Abstract

Evidências sugerem que alterações na função imunológica pode ser importante na etiologia do câncer papilar da tiróide (PTC) . Para identificar marcadores genéticos nas vias relacionadas ao sistema imunológico, avaliou polimorfismos 3985 tag de nucleotídeo único (SNPs) em 230 regiões de genes candidatos (aderência-extravasamento com a migração, o metabolismo do ácido araquidônico /sinalização eicosanóides, complementam e cascata de coagulação, de sinalização de citocinas, detecção de patógenos inata e antimicrobianos, sinalização de leucócitos, TNF /NF-kB via ou outros) em um estudo de 344 casos PTC e 452 controles de caso-controle. Nós usamos modelos de regressão logística para estimar odds ratio (OR) e calcular um grau de liberdade

P

valores de tendência linear (

P

SNP-tendência) para a associação entre o genótipo ( homozigoto comum, heterozigoto, variação homozigoto) e risco de PTC. Para corrigir para comparações múltiplas, foi aplicado o método da taxa de descoberta de falsas (FDR). associações região-Gene e de nível de caminho (

P

Region of e

P

Pathway

) foram avaliados através da combinação de indivíduo

P

SNP-tendência

valores usando o método do produto truncado classificação adaptativa. Dois SNPs (rs6115, rs6112) no

gene SERPINA5

foram significativamente associados com risco de PTC (

P

SNP-FDR /P

SNP-tendência =

0,02 /6 × 10

-6 e

P

SNP-FDR /P

SNP-tendência =

0,04 /2 × 10

-5, respectivamente). Estas associações foram independentes de uma história de tireoidite auto-imune (OR = 6,4; IC95%: 3,0-13,4). Ao nível da região do gene,

SERPINA5

foi sugestivamente associado ao risco de PTC (

P

Region-FDR /P

Região =

0,07 /0,0003). Em geral, a via do complemento e cascata de coagulação foi a via mais significativo (

P

Caminho

= 0,02) associados com risco PTC em grande parte devido ao forte efeito de

SERPINA5

. Nossos resultados requerem replicação, mas sugerem que o

SERPINA5

gene, que codifica para o inibidor da proteína C envolvido em muitos processos biológicos incluindo inflamação, pode ser um novo locus de susceptibilidade para PTC

Citation:. Brenner AV, Neta G, Sturgis EM, Pfeiffer RM, Hutchinson A, Yeager M, et al. (2013) único comum de Polimorfismos em genes relacionados à função imunológica e Risco de papilar cancro de tiróide. PLoS ONE 8 (3): e57243. doi: 10.1371 /journal.pone.0057243

editor: Xiao-Ping Miao, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China

Recebido: 07 de agosto de 2012; Aceito: 18 de janeiro de 2013; Publicação: 08 de março de 2013

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Financiamento:. Este projecto foi apoiado em parte pelo Programa de Pesquisa Intramural da Divisão de Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health , por fundos federais do National Cancer Institute, National Institutes of Health, nos termos do Contrato nº HHSN261200800001E, e por uma bolsa da American Thyroid Association (PI: eM Sturgis). O conteúdo desta publicação não reflecte necessariamente a posição nem as políticas do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, nem a menção de nomes comerciais, produtos comerciais ou organizações implica o endosso pelo Governo dos EUA. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:. Os autores têm as seguintes participações: co-autores AH e MY são empregados pela Core Facilidade de genotipagem, SAIC-Frederick Inc. Co-autor WW é empregado por Management Information Systems (IMS), Silver Spring. Não há patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

carcinoma da tiróide é o tumor maligno mais comum do sistema endócrino e sua incidência tem aumentado em todo o mundo durante a última 40 anos [1] – [3]. Apesar de a melhora diagnóstico e comunicação têm provavelmente contribuiu para esta tendência, razões adicionais permanecem obscuros [3]. O câncer de tireóide é consistentemente mais comum em mulheres, com uma proporção do sexo feminino para masculino nas taxas de incidência de cerca de 3 a 1 [4]. Um dos fatores etiológicos melhor estabelecidos para carcinoma de tireóide e seu tipo histológico mais comum, o câncer de tireóide papilar (PTC), é a exposição à radiação ionizante durante a infância [5], [6]. estudos de história da família sugerem que o câncer de tireóide pode ter um componente familiar maior do que outros tipos de câncer com risco relativo (RR) estimativas de 3-4 ou superior para uma história familiar em parentes de primeiro grau [7], [8]. Recentes estudos de associação do genoma (GWAS) [9], [10] e um estudo de genes candidatos [11] têm claramente implicado o gene

