Abstract

Fundo

melhora na sobrevida dos pacientes com câncer de cólon é reduzida em pacientes idosos em comparação com os doentes mais jovens. O objetivo deste estudo foi investigar se a remoção de ≥ 12 linfonodos pode explicar as diferenças nas taxas de sobrevivência entre os pacientes idosos e jovens diagnosticados com cancro do cólon.

Métodos

Em uma base populacional estudo de coorte, todos os pacientes (N = 41.074) com diagnóstico de câncer de cólon estágio I a III de 2003 a 2010 a partir do Registro de câncer Holanda foram incluídos. grupos etários foram definidas como 66, 66-75 e 75 anos de idade. As medidas de desfecho principais foram total e sobrevivência relativa, este último como um proxy para a sobrevivência específica da doença.

Resultados

Ao longo de um período de tempo oito anos houve um aumento de 41,2% em pacientes com ≥ 12 linfa gânglios removidos, enquanto que a percentagem de pacientes com a presença de metástases nos nódulos linfáticos manteve-se estável (35,7% para 37,5%). Após ajuste para o paciente e tumorais características e quimioterapia adjuvante, verificou-se que para os doentes em que ≥ 12 nódulos linfáticos foram removidos em comparação com pacientes com 12 linfonodos removido, houve uma sobrevivência global mais elevado estatisticamente significativo ( 66: HR: 0,858 (95% CI, ,789-,933); 66-75: HR: CI 0,763 (95%, 0,714-0,814); 75: HR: (IC 95%, 0,700-0,771) 0,734) e sobrevivência relativa ( 66: RER: 0,783 (IC 95%, 0,708-0,865); 66-75: RER: 0,672 (IC 95%, 0.611- 0,739); 75:. RER: 0,621 (IC 95%, 0,567-0,681)) em todos os três grupos etários

Conclusões

A remoção de ≥ 12 linfonodos está associada a um melhoria na sobrevida global e relativa em todos os pacientes. Esta associação foi mais forte no paciente idoso. A biologia desta associação precisa de mais esclarecimentos

Citation:. Aan de Stegge WB, van Leeuwen BL, Elferink MAG, de Bock GH (2016) A Avaliação de mais gânglios linfáticos no cancro do cólon está associada à melhora da sobrevida em pacientes de todas as idades. PLoS ONE 11 (5): e0155608. doi: 10.1371 /journal.pone.0155608

editor: Yves St-Pierre, INRS, Canadá |

Recebido: 06 de janeiro de 2016; Aceito: 02 de maio de 2016; Publicado em: 19 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 aan de Stegge et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Os dados são . disponível a partir do Registro de Câncer de Holanda para os investigadores que preencham os critérios para o acesso a dados confidenciais (https://www.iknl.nl/cijfers/gegevens-aanvragen)

financiamento: os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do cólon é um dos cânceres mais comuns em homens e mulheres [1. ]. A cada ano, em todo o mundo, mais de um milhão de casos são recém-diagnosticados e cerca de 600 000 pacientes morrem desta doença. Como a incidência aumenta com a idade, o cancro do cólon ocorre principalmente em pacientes com mais de 65 anos de idade [2]. Na Holanda, cerca de 70% dos pacientes são nesta faixa etária, quando diagnosticado com cancro do cólon, com um pico de incidência entre 70-74 anos [3]. sobrevivência do cancro do cólon tem melhorado ao longo das últimas décadas. No entanto, essa melhora na sobrevida é reduzida em pacientes idosos em comparação com os doentes mais jovens [4,5]. Para cólon carcinomas a sobrevivência relativa de 5 anos para pacientes de 75 anos ou mais é de 56%, em comparação com 60% em pacientes com idades entre 65 a 74 anos, e até 65% em pacientes com menos de 65 anos [6].

