oral” OR “câncer orofaríngeo” OR “câncer da faringe” OR “câncer de laringe” e (2) “A doença periodontal” OR “periodontite” OR “perda de inserção periodontal” OR “bolsa periodontal” OR “perda de osso alveolar”. Revisamos, também, as listas de referências de artigos relevantes e revisões recentes.

Os critérios de elegibilidade

Os estudos de coorte, estudos caso-controle e estudos transversais que avaliaram o risco de eventos HNC em relação ao PD foram considerados elegíveis para inclusão se os seguintes critérios foram atendidos: (1) full-text poderiam obter; (2) foram relatados critérios diagnósticos claros para PD e HNC; e (3) o ajustado e /ou taxas de risco não ajustados (horas), o odds ratio (OR) ou riscos relativos (RR) e intervalos de confiança de 95% associados (IC) ou os números de eventos que podem calcular-los foram relatados. Se mais de um estudo abrangeu a mesma população, apenas o relatório contendo a informação mais detalhada sobre essa população foi incluído. Dois autores avaliaram independentemente a elegibilidade de todos os estudos recuperados e discordâncias foram resolvidas por discussão ou consulta com um terceiro autor.

Os dados de extração

Dois autores extraíram independentemente e tabulados as seguintes informações básicas sobre cada estudo: o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, design, país de origem, tamanho da amostra, número de eventos, faixa etária, a avaliação da DP e HNC, local do tumor e tipo patológico de HNC, bruto e /ou estimativas pontuais ajustados e 95% CIs e recursos de co-variáveis ​​incluídas no modelo multivariável.

a análise dos dados

RUP foram usados ​​para medir associação entre os estudos. RHs foram diretamente considerada como RRS, e RRS foram transformados em RUP com esta fórmula [21]:

RR

=

OR

/[(1-

P

0) + (

P

0 ×

OR

)], onde

P

0 é a incidência do desfecho de interesse na não grupo exposto

o erro padrão (sE) do resultante convertido OR foi posteriormente determinado usando a fórmula.:

SElog

(

RR

)=

SElog

(

OR

)×

log

(

RR

)/

log

(

OR

). Dado que estas transformações podem superestimar a variância das RUP derivados de RRS [22], foi realizada uma análise de sensibilidade, omitindo o estudo em que tinha sido aplicada essa transformação.

RUP

Calculamos agrupados e relevantes ICs de 95% usando Review Manager (RevMan, versão 5.2, Copenhaga: O Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2012). Nós transformou RUP, tendo os seus logaritmos naturais, bem como o cálculo SEs e CEI correspondentes [23]. Nós log então reunidas (RUP) e os seus SEs utilizam a variância inversa. A heterogeneidade foi avaliada com o

I

2 estatística [24] com baixo, moderado e alto

I

2 valores de 25%, 50% e 75%, respectivamente [25]. Quando

I

2 ≤ 25% (indicando que não há evidências de heterogeneidade), foi utilizado o modelo de efeitos fixos; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios. Geramos parcelas florestais ordenados por ano de publicação.

Quando a heterogeneidade estava presente, foi realizada uma análise de sensibilidade excluindo estudos relatando apenas horas ou RRS. subgrupo planejada análises foram realizadas com base na região geográfica, desenho do estudo, método de avaliação PD, locais de tumor, e bruto e RUP ajustados. Finalmente, avaliamos evidência de viés de publicação por inspeção visual da trama funil.

Resultados

selecção Estudo e características

Entre os 625 registros inicialmente pesquisados, sete estudos elegíveis envolvendo dois estudos de coorte [12,15] e seis estudos de caso-controle [12-18] foram incluídos na meta-análise. Um fluxograma detalhado do processo de selecção foi mostrado na Figura 1.

DP, doença periodontal; HNC, cabeça e pescoço câncer.

A tabela 1 mostra as principais características dos sete estudos. Os estudos incluídos foram todos publicados em Inglês e pré-formados nos seguintes países (

n

= 8): EUA, Brasil, Suécia, Rússia, Romênia, Polônia, Argentina e Cuba. Entre eles, seis eram estudos -Center individuais [12,13,15-18], e um continha dois estudos multicêntricos [14]. Todos os casos foram histologicamente, patologicamente, ou citologia confirmado como HNC. Um estudo foi de tumor oral (não específica) [12], um era câncer de orofaringe [15], dois eram de boca e orofaringe CCEs [13,16], e quatro eram HNSCCs (incluindo a cavidade oral, faringe e laringe CCEs) [ ,,,0],14,17,18]. Um estudo relatou o número e eventos de caso e controle grupos [16], três estudos relataram apenas OR ajustadas e IC de 95% total de [12,14,18], só se informou HR ajustado e IC 95% [15], e dois tanto dados brutos e ajustados, relatados [13,17]. A Tabela 2 mostra as co-variáveis ​​ajustadas. PD foi definida pela perda óssea alveolar (ABL) com a radiografia em 3 estudos [13,15,17], por perda de inserção clínica (CAL) em um estudo [12], pela comunidade Índice Periodontal Necessidades de Tratamento pontuação (CPITN) em um estudo [16], pela mobilidade do dente em um estudo [18], e pelas condições bucais pobres em um estudo [14].