FOXE1

, anteriormente conhecido como

TTF2

(transcrição da tireóide factor de 2), como um locus de susceptibilidade para a PTC tanto em pessoas expostas [11] e não exposta à radiação ionizante [9], [11]; no entanto, a maioria dos determinantes genéticos de risco continuam a ser descobertos.

Além de exposição infantil à radiação e predisposição genética, acumulando epidemiológico, histológico e evidência molecular sugere que alterações na função imune poderia estar relacionada ao risco da PTC [ ,,,0],12], [13]. A inflamação crónica cada vez tem sido associada com muitos tipos de cancro, incluindo a PTC [12] – [14]. Embora o mecanismo exacto para estas associações não é clara, foi levantada a hipótese de que a inflamação persistente conduz a um aumento da renovação celular e fornece pressão de selecção, resultando no surgimento de células que estão em alto risco de transformação maligna [14]. Uma história de doença auto-imune, em que inadequado imunes resultados de activação em destruição de tecidos e inflamação, também tem sido associada a um risco aumentado de PTC [15]. As associações mais consistentes para PTC são relatados com uma história de tireoidite de Hashimoto ou tireoidite de Hashimoto (HT) [16], [17], tanto mais comum em mulheres [4], [18]. Em um nível histológico, HT e PTC compartilhar infiltração linfóide, expressão da galectina 3, cited1, citoqueratina 19, e fibronectina 1 através do qual a associação pode ser mediada [12], [16]. No nível molecular, ativação da via de sinalização MAPK pró-inflamatória através de

RET /PTC

rearranjo pode contribuir para o desenvolvimento da PTC associados-HT [12], [17]. polimorfismos germinativas recentemente comuns em genes relacionados ao sistema imunológico têm sido associados com o risco de muitas doenças auto-imunes, incluindo HT [19], [20], mas esses dados em relação à PTC são escassos.

relações emergentes Dada entre imunológico disfunção e PTC, buscou-se identificar marcadores susceptibilidade genética para a PTC em um estudo de 344 casos PTC e 452 controles de caso-controle, avaliando polimorfismos 3985 tag de nucleotídeo único (SNPs) em 230 regiões de genes candidatos envolvidos em várias vias imunes (aderência-extravasamento -migration, metabolismo do ácido araquidônico /sinalização eicosanóides, complementar e cascata de coagulação, a sinalização de citocinas, detecção de patógenos inata e antimicrobianos, a sinalização de leucócitos, TNF /sinalização e outro NF-kB). Este esforço se estende estudos baseados genes candidatos anteriores do PTC, aumentando o número e cobertura dos genes promissores implicados no desenvolvimento da inflamação, autoimunidade e carcinogênese.

Materiais e Métodos

Estudo da População

os casos incluídos cancros da tiróide (n = 202) com diagnóstico dentro dos tecnólogos Radiológica dos EUA (USRT) coorte, como descrito anteriormente [21] e câncer (n = 142) diagnosticadas e tratadas na Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center (UTMDACC ) [22]. Todos os casos foram confirmados histologicamente. Controles (n = 452) foram selecionados a partir do estudo USRT [23] e frequência pareados com os casos USRT por sexo e ano de nascimento (+/- 2 anos). Estes controlos também foram utilizados para a série de casos combinado (USRT e UTMDACC). Ambos os estudos foram revistos e aprovados pela Estudos Especiais Institutional Review Board do Instituto do Câncer e Instituição Review Board Nacional da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, respectivamente. Todos os indivíduos forneceram consentimento informado por escrito.