a presença de metástases no momento do tratamento cirúrgico, foi encontrada a ser o determinante mais importante de prognóstico em pacientes com câncer de cólon localizada [7,8]. Se houver envolvimento ganglionar no câncer de cólon, um paciente é elegível para quimioterapia adjuvante [9]. preparo adequado de um tumor vai levar à justa repartição da terapia adjuvante e melhorar a sobrevivência [10,11]. Dada a elevada recorrência local e mortalidade na fase II, os doentes com menor número de linfonodos removidos, quimioterapia adjuvante, também é apropriado para estes pacientes [12]. Embora esses chamados pacientes estágio de alto risco II e fase III são elegíveis para o tratamento adjuvante, especialmente nos pacientes idosos, a alocação depende de fragilidade e comorbidade. O número de linfonodos removidos depende, entre outras coisas sobre o tamanho da amostra ressecados (dependente cirurgião) e a precisão do patologista. Devido a várias razões, a remoção de gânglios linfáticos diminui com a idade [13].

O objetivo deste estudo foi investigar se a remoção de mais (≥ 12) gânglios linfáticos pode explicar as diferenças nas taxas de sobrevivência entre idosos e pacientes mais jovens diagnosticados com cancro do cólon.

Métodos

os dados foram obtidos a partir do Registro de câncer de Países Baixos (NCR). A NCR tem vindo a recolher dados sobre os cancros recentemente diagnosticados desde 1989. O banco de dados contém dados sobre mais de 95 por cento dos pacientes diagnosticados com câncer na Holanda. A NCR usa o mesmo sistema de código como a Organização Mundial de Saúde (OMS) e da Associação Internacional dos Registos de Cancro (IACR). laboratórios patológicos locais coletar os dados patológicos. Todos estes laboratórios são filiados ao Pathologische Anatomische Landelijke Geautomatiseerd Archief (PALGA), a rede holandesa em todo o país e do registro de histopatologia e citopatologia. A NCR é baseado em relatórios de todas as malignidades recém-diagnosticados nos Países Baixos por PALGA. A NCR inclui informações detalhadas sobre as características dos pacientes, ano de diagnóstico, tipo de cirurgia, as características do tumor (por exemplo, localização do tumor, estágio do tumor de acordo com a classificação UICC [14], a morfologia e diferenciação grau), tratamento, número de linfonodos removidos e número de metástases linfáticas. localização do tumor foi definido como do lado direito, incluindo transverso, do lado esquerdo e sigmóide. A sexta edição da classificação TNM foi utilizado para o estadiamento do tumor. status vital dos pacientes foi obtido através da ligação do NCR para o registo município. Follow-up foi concluída até dezembro de 2010. Para os pacientes que ainda estavam vivos, esta data foi tomada como data de censura; a menos que o paciente emigrou, em seguida, a data da emigração foi tomada como data de censura.

Para este estudo, os dados de todos os pacientes diagnosticados entre janeiro de 2003 e dezembro de 2010, com adenocarcinomas do cólon, estágio I-III, e diferenciação tumores de grau I-III (bem pouco diferenciados), incluindo aqueles com um grau de diferenciação desconhecida, foram recuperados (N = 46.322). Foram excluídos os pacientes com uma localização tumor desconhecido (n = 387), número desconhecido de linfonodos removidos (n = 1.124), estado linfonodal desconhecida (n = 31) e pacientes para os quais a classificação TNM não correspondia com o status nodal da linfa (n = 120). Os doentes que receberam tratamento neo-adjuvante foram também excluídos (n = 908). Depois de exclusão 41.074 pacientes estavam disponíveis para a análise, ver Fig 1.

Os dados foram obtidos a partir do Registro de Câncer Holanda.

