Abstract

Fundo

Um gene de fusão novela de equinodermos associada a microtúbulos de proteína-like 4 (

EML4

) e quinase de linfoma anaplásico (

ALK

) foi recentemente identificado em cancros do pulmão de não-pequenas células (NSCLCs). Os pacientes com a

gene de fusão EML4-ALK

demonstrar características clínico-patológicas e fisiológicas únicas. Aqui apresentamos uma meta-análise de estudos de grande escala para avaliar as características clínico-patológicas de pacientes com NSCLC ancorando o

EML4-ALK

gene de fusão.

Métodos

Ambos Inglês e bases de dados chineses foram sistematicamente usados ​​para pesquisar os materiais das características clínico-patológicas de pacientes com NSCLC ancorando o

gene de fusão EML4-ALK

. risco relativo (RR) estimativas e os intervalos de confiança de 95% (IC95%) foram calculados com o modelo de efeito fixo ou aleatório. viés de publicação eo teste do qui-quadrado foram também calculados.

Resultados de

27 estudos retrospectivos foram incluídos em nossa meta-análise. Estes estudos incluíram um total de 6950 pacientes. A taxa de incidência de

EML4-ALK

de fusão em pacientes com NSCLC foi encontrado para ser 6,8% (472/6950). A correlação do

gene de fusão EML4-ALK Comprar e características clínico-patológicas de pacientes com NSCLC demonstrou uma diferença significativa no tabagismo, tipos histológicos, palco, e características étnicas. A taxa positiva do

EML4-ALK

expressão do gene de fusão em fêmeas eram ligeiramente mais elevada do que em homens, mas significativamente não (

P

= 0,52). Além disso, o

EML4-ALK

gene de fusão foi mutuamente exclusivos do

EGFR

e

KRAS

genes mutação (

P

= 0,00).

Conclusão

a nossa análise conjunta revelou que o

EML4-ALK

gene de fusão foi observada predominantemente em adenocarcinoma, não-fumantes e pacientes com NSCLC, especialmente aqueles diagnosticados no estágio clínico avançado do NSCLC. Além disso, o

EML4-ALK

gene de fusão foi exclusiva do

EGFR Comprar e

KRAS

genes de mutação. Nós supor que ensaio IHC é uma ferramenta valiosa para o prescreening de pacientes com

ALK

gene de fusão na prática clínica, e teste FISH pode ser realizada como um método de confirmação. Esses insights podem ser úteis para orientar a terapia alvo molecular apropriado para NSCLC

Citation:. Zhao F, Xu M, Lei H, Zhou Z, Wang L, Li P, et al. (2015) Características clínicopatológicos de pacientes com Non-Small-Cell Lung Cancer que abrigam

EML4-ALK

Gene Fusão: Uma meta-análise. PLoS ONE 10 (2): e0117333. doi: 10.1371 /journal.pone.0117333

Editor do Academic: Ramon Andrade de Mello, Universidade do Algarve, PORTUGAL

Recebido: 06 de junho de 2014; Aceito: 20 de dezembro de 2014; Publicação: 23 de fevereiro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Zhao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81.273.814). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é o câncer mais prevalente e principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1]. Apesar de melhorias na metodologia terapêutica, incluindo cirurgia, quimioterapia e radioterapia, o prognóstico médio de carcinoma do pulmão continua a ser insatisfatória ea taxa de sobrevivência de cinco anos é apenas de 15% [2]. Entre os pacientes de câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) foram responsáveis ​​por aproximadamente 80% -85% dos casos de câncer de pulmão [3]. Convencionalmente, a fase patológica clínica é o sistema importante para prever a taxa de sobrevivência em pacientes [4]; a recente descoberta de novas alterações de sinais moleculares também podem estar envolvidos na definição de uma terapia, que pode vir a ser mais eficaz e com menos efeitos colaterais do que o tratamento convencional.

O aumento da atenção tem sido atraído para o desenvolvimento e aplicação de medicamentos que têm como alvo moléculas específicas que expressos nas células NSCLC e grande sucesso foi avaliado em NSCLC paciente grupos de estudo [5,6]. Estes métodos incluem os inibidores de transdução de sinalização e de angiogénese, tais como o receptor do factor de crescimento epidérmico (

EGFR)

drogas-alvo [7]. Portanto, a identificação da ontogenia chave para o câncer foi um passo crítico no desenvolvimento de agentes moleculares de metas.