Para minimizar o potencial para a estratificação da população e heterogeneidade fenotípica dos casos de cancro da tiróide, foram excluídos os indivíduos com ascendência não-europeu (n = 97) e casos com carcinoma folicular (n = 17) deixando 344 papilares casos de cancro da tiróide (n = 202 USRT e n = 142 UTMDACC) e 452 controles de ascendência europeia, com resultados de genotipagem validados. freqüências alélicas para os casos de câncer de tireóide papilar de ascendência europeia eram bastante semelhantes entre o USRT e os locais de estudo UTMDACC e entre machos e fêmeas, de modo que estes grupos foram combinados para as análises genéticas.

Collection variável e Dados Harmonização

os dados relativos a demografia, saúde história, história familiar de câncer, e outros fatores de risco foram coletados por meio de questionários enviados auto-administrados ou entrevista por telefone no estudo USRT ou um questionário auto-administrado no momento da coleta de sangue no estudo UTMDACC . Raça, tipo histológico de câncer de tireóide, e história de tireoidite auto-imune foram definidos de forma semelhante em ambos os estudos. Outras variáveis ​​foram harmonizadas entre os dois estudos (tabagismo, consumo de álcool, a exposição prévia à radiação terapêutica, e história familiar de qualquer tipo de câncer ou especificamente de cancro da tiróide). Como os controles foram pareados aos casos em relação ao ano de nascimento (+/- 2 anos), e que permitem o particionamento de tempo adequado de exposições (como o tabagismo), que atribuiu uma idade referente aos controles para corresponder à altura do diagnóstico de um caso . Especificamente, um controle para um caso particular foi selecionado aleatoriamente a partir de estratos caso definido de sexo e ano de nascimento. Se nenhum controle poderia ser encontrado, em seguida, combinando no sexo e ano de nascimento foi relaxado (nessa ordem). O algoritmo foi repetido até a idade de referência foi designado para cada controle. exposições dependentes do tempo nos controles foram contabilizados até a idade referente e ignorado depois.

métodos laboratoriais

extração de DNA.

No estudo USRT, amostras de punção venosa de sangue total foram fornecido com uma temperatura de estabilização pacote durante a noite para o laboratório de processamento em Frederick, MD. No UTMDACC, amostras de sangue total de punção venosa foram coletadas e processadas na clínica. Ambos os estudos extraído DNA dos leucócitos do sangue periférico usando Qiagen Mini Kits (Qiagen Inc., Valencia, CA) de acordo com as instruções do fabricante.

Genotipagem.

A genotipagem de SNPs 27,904, incluindo tag SNPs em 1.316 genes candidatos e as respectivas regiões circundantes (dentro de 20 kb 5 ‘do início da transcrição do primeiro exão e 10 kb de 3’ do último exão) e SNPs intergénicas incluídos na plataforma por causa da associação com vários tipos de cancro, foi realizada no NCI Núcleo Genotipagem Facility (Centro de Tecnologia avançada, Gaithersburg, MD; https://cgf.nci.nih.gov/) utilizando o ensaio iSelect Infinium design personalizado (Illumina, www.illumna.com). Foram selecionados tag SNPs em regiões do gene alvo dos SNPs comuns (menor freqüência do alelo, MAF 5%) genotipados pelo Projeto HapMap (Data Release 20 /Fase II, NCBI Construir 36,1, montagem dbSNPb126) na população caucasiana (CEU) utilizando o software TagZilla (https://tagzilla.nci.nih.gov/) com base no método de criação de faixas aos pares de Carlson et ai. [24] com um limiar binning da r

2 .. 0,8

O controle de qualidade

Fora de 27,904 SNPs incluídos na plataforma de genotipagem, 722 falhou genotipagem (sem amplificação ou agrupamento) e 208 tinham chamadas monoalélicos e foram excluídos da análise. SNPs com 95% de concordância (n = 656) ou % de conclusão 90 (n = 740) entre as repetições de controle de qualidade inseridas aleatoriamente e 740 SNPs que falharam o teste de Hardy-Weinberg nos controles (

P

valor também foram excluídos 0,00001). Dos 947 participantes do estudo com amostras de ADN (n = 232 USRT casos, n = 223 casos UTMDACC, n = 492 USRT controlos), foram excluídos os sujeitos se as suas amostras falharam genotipagem (n = 18), não foram testados (n = 4) ou teve taxa de conclusão inferior a 90% (n = 15).