Não foi necessário a aprovação de um Comitê de Ética Médica ou placa Institucional para este estudo, uma vez anónimos e os dados de-identificados foram recuperados do Registro de Câncer Holanda.

com base na morfologia, os tumores foram divididos em dois grupos. Um grupo continha adenocarcinomas e um segundo grupo continha neoplasias mucinoso. Com base em diretrizes clínicas pacientes também foram divididos em dois grupos de acordo com o número de linfonodos removidos: 12 e ≥ 12. Três grupos de pacientes foram estabelecidos com base na idade no momento do diagnóstico: 66 anos, 66-75 anos, e 75 anos. Estes grupos etários são frequentemente utilizados em estudos epidemiológicos em pacientes idosos com câncer de cólon.

Estatísticas

Os pacientes e características clínicas e patológicas foram apresentados, bem como alterações ao longo do tempo na porcentagem de pacientes com 12 de mais linfonodos retirados por ano de diagnóstico e o percentual de pacientes com metástases linfáticas, por ano de diagnóstico estratificadas para os três grupos etários ( 66 anos, 66-75 anos e 75 anos). A análise de regressão logística foi realizada para identificar as variáveis ​​que foram associados com a remoção de 12 ou mais nódulos linfáticos.

A sobrevivência foi estimada pela aplicação do método de Kaplan-Meier para os doentes no qual 12 de mais de linfa nós foram removidos versus aqueles em que menos de 12 linfonodos foram removidos, estratificada por faixa etária e comparados por meio de testes de log-rank. A análise de regressão multivariada de Cox foi realizada para analisar se a remoção de 12 ou mais linfonodos para determinados grupos de idade foi associada com a sobrevivência absoluta. Portanto, estas variáveis ​​foram inseridas como fatores de interação para a análise. A análise foi ajustada para as co-variáveis ​​com efeitos de tendência significativa (

p

0,10) na análise univariada. Todas estas análises foram realizadas usando SPSS (versão 20.0; SPSS Inc, Chicago, III).

sobrevivência relativa, uma estimativa da sobrevivência específica da doença, foi calculado como a relação entre as taxas observadas em pacientes com câncer de taxas de risco na população em geral, utilizando o método Ederer [15]. riscos excesso relativo (RER) de morrer foram estimados por meio de múltiplas variáveis ​​analisa sobrevivência relativa. STATA (versão 14) foi utilizado para esta análise

Resultados

A média de idade no momento do diagnóstico foi de 72 anos (IQR: 63-79; Tabela 1).. A maioria dos pacientes tinha câncer em estágio II (44,7%), seguido de 36,9% cancro fase III, e câncer de 18,4% fase I.

De 2003 a 2010, a remoção de 12 ou mais linfonodos aumentou de 25,8% para 67,1%. A percentagem aumentou de 31,9% para 71,9% para os pacientes com idade inferior a 66 anos, de 25,2% para 67,6%, em pacientes com idades entre 66 a 75 anos, e de 21,4% para 62,9% em pacientes com mais de 75 anos (Fig 2). A porcentagem de pacientes com diagnóstico de metástases em linfonodos foi bastante estável entre 2003 e 2010: 41,9% contra 42,1% em pacientes com idade inferior a 66 anos, 34,9% a 37,9% em pacientes com idades entre 66 e 75 anos, e 31,2% a 33,6% em pacientes mais de 75 anos (Fig 3).

ao analisar as tendências ao longo do tempo por faixa etária, não foram encontradas alterações na localização do tumor ou o estágio de tumor. Mesmo assim, a percentagem de pacientes por faixa etária quimioterapia permaneceu estável durante o período do estudo. A percentagem de pacientes por grupo etário com 12 ou mais linfonodos que receberam quimioterapia também se manteve estável ao longo do tempo.