Referências

País

projeto estudo

Os tamanhos de amostra

Idade ( anos)

Avaliação da DP

Outcomes

Seguimento (anos)

Tezal 2005USACohortCa: 13.154,6 ± 15.9CALOral tumor6Rosenquist 2005SwedenCase-controlCa: 132 /Co: 320Ca: 33-87 /Co: 33- 89ABLOOPSCC /de Rezende 2008BrazilCase-controlCa: 50 /Co: 50 40CPITNOOPSCC /Tezal 2009USACase-controlCa: 266 /Co: 207Ca: 56,89 ± 11,73 /Co: 54,00 ± 15.45ABLHNSCC /Divaris 2010USACase-controlCa: 1289 /Co: 1361Ca: 58,9 /Co:61.5Tooth mobilityHNSCC /Michaud 2008USACohortCa: 11840-75ABLOPC17.7Guha E 2007EuropeCase-controlCa: 792 /Co: 928any agePCMHNSCC /Guha LA 2007Latin-AmericaCase-controlCa: 2113 /Co: 1805any agePCMHNSCC /Tabela 1. Características dos estudos incluídos em meta-análise

Guha e 2007, o estudo conduzido na Europa, incluída a Rússia, Romênia e Polônia.; Guha LA 2007, o estudo realizado na América Latina, incluídos Argentina, Cuba e Brasil; Ca, casos; Co, controles; CAL, perda de inserção clínica; ABL, perda de osso alveolar; CPITN, índice periodontal comunitário de Tratamento necessidades; PCM, mau estado da boca; OOPSCC, carcinoma de células escamosas de boca e orofaringe; OPC, câncer de orofaringe; HNSCC, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço. CSV Baixar Referências CSV

Ajuste

Tezal 2005age, sexo, raça /etnia, educação, tabaco, álcool, risco ocupacional e tabaco termo de interação – 2005smoking hazardRosenquist ocupacional e alcoholTezal 2009age no momento do diagnóstico, sexo, raça /etnia, estado civil status, tabagismo, álcool e falta teethDivaris 2010age, sexo, raça, educação, tabagismo, álcool e frutas e vegetais consumptionMichaud 2008age, etnia, atividade física, história de diabetes, álcool, tabagismo, índice de massa corporal, a localização geográfica, altura , ingestão de cálcio, ingestão total calórico, a ingestão de carne vermelha, frutas, legumes e verduras, e vitamina D scoreGuha 2007age, sexo, país, educação, tabagismo, álcool, e todos os outros saúde bucal variablesTable 2. Ajustes em estudos incluídos nesta meta- análise.

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estimativas globais

O total OU estimativas para cada estudo foram reunidas para dar uma estimativa total de risco (Figura 2). Obviamente foi observada heterogeneidade (p 0,001, eu

2 = 89%), então o resultado com base no modelo de efeitos aleatórios mostraram que a exposição a PD pode aumentar o risco HNC 2,63 vezes (OR = 2,63, 95% CI = 1,68-4,14, p . 0.001)

Guha e 2007, o estudo conduzido na Europa, incluída a Rússia, Roménia e Polónia; Guha LA 2007, o estudo realizado na América Latina, incluídos Argentina, Cuba e Brasil.

Quando o estudo que relataram apenas HR foi omitido [15], o resultado mostrou que a exposição a PD pode aumentar o risco HNC 3,01 vezes (OR = 3,01, 95% CI = 1,84-4,93, p 0,001), e a heterogeneidade também esteve presente (p 0,001, eu

2 = 89%). Assim, o resultado geral não foi alterado na análise de sensibilidade.

A análise de subgrupo

A Tabela 3 mostra os resultados da análise de subgrupo por ajuste para co-variáveis, desenho do estudo, a avaliação PD, local do tumor, e etnia. Todas essas análises indicaram que a PD foi um fator de risco significativo de HNC, exceto para o desenho de coorte (OR = 2,23, 95% = 0,58-8,61, p = 0,24), CECs de boca e orofaringe (OR = 4,82, 95% CI = 0,67 – 34,48, p = 0,12), a população latino-americana (OR = 4,68, IC 95% = 0,75 – 29,33, p = 0,10), e avaliação PD pela ABL (OR = 1,11, IC 95% = 0,74 – 5,98, p = 0,16 ). No entanto, quando o modelo de efeitos aleatórios foi transferido para o modelo de efeito fixo para essas exceções, os resultados foram todos significativos, ou seja, para o projeto de coorte (OR = 1,72, 95% = 1,17-2,52, p = 0,005), de boca e orofaringe CCEs (OR = 5,95, 95% CI = 2,81-12,61, p 0,001), a população latino-americana (OR = 2,22, IC 95% = 1,72-2,86, p 0,001), e ABL (OR = 2,73, 95 CI% = 2,11-3,53, p . 0.001)