conjunto final de SNPs Tag, Sub-vias e Analytic População

Após exclusões de controlo de qualidade relacionado, também foram excluídos em a análise 1.607 SNPs intergênicas que tinha sido previamente implicados na etiologia dos cânceres não-tireóide, e 5.706 SNPs tag com a MAF 10% ou o menor nível de significância realizáveis ​​calculado a partir dos totais marginais 1

-30 [25 ]. Depois de todas as exclusões, havia 17,525 tag SNPs em 1.129 regiões do gene disponíveis para análise. Destes, 3.985 SNPs foram em 230 regiões de genes envolvidos nas vias imuno-relacionados que são o objecto de análise a corrente. As regiões de genes candidatos foram subdivididos em oito

a priori

percursos definidos (aderência-extravasamento-migração, metabolismo do ácido araquidônico /sinalização eicosanóides, complementar e cascata de coagulação, a sinalização de citocinas, detecção de patógenos inata e antimicrobianos, a sinalização de leucócitos, TNF /NF-kB de sinalização, e outros), em grande parte com base em classificações de Loza et. [26]. Ao atribuir regiões de genes com uma ampla gama de funções conhecidas, que permitiu a atribuição a múltiplas vias. A lista completa das regiões 230 genes e sua atribuição aos respectivos percursos está disponível na Tabela S1.

Análise Estatística

Nós organizou a abordagem analítica começando por analisar a relação de SNPs individuais com PTC risco, seguido de examinar as relações a nível região do gene, o nível de caminho, e em geral também detectar pequenos efeitos SNP que só poderiam ser detectados no agregado.

associações baseadas em SNP.

logística modelos de regressão foram utilizados para estimar odds ratio (RUP), e para calcular intervalos de confiança de 95% (IC) da associação do risco PTC com cada genótipo SNP, codificado como 0, 1, 2, com 0 a 2 denotando o número de menores alelos . Calculou-se a linear

P

SNP-tendência Compra de SNP genótipo em modelos brutos e modelos ajustados para sexo, idade atingida em quatro categorias ( 35, 35-44, 45-54, 55+ anos ), eo ano de nascimento ( 1940, 1940-1949, 1950+) como uma variável ordinal. As RUP de modelos com e sem ajustes foram muito semelhantes, por isso, apresentar os resultados dos modelos ajustados. Para os melhores SNPs (

P

SNP-tendência Art 0,001), repetimos análises dos efeitos principais e ao mesmo tempo (1) ajustar para a história de tireoidite auto-imune, (2) que limita a indivíduos sem tiroidite auto-imune e (3) para limitar as fêmeas. Para os melhores SNPs também realizou análise de interação com idade atingida ea história de tireoidite auto-imune. Estas análises foram baseadas em um grau de teste de razão de verosimilhança liberdade comparando o ajuste de dois modelos: (1), incluindo o efeito principal do genótipo (0, 1, 2) e idade contínua ou história de tiroidite auto-imune (0, 1), e ( 2) incluindo também o termo de interação multiplicativa entre o genótipo e idade ou tireoidite auto-imune. Para corrigir para comparações múltiplas, foi utilizado o método de controle de taxa de descoberta de falsas (FDR) [27].

região Gene e análises baseadas via.

Nós combinamos SNP específico

P

valores de tendência linear dentro mesma região do gene (

P

Region of) usando um produto truncado classificação adaptativa (ARTP) método [28]. Este método explica a estrutura do desequilíbrio de ligação (LD) dentro da região do gene e representa o número de SNPs incluídos no

cálculo

P valor. Para o subconjunto de genes com

P

Region of 0,01, avaliou-se os índices de pares de LD (D ‘e R

2) em controlos utilizando o pacote Haploview [29]. Gene região de nível

valores P

foram posteriormente combinados no

valores P Compra de vias (

P

Pathway

) e um valor global de P para todo o grupo de genes do sistema imunológico (

P

geral) usando o método ARTP. análises baseadas em via foram repetidas incluindo e excluindo as regiões de genes com várias atribuições.