No ano de 2007, a fusão de equinodermos associada a microtúbulos de proteína-like 4 (

EML4

) genes com quinase de linfoma anaplásico (

ALK

) foi encontrado no cancro do pulmão [8]. A fusão da metade N-terminal de

EML4

e o domínio intracelular de cinase de

ALK

dentro chumbo cromossoma 2p a expressão da tirosina-quinase quimérico [9]. O

EML4-ALK

gene de fusão possuía potente actividade biológica crítica in vitro e in vivo, tais como a proliferação celular, apoptose e metástase [10], que pode ser efectivamente bloqueado pelo

ALK quinase

inibidor (Crizotinibe) [11], o que dá um papel de apoio para o

gene de fusão EML4-ALK

na tumorigênese pulmonar. Para identificar pacientes que possam beneficiar das Crizotinibe, é necessário desenvolver um algoritmo de diagnóstico robusto e eficaz para detectar a

gene de fusão EML4-ALK

quando triagem de pacientes para tratamento com Crizotinibe. Actualmente, os três metodologias que se seguem são usadas para detectar o

EML4-AL

gene de fusão K, que incluem: hibridação in situ fluorescente (FISH), transcriptase inversa-polimerase de reacção em cadeia (RT-PCR) e imuno-histoquímica (IHQ ). No entanto, o melhor algoritmo de rastreio para o

EML4-ALK

gene de fusão em populações clínicos de cancro de pulmão permanece a ser determinada, uma vez que os três metodologias descritas acima têm diferentes vantagens e desvantagens. Para melhorar a eficiência de detecção das três metodologias, nós investigamos se combinando as características clinicopatológicas de NSCLC com o

gene de fusão EML4-ALK

iria fornecer informação útil para a pré-triagem eficaz dos pacientes com o

EML4 alc gene de fusão

na prática clínica.

Apesar de um grande número de estudos em pacientes portador do gene

EML4-ALK

fusão demonstrando características fisiológicas e patológicas clínicas exclusivas [12], detalhado perfis clínico-patológicas permanecem obscuros devido ao pequeno número de casos identificados. Correlacionar a

EML4-ALK

gene de fusão com o perfil de NSCLC (incluindo tabagismo, gênero, tipos de tumor, estágio e características étnicas) e verificar a relação de

EML4-ALK

com

EGFR

e

KRAS

mutações, foi realizada a presente meta-análise de 6950 pacientes de 27 estudos.

Métodos

Pesquisa Estratégia

buscas eletrônicas foram realizados até abril de 2014 e incluiu várias fontes, como MEDLINE, Embase Databases, Elsevier Science Direct, ISI web of Science, China National Knowledge Internet, China Biologia Literatura médica de banco de dados eo banco de dados do Scientific chinês e os periódicos técnicos. Foram aplicados há restrições de linguagem. As palavras-chave foram as seguintes: “O câncer de pulmão de células não-pequenas ou NSCLC”, “echinoderm microtúbulos-associado da proteína-like 4 ou

EML4

“, “quinase de linfoma anaplásico ou

ALK

“, “gene de fusão”, “fisiológicos e características patológicas”. Foram pesquisados ​​os listas de referência de comentários relevantes, editoriais, estudos, reuniões resumos e letras. Foi utilizado o Índice de Citação de Ciências para cruzar referência para outros estudos que preencheram os critérios de elegibilidade

selecção Estudo

Os estudos incluídos nesta meta-análise de acordo com nossos critérios predeterminados são as seguintes:. ( 1) os ensaios que incluem o texto integral do artigo publicado em inglês e chinês revistas ou relatórios de apresentações em grandes reuniões de oncologia com revisão por pares; (2) a avaliação das associações entre o

EML4-ALK

gene de fusão e características clínico-patológicas em pacientes com NSCLC; (3) semelhança nas características patients’baseline.