Os pacientes com idades entre 66 e 75 anos e pacientes com mais de 75 anos, eram menos propensos a ter 12 ou mais linfa nós removido, em comparação com pacientes com idade inferior a 66 (respectivamente, OR: 0,718 (IC 95%, ,681-,757) e OR 0,559 (IC 95%, ,531-0,589)) (Tabela 2)

.

a sobrevida global e relativa

a sobrevida global diminuiu com a idade e se menos de 12 linfonodos foram removidos (Fig 4). as taxas de sobrevida em 5 anos globais foram 2% mais elevada em doentes com idade inferior a 66 anos quando 12 ou mais linfonodos foram removidos: 81% versus 79%. Em pacientes com idade entre 66 e 75 anos essa diferença foi de 5% (71% versus 66%) e em doentes com mais de 75 anos, houve uma diferença de 8% (53% versus 45%).

* Log-rank : 3.573,

p

= 0,059; ** Log-Rank: 34,937,

p Art 0,001; *** Log-rank: 100,427,

p Art 0,001.

Após o ajuste para sexo, localização do tumor, a morfologia do tumor, grau de diferenciação, invasão tumoral, a presença de metástases linfáticas, ano de diagnóstico e quimioterapia adjuvante, verificou-se que para os pacientes nos quais 12 ou mais linfonodos foram removidos em comparação com aqueles com menos de 12, houve um aumento estatisticamente significativo maior sobrevida global em todos os três grupos etários, ( 66: HR: CI 0,858 (95%, 0,789-0,933); 66-75 : HR: (IC 95%, 0,714-0,814) 0,763; 75:. HR: (IC 95%, 0,700-0,771) 0,734) (Tabela 3)

Após o ajuste para a mesma paciente e do tumor características e quimioterapia adjuvante, verificou-se que, para pacientes em que 12 ou mais linfonodos foram removidos em comparação com aqueles com menos de 12, houve uma sobrevida relativa significativamente maior em todos os grupos etários ( 66: RER: 0,783 (IC 95%, ,708-,865); 66-75: RER: (IC 95%, 0,611-0,739) 0,672; 75: RER: 0,621 (IC 95%, ,567-,681)) (Tabela 3).

o benefício de sobrevivência em doentes com 12 ou mais nódulos linfáticos estava presente em ambos os pacientes com um tumor do lado direito e em pacientes com um tumor originado a partir do sigmóide (dados não mostrados).

Discussão

neste grande estudo de base populacional dos pacientes operados de câncer de cólon entre 2003 e 2010, verificou-se que ao longo de um período de 8 anos, houve um aumento de cerca de 40% em pacientes com 12 ou mais linfonodos removidos, enquanto a porcentagem de pacientes com linfonodos metástases permaneceu estável durante este período de tempo. Após o ajuste para paciente e do tumor características e quimioterapia adjuvante, verificou-se que, para pacientes em que 12 ou mais linfonodos foram removidos, houve uma maior sobrevida global ea relação estatisticamente significativa em todos os grupos etários. Este efeito foi mais forte nos idosos.

A Rede Nacional Comprehensive Cancer, o Comité Misto americana sobre o Câncer, e American College of patologista recomendar a remoção de pelo menos 12 linfonodos para preparo adequado no câncer de cólon [7,16 ]. Porque não há nenhum claro ponto de corte na literatura, as orientações holandeses afirmam que a remoção de 10 ou mais linfonodos é suficiente para o estadiamento adequado [17]. No entanto, eles também afirmam que todos os nódulos linfáticos em uma amostra deve ser avaliada. O racional inicial é que a remoção de mais nódulos linfáticos vai melhorar o estadiamento precisas, de modo a que mais pacientes podem beneficiar da terapia adjuvante [11,18]. Embora a remoção de menos de 12 nódulos linfáticos não é raro [13,19,20]. De acordo com os nossos resultados, vários estudos mostram que há um aumento ao longo do tempo no número de nódulos linfáticos removidos, ao passo que o número de doentes diagnosticados com metástases nodais linfáticas permanece a mesma [21-24]. Atualmente, o percentual de pacientes com 10 ou mais linfonodos retirados e 12 ou mais linfonodos removidos na Holanda é de aproximadamente 83% e 73%, respectivamente, e, assim, estável ao longo dos últimos anos. Embora não haja nenhuma associação significativa entre um maior número de linfonodos removidos ea detecção de metástases linfáticas, um maior número de linfonodos removidos está associada a sobrevivência relativa melhorada [21]. Uma melhoria na sobrevida específica tanto em termos globais e doença quando mais linfonodos são removidos também foi relatada em uma revisão sistemática de Chang et al [25]. Estes resultados sugerem uma encenação mais precisa não é a principal explicação para a melhora da sobrevida em pacientes com mais linfonodos removidos.