As análises estatísticas foram realizadas no SAS versão 9.1 (SAS Institute, Cary, NC) e em

R

, salvo indicação em contrário .

resultados

As características dos 344 casos PTC e 452 controles estão resumidos na Tabela 1. Houve uma menor proporção de mulheres entre os casos em relação aos controles (79,7% vs. 93,6%), devido para o facto de que os controlos do estudo foram originalmente seleccionado a partir do grupo USRT para combinar os casos USRT (90,6% do sexo feminino), mas, subsequentemente, foram utilizados para os casos UTMDACC contendo uma menor proporção de mulheres (64,1%). A distribuição de idade referente nos casos e controles foi comparável. Após controle para sexo e idade, os casos eram menos propensos a fumar (

P Art 0,001) ou ter vários membros da família com um histórico de câncer (

P =

0,009). Casos, também eram menos propensos do que os controles de beber álcool, embora essa diferença não foi estatisticamente significativa (

P

= 0,073), mas mais propensos a ter pelo menos um membro da família com um histórico de câncer de tireóide (

P = 0,006

), um maior índice de massa corporal (

P Art 0,001), e uma história pessoal de tireoidite auto-imune (

P Art 0,001). Associações

baseados SNP-

Enquanto a distribuição observada de

P: foi de 6,4 (3,0-13,4 95% CI) O OR ajustado associada com uma história de tireoidite auto-imune.

valores de tendência linear para todos os 3.985 SNPs não foi estatisticamente diferente da distribuição esperada uniforme (null), houve alguma sugestão de saída do nulo na área de menor

valores P

(Figura 1) . Sete SNPs em quatro regiões de genes foram associados com risco de PTC em

P

SNP-tendência Art 0,001 (Tabela 2; uma lista completa de todos os

P

SNP

valores de tendência está disponível na Tabela S2). Destes, quatro SNPs (rs6115, rs6112, rs6108, rs10139508) estavam no

gene SERPINA5

e os SNPs restantes estavam no

MASP1

(rs850316),

HEMGN

(rs10984462) e genes

TICAM1

(rs2292151), respectivamente. Dois SNPs (rs6115, rs6112) permaneceu significativa após a correção FDR (

P

SNP-FDR =

0,02 e

P

SNP-FDR =

0,04, respectivamente); ambos estavam em

SERPINA5

. A estrutura para o LD

SERPINA5

gene está apresentada na Figura 2. Não existe evidência de que os dois SNPs mais significativos (rs6115 e rs6112) estão em LD com um outro (D ‘= 0,95 e r

2 = 0,47). As associações com os melhores SNPs não foram significativamente alteradas quando as análises foram ajustadas para a história de tireoidite auto-imune ou restrito aos indivíduos sem história de tireoidite auto-imune ou realizados apenas entre as mulheres (dados não mostrados). Além disso, não havia nenhuma evidência de que essas associações significativamente variou por idade ou história de tireoidite auto-imune atingido (dados não mostrados).

A figura representa LD com base nos dados de genotipagem do estudo controla com ascendência europeia . LD é medida por parâmetros D ‘(painel superior) e r

2 coeficiente de correlação (painel inferior) a. D ‘e r

2 valores de um são interpretadas como LD completa.

associações de base Região Gene

análises, quatro regiões de genes razoavelmente consistentes com SNP individuais (

SERPINA5

,

HEMGN, TICAM1,

e

FCGR2A

) foram associados ao risco PTC em

P

Region of 0,01 (Tabela 3). Após o ajuste comparações múltiplas, única

SERPINA5

permaneceu sugestivamente associado com o risco PTC em

P

Region-FDR =

0,069. Todos os resultados com base em região do gene estão disponíveis na Tabela S3.

baseada em Caminho Associações

Duas vias de imunidade, complementar e cascata de coagulação, incluindo o

SERPINA5

gene e TNF /NF-kB via de sinalização incluindo o

HEMGN

gene, foram significativamente associados com risco de PTC (

P

caminho =

0,02 incluindo e

P

caminho =

0,02 excluindo sobreposição, e

P

Caminho =

0,05 incluindo e

P

Caminho =

0,04 excluindo sobreposição, respectivamente) (Tabela 4). A via de imunidade como um todo não foi estatisticamente significativamente associada com o risco PTC.