Extração de dados e qualidade de avaliação

Dois revisores (Zhao e LEI) recolhidos de forma independente os dados com o protocolo padrão. Os seguintes critérios foram definidos para rastrear os artigos que eram elegíveis para o nosso estudo: (1) a expressão do

gene de fusão EML4-ALK

foi avaliada em tecido de câncer de pulmão primário em oposição ao tecido metastático; (2) os métodos utilizados para detectar a

EML4-ALK

expressão do gene de fusão, incluindo IHC, FISH ou RT-PCR; (3) o tipo histológico dos tumores foi de NSCLC; (4) a comparação da taxa de risco (RR) e seu intervalo de confiança (IC) entre os pacientes que abrigam o

EML4-ALK

gene de fusão sobre a expressão e as contrapartidas foram descritos ou estatisticamente extraível a partir dos dados no artigo ; (5) quando vários artigos foram publicados pelos mesmos autores ou grupos, o artigo mais informativo ou mais novo single foi selecionado. Os estudos foram avaliados com os Downs e método de avaliação Preto qualidade [13]; (6) potenciais discordâncias foram resolvidas por discussão e consenso com o pesquisador sênior (Xu).

Estatística e Análise de Sensibilidade

Esta meta-análise foi realizada em 5,2 software RevMan. Os cálculos estatísticos foram utilizados com SPSS (versão 17.0 SPSS Inc., IL, EUA). O risco relativo (RR) e a diferença média com intervalos de confiança de 95% (IC95%) foram calculados para os resultados contínuos e desfechos dicotômicos, respectivamente. P 0,05 foi considerado como uma diferença significativa no valor entre os dois grupos. A estatística I

2 foi utilizado para investigar a heterogeneidade entre os estudos. A heterogeneidade foi explorada por I

2 e χ

2, I

2 50% indicaram uma pequena inconsistência e eu

2 50% indicaram uma grande inconsistência. Quando houve uma diferença estatística em termos de heterogeneidade (I

2 50%), o modelo de efeito aleatório foi utilizado para reunir os dados; Caso contrário, foi selecionado um modelo de efeito fixo.

O viés de publicação

Para viés de publicação estimativa, podemos observar visualmente quaisquer diferenças estatisticamente significativas simétricas, de acordo com o gráfico de funil.

Resultados

descrição dos estudos

27 estudos de coorte retrospectivo coincidiu com nossos critérios e estão incluídos nesta meta-análise. Um total de 6950 pacientes foram incluídos nos 27 estudos, entre os quais 24 (5130 casos) estimou a associação de fusão do

gene EML4-ALK

em NSCLC com uma história de fumar; enquanto 17 estudos enfatizaram a associação do

EML4-ALK

rearranjo de tipos de tecidos (3360 casos); 13 papéis refletiu a relação do

EML4-ALK

gene de fusão para estágios clínicos (2876 casos) e 26 pesquisas mostraram a associação deste gene de fusão eo sexo dos pacientes (5797 casos). Para procurar algoritmo, os resultados dos critérios de selecção e as estratégias de pesquisa são mostrados na Fig. 1, e as características dos pacientes e detectou métodos da

gene de fusão EML4-ALK

são apresentados na Tabela 1.

meta-análise direta e agrupados os resultados

Meta-análise da literatura revelou 27 publicações, que incluiu 6950 doentes com NSCLC; 472 desses pacientes (6,8%) abrigou o

EML4-ALK

gene de fusão. 24 estudos de 27 documentaram a correlação entre a história de fumar e o

gene de fusão EML4-ALK

. Detectamos nenhum preconceito significativa entre os dois grupos (P = 0,16 I

2 = 23%), quando foi utilizado o modelo de efeitos fixos. O resultado combinado é mostrado na fig. 2A. Em comparação com casos fumadores, não fumadores com NSCLC têm um risco mais elevado estatisticamente significativa na presença do

EML4-ALK

gene de fusão (12,6% vs 3,4%, RR = 3,41, 95% CI, 2,72-4,27 ,

P Art 0,01). 17 estudos avaliaram a

EML4-ALK

gene de fusão em grupos de adenocarcinoma e não-adenocarcinoma, ea heterogeneidade foi identificado através dos 16 relatórios (

P

= 0,26 I

2 = 17%) . Em seguida, os dados foram analisados ​​usando um modelo de efeitos fixos. Os resultados indicaram que o

EML4-ALK

frequência de fusão é mais elevada no grupo adenocarcinoma do que no grupo não-adenocarcinoma (11.2% vs 3.3%, RR = 2,30, IC de 95%, 1,60-3,31,

P

0,01) na fig. 2B. 13 estudos expressa a associação entre o estágio do tumor e do

gene de fusão EML4-ALK

. Não há viés significativa entre a fase I-II e fase III-IV (

P

= 0,57 I

2 = 0%); Portanto, os dados foram analisados ​​utilizando um modelo de efeitos fixos. Nossos resultados sugerem que houve um aumento estatisticamente significativo na frequência de