Em geral uma maior consciência entre os cirurgiões e patologistas resultou em uma abordagem mais diligência na remoção de mais de linfa nós de câncer de cólon. Estudos anteriores mostraram uma grande variação na remoção dos linfonodos adequada e avaliação entre hospitais, sugerindo diferenças de esforços dos cirurgiões e patologistas [13, 26]. Eles descobriram que os hospitais académicos e laboratórios de patologia relatar um maior número de linfonodos removidos. O aumento da consciência como resultado de feedback para cirurgiões e patologistas em grupos de trabalho multidisciplinares podem ter contribuído para o aumento no número de linfonodos retirados por ano de diagnóstico [27]. Finalmente, as diferenças no número de nódulos linfáticos retirados pode ser explicada pelas diferenças na patologia relatórios entre laboratórios de patologia [26,28].

No entanto, o aumento do número de nódulos linfáticos retirados corresponde com a melhoria sobrevivência nas últimas décadas [29]. A remoção de mais linfonodos também é importante para outras variáveis ​​de prognóstico como a relação entre o número de linfonodos remoção e o número de metástase ganglionar (Proporção de linfonodos). Recentemente, vários estudos demonstraram seu papel prognóstico importante na previsão de sobrevida no câncer de cólon. No entanto, o papel da idade ainda é subexposta [30,31].

Em contraste com outros estudos, focados sobre o papel da idade sobre a remoção de gânglios linfáticos e da melhoria na sobrevivência na década passada. Verificou-se que em todos os grupos etários há uma melhora significativa em ambos sobrevivência global e relativa quando 12 ou mais nódulos linfáticos foram removidos em comparação com quando menos de 12 nódulos linfáticos foram removidos. Este efeito também foi observado em dois outros grandes estudos [32,33]. Embora ambos os estudos relatou um benefício de sobrevida global em pacientes idosos quando 12 ou mais linfonodos foram removidos, estes resultados não foram ajustados para confundir o paciente e do tumor características e quimioterapia adjuvante. Como tal, o viés de indicação não poderia ser excluída nestes dois estudos. Mesmo assim, estes estudos não apresentam dados sobre a sobrevivência relativa.

A melhoria significativa na sobrevida quando 12 ou mais linfonodos foram removidos foi mais forte nos pacientes idosos, tanto em análises de sobrevivência e as análises ajustadas. Uma questão interessante é como explicar o benefício de sobrevida global e relativo maior do que encontramos em pacientes com mais de 75 anos de idade. Uma explicação é que os pacientes com mais de 75 anos de idade formar um grupo grande e heterogêneo, variando de indivíduos robustos, fisicamente ativos e mentalmente intactos, para aqueles que estão cognitivamente prejudicada e sofre de múltiplas morbidades crônicas [34]. Pode ser que os pacientes idosos vitais submetidos a uma ressecção mais extensa que resulta na remoção de mais nódulos linfáticos. Como ainda não temos informação sobre comorbidade e estado funcional dos pacientes incluídos neste banco de dados, nós não poderia ajustar para estas características do paciente. Outra explicação é a de que uma postulação mais extensa remoção de nodos linfáticos resultados na remoção de micrometástases [35]. Os gânglios linfáticos com a presença de micrometástases (0.2-2mm) são considerados como sendo o nó negativo de acordo com as orientações holandeses [36]. No entanto, a presença de micrometástases foi recentemente associada com recorrência local e diminuição na sobrevivência [37,38]. Por conseguinte, uma ressecção mais extensa pode melhorar a sobrevivência.