Discussão

Foram avaliadas as associações de 3.985 tag SNPs em 230 genes candidatos de várias vias imunes em relação ao risco de PTC. O total coleção gene não foi significativamente associada com o risco de PTC. Em análises baseadas em caminho, a cascata do complemento e coagulação e via de sinalização TNF /NF-kB foram significativamente associados com risco de PTC. Estes resultados foram em grande parte atribuída aos efeitos de

SERPINA5

e

HEMGN

genes, respectivamente. No nível SNP, as associações mais fortes foram encontrados durante dois SNPs em

SERPINA5

gene (rs6115 e rs6112), ambos os quais persistiram após a correção FDR e eram independentes da história de tireoidite auto-imune. Enquanto nossas descobertas exigem replicação, eles sugerem fortemente que o

SERPINA5 região dos genes pode ser um novo locus de susceptibilidade para a PTC.

As principais conclusões do nosso estudo são internamente consistentes em que no SNP, região do gene, e nível de via em que são atribuídos ao

SERPINA5

gene. Este gene está localizado no cromossoma humano 14 na posição 14q32.1 e codifica o inibidor da proteína C (PCI), um membro da família do inibidor de protease de serina de plasma [30]. Embora originalmente descobriu-se como um inibidor de proteína C activada, hoje PCI é conhecida por desempenhar um papel em muitos processos biológicos para além hemostasia e trombose, incluindo a inflamação, a imunidade inata, carcinogénese, e fertilização [30] – [33]. proteomic análise recente de várias lesões de esclerose humanos por espectrometria de massa sensíveis PCI implicada no desenvolvimento de placas crónica activa e sugeriu um cruzamento inesperado entre coagulação e inflamação [34]. A expressão de

SERPINA5

foi encontrado para ser significativamente reduzida em estágio avançado tumores borderline de ovário seroso e carcinomas serosos quando comparado com as contrapartes em início de carreira, e essa redução foi associada a características mais agressivas da fronteira do ovário tumores [35]. Nós não conseguimos encontrar quaisquer relatos de alterações no

expressão SERPINA5

em carcinoma da tiróide, embora vários estudos relataram a sobre-expressão em

SERPINA1

(pertencentes ao mesmo agrupamento de genes no cromossomo humano 14q32.1 ) em cancros da tiróide esporádicos e relacionados com a radiação [36], [37]. A relação de sobre-expressão em

SERPINA1

para

SERPINA5

SNPs não é clara e precisa ser interpretada com cautela. Para nosso conhecimento, não houve relatos de polimorfismos germinativas em

SERPINA5

em relação ao risco de câncer de tireóide ou qualquer outro câncer, mas tem havido vários relatos de associações com a taxa de falha de fertilização [38] ou risco de granulomatose de Wegener [39], uma síndrome vasculite auto-imune. É intrigante que um dos dois SNPs ligados em

gene SERPINA5

(rs6115), que resistiram a correcção para comparações múltiplas, resulta numa alteração de serina para asparagina aminoácido na posição 64. No entanto, se a associação positiva observada entre o polimorfismo rs6115 e risco de PTC é devido a alterações nas propriedades PCI relacionadas com amino ácido substituição ou potencial LD ​​com outra variante não identificado permanece desconhecido e requer uma avaliação mais aprofundada.

a associação segundo mais forte encontrado em nosso estudo SNPs em causa no

HEMGN

gene, embora estes não suportar a correção para comparações múltiplas ao nível do gene SNP individual e. Curiosamente, o

gene HEMGN

está localizado no cromossomo 9q22.33 dentro de uma região LD incluindo o gene

FOXE1

necessário para a manutenção do estado diferenciado da tiróide [40]. Vários GWAS recente e um estudo gene candidato paralelo relatou associações consistentes entre variantes no

FOXE1 e região (rs965513, rs1867277, rs7850258) eo risco de câncer de tireóide papilar e /ou hipotireoidismo primário [9] – [11], [41], [42]. Infelizmente, o

gene FOXE1

foi não incluídos em nossa plataforma de genotipagem, mas devido à extensa ligação na área, sinal associado

HEMGN

é improvável que seja independente e está de acordo com relatado anteriormente associações de variantes em

FOXE1

.