total e subgrupos

No. do trails

Heterogeneity

Model

Meta-analysis

I

2(%)

p

ORs

95%CIs

p

Total889 0.001Random2.631.68-4.14 0.001Adjustment para covariatesYes788 0.001Random2.231.46-3.43 0.001No1 //Fixed12.674.90-32.76 0.001Study designCohort2900.001Random2.230.58-8.610.24Case-contorl690 0.001Random2.821.66-4.78 0.001Assessment do PDABL388 0.001Random2.110.74-5.980.16CAL1//Fixed4.572.25-9.28 0.001TM1//Fixed1.331.07-1.650.01CPITN1//Fixed12.674.90-32.76 0.001PCM2460.17Random2.231.54-3.23 0.001Tumor siteOral cavity590 0.001Random3.081.60-3.93 e 0.001Oral OP285 0.001Random4.820.67-34.480.12Larynx4520.1Random1.791.34-2.38 0.001Pharynx4820.0007Random2.721.55-4.770.0005EthnicityUSA494 0.001Random2.291.11-4.760.03Latin-America2930.0002Random4.680.75-29.330.1Europe200.43Fixed2.671.67-4.27 0.001Table 3. Resultados da geral e subgrupos análises das RUP agrupados e 95% CIs

CAL, perda de inserção clínica.; ABL, perda de osso alveolar; TM, mobilidade dentária; CPITN, índice periodontal comunitário de Tratamento necessidades; PCM, mau estado da boca; OP, orofaringe. CSV Baixar CSV

O viés de publicação

A Figura 3 mostra que o enredo do funil não era assimétrico, indicando, assim, sem viés de publicação significativa.

Guha E 2007, o estudo conduzido na Europa, incluída a Rússia , Roménia e Polónia; Guha LA 2007, o estudo realizado na América Latina, incluídos Argentina, Cuba e Brasil.

Discussão

Principais conclusões

HNC é conhecido por sua rápida evolução clínica e prognóstico reservado, e as taxas de sobrevivência mal melhorado ao longo dos últimos 40 anos. Identificar e prevenir os fatores de risco de HNC são tarefas importantes. Fumo e álcool são os fatores de risco clássicos e grandes de HNC [3], e os programas de tabaco e de controlo do álcool bem sucedidas para reduzir o risco de HNC foram desenvolvidos [1,26]. No entanto, HNC não pode ser completamente evitada. PD também é considerado como um importante fator de risco de HNC. Assim, este estudo teve como objetivo estimar o tamanho pool de PD em risco HNC por uma meta-análise. As estimativas de efeito agrupados de sete artigos incluídos envolvendo oito estudos demonstraram um 2,63 vezes (IC 95% = 1,68-4,14) maior risco de HNC em pacientes com DP em comparação com indivíduos sem DP. Sensibilidade e análises de subgrupo revelou uma associação entre as duas doenças quando a análise foi restrita ao ajuste para co-variáveis, desenho do estudo, a avaliação PD, local do tumor, e etnia.

Fontes de heterogeneidade

heterogeneidade substancial foi observada entre os estudos por causa das diferenças nas características da população, desenho do estudo, PD apuração, locais HNC, e ajuste para fatores de confusão. Nossa análise de sensibilidade indica que o estudo da Michaud et al [15] não contribuiu para a heterogeneidade. análise de subgrupos mostraram aumento da heterogeneidade nos grupos de etnia e desenho do estudo, que a heterogeneidade não foi causada por etnia ou desenho do estudo. No entanto, não podemos excluí-los, porque os tamanhos de amostra foram menores do que a população em geral. A heterogeneidade foi diminuída em apuração PD, locais HNC, e ajuste para fatores de confusão indicando que eles foram os fatores de heterogeneidade. Semelhante a etnia e desenho do estudo, não podemos excluir a influência do tamanho das amostras. O pequeno número de casos e controles saudáveis ​​também podem aumentar a possibilidade de heterogeneidade.