EML4-ALK

mutações no estadio III-IV do que na fase I-II (8,2% vs 4,0%, RR = 0,52, 95% CI, 0,38-0,72,

P Art 0,01) na Fig. 2C. Além disso, 26 dos estes 27 estudos documentaram o

EML4-ALK

fusão em grupos femininos e masculinos. Detectamos nenhum preconceito significativa entre os dois grupos (

P

= 0,08

I

2

= 30%) e analisaram os dados usando um modelo de efeitos fixos. Nossos resultados sugerem que não houve diferença significativa entre os grupos masculino e feminino. (7,6% versus 6,3%, RR = 1,06, IC de 95%, 0,89-1,27, p = 0,52) na fig. 2D

(A fumantes vs não-fumantes; B adenocarcinomas vs não-adenocarcinomas; C fases I-II vs estádios III-IV; D do sexo masculino vs feminino).. parcela florestal do Risco Relativo (RR) das características clínico-patológicas com

EML4-ALK

pacientes gene de fusão. A estimativa RR de cada prova individual corresponde à média dos quadrados ea linha horizontal dá a CI 95%. Em cada linha, o número de eventos são representados como fracções do número total; escolhas aleatórias são mostrados para os dois grupos de tratamento. Para cada subgrupo, a soma das estatísticas, juntamente com o resumo RR são representados por meio dos diamantes sólidos. Um teste de heterogeneidade entre os ensaios dentro de um subgrupo é dado abaixo no resumo das estatísticas.

Também ampliamos nosso estudo para realizar três métodos (peixe, RT-PCR e IHQ) para comparação direta dos sensibilidade e especificidade. Entre os 3.813 pacientes incluídos no estudo FISH, 336 pacientes (8,8%,) foram encontrados para ter o

EML4-ALK

rearranjo. Entre os 5.236 pacientes, 280 (5,3%) foram significativamente positivo por detecção de RT-PCR. Um total de 2.688 pacientes tiveram sucesso detecção de coloração IHC da

EML4-ALK

expressão de fusão e 191 pacientes abrigava o

EML4-ALK

gene de fusão (7,1%) na Tabela 2.

Nesta análise, 27 estudos avaliaram a

EML4-ALK

gene de fusão em diferentes grupos de etnia. A diferença das taxas de fusão, a população asiática e não-asiático foi significativa; havia 6.950 pacientes selecionados a partir de 27 estudos randomizados, 4906 na Ásia e 2.044 a partir de populações não-asiáticos. Os pacientes em grupos etnia não-asiáticos tiveram uma maior taxa de mutação do que aqueles em grupos de raça Asiático (8,5% versus 6,1% χ

2 = 12,80 P = 0,00) na Tabela 3.

Houve 694 pacientes com

EGFR

mutações e 107 pacientes com

KRAS

mutações. Além disso, havia 214 pacientes com o gene

EML4-ALK

de fusão, conforme resumido na Tabela 4. 199 pacientes que abrigam o

EML4-ALK

gene de fusão teve de tipo selvagem

EGFR Comprar e

KRAS

. A análise estatística demonstrou uma associação significativa do gene

EML4-ALK

fusão com o tipo selvagem

EGFR

(

P

= 0.00 teste de McNemar) e

KRAS

(

P

= 0.00 teste de McNemar). No entanto, foram identificadas 15

EML4-ALK

fusão pacientes com NSCLC em nosso estudo que mostraram mutações coexistentes em

EGFR

na Tabela 4.

viés de publicação

O viés de publicação pode existir quando os resultados não significativos permanecem inéditos. gráfico de funil de Begg foi realizado para avaliar o viés de publicação potencial em toda a literatura. Como mostrado na Fig. 3, a forma simétrica de parcelas de funil não revelou qualquer evidência de viés de publicação

(fumantes versus não-fumantes;. B adenocarcinomas vs não-adenocarcinomas; estágios C I-II vs fases III-IV; masculina D vs feminino).

Discussão

de acordo com características biológicas específicas do tumor, terapias molecularmente direcionados mostrou recentemente uma nova estratégia que demonstrou a importância de pacientes do subgrupo pequenas. O gene

EML4-ALK

fusão representa um novo subgrupo de pacientes com NSCLC que responder positivamente aos inibidores ALK [11].