na interpretação dos resultados do nosso estudo, vários pontos fortes e limitações precisam ser considerados. Porque as taxas de sobrevivência para PTC são excepcionalmente elevados, todas as associações que podem ser devido ao viés de sobrevivência é improvável. Nosso estudo teve altas taxas de participação, o potencial de minimizar o viés de seleção. Para minimizar as preocupações sobre a estratificação da população, todas as análises foram limitados a indivíduos de ascendência europeia. Além disso, casos dos dois estudos foram semelhantes em relação à idade no momento do diagnóstico, tabagismo, tamanho do tumor, e frequência de muitos alelos. Outros pontos fortes de nosso estudo incluem uma variedade completa de genes relacionados com uma variedade de vias de imunidade. A proporção de mulheres nos casos UTMDACC foi menor do que nos casos USRT e respectivos controles; para assegurar que as associações observadas não são confundidos, as análises foram ajustadas para o sexo. Resultados baseados na análise ajustada, bem como na análise restrita às fêmeas não eram significativamente diferentes. Da mesma forma, as associações observadas pareceu ser independente da história de tiroidite auto-imune. Em relação ao GWAS, a cobertura das regiões de genes selecionados foi maior, embora pudéssemos ter perdido associações importantes com SNPs em regiões do gene não incluídos na plataforma de genotipagem, como em

FOXE1

. Enquanto que entre os maiores estudos na área em relação ao número de casos de cancro da tiróide e controles, nosso estudo tinham poder limitado ( 80%) para detectar modesta-to-fracas associações (OR 1,7) especialmente para menos comum genética variantes (MAF ≤10%). Outra limitação é a utilização de tag SNPs que são eles próprios pouco provável que seja os SNPs relacionados com a doença, mas estão a ser assumida em LD com a variante de causalidade. Para resolver estas limitações, foram excluídos os SNPs com MAF 10% e contou com gene robusta /métodos ARTP via combinando

valores P

específicos do SNP de tendência linear para confirmar associações com risco de PTC. Embora nós alvo genes com fortes indícios de anterior e ajustado para comparações múltiplas pelo método de FDR, não podemos excluir a possibilidade de falsos positivos.

Em resumo, nós identificamos um locus de susceptibilidade promissor para PTC no

SERPINA5

gene pertencente ao complemento e cascata de coagulação percurso e confirmados anteriormente relatados associações com polimorfismos no

FOXE1 – HEMGN e região. replicação subsequente e mapeamento fino estudos com alimentação adequada são essenciais para estabelecer variantes causais no

SERPINA5 e região.

Informações de Apoio

Tabela S1. regiões

Gene e sua afectação aos respectivos percursos: U. S. Tecnólogos Radiológica Estudo e University of Texas M. D. Anderson Cancer Study Center de câncer de tireóide papilar.

doi: 10.1371 /journal.pone.0057243.s001

(XLS)

Tabela S2.

valores P

de tendência linear para 3.985 SNPs nos genes relacionados imunes: U. S. Tecnólogos Radiológica Estudo e University of Texas M. D. Anderson Cancer Study Center de câncer de tireóide papilar.

doi: 10.1371 /journal.pone.0057243.s002

(XLS)

Tabela S3.

Gene região à base de

valores P Compra de uma associação com o câncer de tireóide: U. S. Tecnólogos Radiológica Estudo e University of Texas M. D. Anderson Cancer Study Center de câncer de tireóide papilar.

doi: 10.1371 /journal.pone.0057243.s003

(XLS)

Reconhecimentos

Estamos gratos aos técnicos de radiologia que participaram do U. S. Tecnólogos Radiológica Estudo; Jerry Reid do Registro Americano de Tecnólogos Radiológica para o apoio continuado deste estudo; Diane Kampa e Allison Iwan da Universidade de Minnesota para coleta de dados e estudar coordenação; Liliana Mugartegui para recrutamento de pacientes, coleta de dados e coordenação estudo da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center; Laura Bowen de Sistemas de Gestão de Informação para suporte estatístico computação biomédica. É com grande tristeza que informamos a morte de nosso colega Dr. Elaine Ron durante o projeto. Seus insights astutos e apoio colegial são muito apreciados.