Sugere-se que uma reacção imunitária mais robusta poderia conduzir a uma melhor sobrevivência [39,40]. O número de nódulos linfáticos diminui com a idade, parcialmente devido à involução de nódulos linfáticos [13,41]. No entanto, uma resposta anti tumor menos pronunciada também é observada em pacientes idosos [42,43]. Os pacientes que montar uma resposta imune mais forte aos seus cancros pode ter gânglios linfáticos, portanto, mais fácil detectáveis ​​maiores e em seu mesentério ressecado. Portanto, o benefício de sobrevivência que encontramos pode ser atribuída a saúde e vitalidade dos pacientes.

Os idosos tendem a ter tumores mais do lado direito [44]. Nossos resultados confirmam isso. tumores do lado direito estão associadas a um pior prognóstico quando comparados aos tumores do lado esquerdo [45]. Embora os idosos tendem a ter um tumor pior prognóstico, a remoção de mais nódulos linfáticos leva a um aumento da sobrevivência nos idosos. Durante nosso período de estudo, não houve mudanças na localização do tumor.

Porque programas de rastreio do intestino só foram introduzidas em 2013, e durante o nosso período de estudo, houve apenas alguns ensaios sobre o rastreio do intestino, estes programas mal influenciado a nossa resultados. Notavelmente, apesar da ausência de programas de rastreio do intestino, o nosso banco de dados continha uma proporção maior de câncer em estágio II em relação ao estágio III. Que foi relatado também por um outro estudo de base populacional nos Países Baixos [46].

A percentagem de pacientes por faixa etária que receberam quimioterapia durante o nosso período de estudo manteve-se estável. Além disso, quando dividindo esses pacientes dentro dessas faixas etárias em pacientes com menos de 12 e 12 ou mais linfonodos, a percentagem de doentes que receberam quimioterapia manteve-se estável ao longo do tempo em ambas as categorias. Portanto a influência da quimioterapia sobre a melhora na sobrevida em pacientes com 12 ou mais linfonodos é limitado.

Embora nosso estudo fornece mais detalhes sobre a relação entre a idade, número de linfonodos removidos e sobrevivência em uma população- configuração baseada, reconhecemos vários dados limitações relacionadas. Os dados foram obtidos a partir de um registro de câncer, em que estavam disponíveis no comorbidade eo estado funcional do paciente sem dados. Não havia dados disponíveis sobre laparoscópica contra aberta e eletiva contra procedimentos de emergência. Também não havia dados disponíveis sobre o tipo, duração ou término da quimioterapia. Finalmente, não havia dados disponíveis sobre a presença de micrometástases em cancros negativos nó e em microssatélites estabilidade (em) de um tumor. Recentemente instabilidade de microssatélites está relacionada com a recuperação de nó de alta linfático no câncer de cólon e está presente em cerca de 15% de todos os tumores de cólon [47]. Todos estes fatores de confusão não medidos pode ter influenciado nossos achados.

Conclusão

No cancro do cólon, a remoção dos linfonodos aumentado ao longo de um período de tempo oito anos, enquanto o percentual de pacientes com linfonodos acometidos permaneceram estável ao longo deste período de tempo. A remoção de 12 ou mais nódulos linfáticos leva a uma melhoria tanto na sobrevivência global e relativa em todos os pacientes. Este efeito foi independente do paciente e as características do tumor e quimioterapia adjuvante e foi mais forte em doentes idosos. A biologia por trás dessa associação é multifatorial e necessita de mais esclarecimentos. O benefício de sobrevivência pode ser a consequência da realização da cirurgia mais extensa em pacientes idosos relativamente saudáveis ​​e vitais. No entanto, também tumoral e pacientes biologia pode desempenhar um papel importante.