Atualmente, a meta-análise mais abrangente sobre as características clínicas da

gene de fusão EML4-ALK

foi feito em nosso estudo. Analisamos plenamente 6.950 casos de 27 artigos. Nossos resultados mostraram uma baixa incidência (6,8%) do

EML4-ALK

translocação entre os pacientes com NSCLC não selecionados; isto provou consistente com relatórios anteriores (1,4% ~ 11,6%) [16,17,20]. Uma vez que a incidência de

EML4-ALK

é baixa em pacientes com NSCLC, é necessário elucidar características clinicopatológicas da

EML4-ALK

câncer de pulmão gene positivo de fusão para melhorar o rastreio eficiência. Nossos resultados indicam que o

EML4-ALK

gene de fusão ocorreu predominantemente em não-fumadores, doentes com adenocarcinoma, embora sem diferença estatística foi encontrada entre os pacientes masculinos e femininos. A interpretação provável deste fenómeno é que conta adenocarcinoma para uma grande parte dos pacientes do sexo feminino que raramente fumam. Os resultados acima mostraram que

EML4-ALK

fusão carcinogênese relacionado com o gene pode ser diferente de inflamação crónica induzida pelo tabagismo ou a tuberculose [41]. Portanto, acreditamos que as características clínicas, como tabagismo e adenocarcinoma, deve ser usado para selecionar pacientes para

EML4-ALK

triagem gene de fusão.

Enquanto isso, descobrimos que a incidência de EML4-ALK pacientes fusão III-IV foi ligeiramente mais elevada do que em pacientes fase I-II. Sugerimos que os pacientes com NSCLC deve ser concluído

EML4-ALK

detecção de fusão antes do tratamento inibidor molecular ALK. Além disso, essa distribuição desequilibrada fase poderia ter sido devido à disponibilidade de tecidos congelados frescos para RT-PCR, o que é mais provável que em pacientes em estado de funcionamento (fase I e III), mas é difícil para a fase II e IV pacientes. No entanto, a incidência de

EML4-ALK

rearranjos em fase III, os doentes foram maiores do que nos outros estágios [25,42,43]. No estudo de Takamochi, a proporção de comprometimento dos linfonodos em

EML4-ALK

fusão adenocarcinoma gene positivo foi significativamente mais frequente do que na contraparte negativa [34]. Segundo o relatório da Paik,

EML4-ALK

fusão adenocarcinomas gene-positivo pode metástase para os linfonodos [44], e Vincent informou que

EML4-ALK

tumores gene positivo fusão tendem a ter linfático nó e cérebro metástases [45]. Todos os resultados acima referidos foram potencialmente envolvido em determinar por que o gene de fusão foi mais frequentemente visto no NSCLC avançado.

Atualmente, várias metodologias são usados ​​para detectar

EML4-ALK

fusão, incluindo peixes, RT-PCR e IHC. Em nossa meta-análise, a taxa positiva de FISH, RT-PCR e IHQ foi de 8,8%, 5,3% e 7,1%, respectivamente. Um método preciso e confiável para a detecção de

EML4-ALK

fusão é crucial para a seleção de pacientes com NSCLC que são candidatos ao tratamento com

ALK

inibidores. Embora ensaio FISH tem sido usada para identificar pacientes com o

EML4-ALK

gene de fusão em ensaios clínicos, um método padrão-ouro para determinar o

EML4-ALK

gene de fusão não foi estabelecida. Nossa investigação revelou que os métodos populares usados ​​para detectar a

gene de fusão EML4-ALK Quais são FISH e RT-PCR. Teoricamente, RT-PCR e os peixes são duas abordagens para a detecção de genes de fusão; No entanto, ambos têm limitações consideráveis ​​na prática clínica. RT-PCR necessário amostras de tecido fresco para a extração de RNA e um ensaio de FISH confiança necessária uma boa margem de fluorescência e perícia técnica. IHC para testar