Implicações para a prática e pesquisa

A cavidade oral pode se tornar um reservatório de patógenos respiratórios [27], principalmente por causa da placa dentária e, assim, contribuir para PD [28]. Os pacientes com câncer bucal muitas vezes têm má saúde bucal em geral, ou seja, eles têm dentes cariados e PD. No entanto, as variáveis ​​relacionados com a saúde oral também estão associados com o consumo de tabaco e álcool. Assim se PD é um fator de risco independente ou apenas uma fabricante de HNC é desconhecida. Curiosamente, todos os seis estudos [12-15,17,18] com ajuste para co-variáveis, incluindo fumo e álcool apresentaram risco significativamente maior (OR = 2,23, 95% = 1,46-3,43). Este resultado indicou que o PD não pode atuar como um fator de confusão ou um modificador de efeito para o consumo de tabaco e álcool. Portanto, PD foi um fator de risco independente de HNC. Assim, poderíamos deduzir que um regime eficaz de higiene bucal pode efetivamente prevenir a progressão HNC, e um tratamento eficaz intervenção PD deve ser capaz de melhorar o prognóstico de pacientes HNC. No entanto, ensaios clínicos randomizados relevantes suficientes devem ser realizados para comprovar esses achados. Se estes resultados forem confirmados, os departamentos médicos do governo deve urgentemente aumentar seus orçamentos para educação em saúde e programas de intervenção em saúde.

bactérias orais específicas têm sido sugeridos para ser envolvido na carcinogênese [29]. Diferenças significativas foram observadas quando as populações microbianas em mucosa bucal são comparados entre os locais saudáveis ​​e malignas. DP é devido a microrganismos orais [27]; No entanto, os mecanismos cancerígenos que podem explicar como PD provoca HNC não é clara. Se PD só é um biomarcador para risco associado-micróbio de HNC também é indeterminada. Portanto, as experiências em animais devem ser realizados para investigar o verdadeiro mecanismo entre DP e HNC, especialmente para determinar o mecanismo e identificar os patógenos envolvidos tanto em PD e HNC. Os resultados podem dar implicações para a prática clínica e apoiar a ligação entre as duas doenças. Se essa ligação for comprovada, as organizações relacionadas, tais como a Agência Internacional de Investigação do Cancro e da Associação Dental Americana deve listar PD como um fator de risco de HNC e formular políticas para promover cuidados de saúde oral.

O incluído estudos foram realizados em países não-asiáticos, ea maioria dos países asiáticos são países em desenvolvimento. Dado que o acesso aos cuidados dentários é limitada nesses países, nós prevemos que a prevalência /incidência de HNC nesses países será maior do que os países desenvolvidos (onde o acesso aos cuidados dentários é melhor). Portanto, sugerimos que os países em desenvolvimento realizar estudos relevantes para a produção de provas e confirmam essa previsão. Além disso, os instrumentos de avaliação PD variou nos estudos incluídos. Em estudos futuros, os pesquisadores devem escolher uma medição validados e ideal (por exemplo, CPITN [30]), do PD, para diminuir a heterogeneidade e aumentar a precisão.

Limitações do estudo

Este estudo é o primeiro meta-análise de investigar a associação entre DP e HNC e tem algumas limitações. Em primeiro lugar, a nossa meta-análise foi baseada em estudos observacionais, e todos os estudos incluídos com grupos de ajuste de ter controlado os fatores de risco clássicos e grandes (tabagismo e álcool), embora este fator de confusão é difícil de controlar em estudos epidemiológicos [31] .Assim, se PD é um fator de risco, ou apenas um biomarcador significativamente para os microrganismos orais. Em segundo lugar, foi realizada uma revisão da literatura e análise das listas de referência em artigos publicados para identificar todos os estudos publicados, eo enredo funil indicou que nenhum viés obviamente publicação existiu; No entanto, a trama não foi muito simétrico e o número de estudos para nossa meta-análise não é grande. Em terceiro lugar, a heterogeneidade foi detectada em nossa meta-análise. Heterogeneidade entre os estudos não deve ser ignorado, mesmo que seja muito comum em meta-análise de estudos de associação genética. Além disso, realizamos análises de subgrupos para verificar os dados, mas a heterogeneidade também foi observada. Em quarto lugar, o tamanho das amostras em muitos estudos foram relativamente pequenos. Em comparação com os estudos tendo um grande tamanho da amostra, os estudos com um pequeno tamanho da amostra pode superestimar a verdadeira associação. Um estudo grande amostra com qualquer achado pode refletir melhor a verdadeira associação por causa de seu poder estatístico suficiente. Em quinto lugar, as ferramentas de avaliação para identificar PD eram diferentes, e os dados relevantes dos países em desenvolvimento, com base nos estudos actualmente incluídos não foram obtidos. Em geral, essas limitações acima referidas podem afetar nossas conclusões finais.

Conclusões

A meta-análise de todos os estudos epidemiológicos publicados sobre PD e HNC revelou que PD aumenta significativamente o risco de HNC e que o aumento é, provavelmente, independente dos fatores de risco HNC convencionais.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0079017.s001

(DOC)