EML4-ALK

fusão é um método bem estabelecido, particularmente uma vez que o custo de IHC é muito mais baixa do que a de FISH. Então IHC pode ser um método de triagem muito mais conveniente e rentável para o

gene EML4-ALK

de fusão em pacientes com NSCLC [41]. No entanto, porque a metodologia de RT-PCR pode não identificar novos rearranjos envolvendo parceiros de fusão não caracterizados previamente EML4-ALK variantes ou desconhecido e o seu processo pode ser facilmente contaminado, a sua sensibilidade e especificidade permanecem para serem validadas [35]. IHC tem os pontos fortes de ser amplamente disponível, relativamente fácil de executar e retém informação morfológica, que permite a avaliação confiantes de genes aberrantes em células tumorais. Vários anticorpos ALK, relatadas em estudos recentes, mostra que IHC tem alta concordância com os peixes. Assim, estes resultados sugerem que, na prática de rotina, o ensaio IHC é uma ferramenta de valor para o prescreening de pacientes com o gene de fusão ALK na prática clínica, e ensaio de peixe pode ser realizada como um processo de confirmação. Isto é consistente com relatórios anteriores [34,35,46].

Note-se, que pela primeira vez em nossos estudos, determinou-se que o

EML4-ALK

gene de fusão apareceu mais frequentemente em pacientes não-asiáticos, em oposição aos seus homólogos asiáticos; isto significa que a prevalência de

EML4-ALK

fusão na população não-Asiático é maior do que em outras raças. Este resultado indica que o

EML4-ALK

fusão pode estar ligada a etnia não-asiático, ao contrário de

EGFR

mutações, que estão ligadas aos asiáticos. Wu informou recentemente que entre os pacientes com NSCLC com data disponível em dados etnia e tipo de variante para o

EML4-ALK

gene de fusão, a variante 3 (52,3%) foi o tipo mais comum na população chinesa, enquanto a variante 1 ( 75,7%) foi mais comum na população caucasiana [47]. Estes resultados indicaram ainda que a prevalência do gene

EML4-ALK

fusão pode variar entre os diferentes grupos étnicos.

Apesar de

EML4-ALK

fusão e

EGFR

mutações foram previamente relatado para ser mutuamente exclusivas, vários estudos têm demonstrado que

EML4-ALK

rearranjos pode ocorrer concomitantemente com

mutações EGFR

[48,49]; no entanto, estes podem ser eventos raros. Nossos dados demonstram que existem 15 (15/6950) pacientes que abrigavam concomitante

EML4-ALK

fusão e

EGFR

mutações. Além disso, a comparação de

EML4-ALK

rearranjo com o

KRAS

mutações nas mesmas amostras de NSCLC revelou que o

EML4-ALK

gene de fusão foi mutuamente exclusivos do

KRAS

mutações. Por isso, é sugerido um modo passo a passo para selecionar de mutações genéticas em NSCLC: pela primeira vez para

KRAS

, segundo para

EGFR

,

EML4-ALK

translocação, e depois para a concomitante

EML4-ALK

fusão e

EGFR

mutações. Se um paciente é positivo para um

KRAS

mutação, serão exigidos mais ensaios molecular. A abordagem de tratamento incidirá sobre a quimioterapia, como tumores com mutações somáticas no

KRAS

, que codifica uma GTPase jusante da

EGFR

, apresentam uma maior resistência aos medicamentos direcionados. Se o paciente é negativo para

KRAS

mutações, será necessário para triagem de

EGFR

mutações e o

EML4-ALK

gene de fusão. Um resultado positivo para qualquer um deles vai indicar o tratamento molecular utilizando

EGFR

inibidores da tirosina quinase (TKI) ou

ALK

inibidor. Quando os pacientes abrigar concomitante

EML4-ALK

fusão e

EGFR

mutações, estratégias de tratamento pode ser útil, uma vez que este subgrupo tem um genótipo específico com metas terapêuticas duplas. Como o relatório do Yang [40], o teste dos níveis de fosforilação relativa de

EML4-ALK

e

EGFR

pode ajudar a orientar a seleção de

ALK

inibidor ou

EGFR

-TKIs na prática clínica.

Conclusão

Nossa análise indicou que

EML4-ALK

-positivo NSCLC constituído um subgrupo único de adenocarcinomas com características clínico-patológicas distintas. Concluiu-se também que

EML4-ALK

fusão eram mutuamente exclusivas da mutação EGFR

KRAS

mutações. Em comparação com não-

EML4-ALK

-positivo NSCLC, este grupo é significativamente enriquecido para pacientes não-fumantes com adenocarcinoma. A taxa positiva do

EML4-ALK

expressão do gene de fusão no sexo feminino foi ligeiramente mais elevada do que em homens, mas não de forma significativa. Esses pacientes tipicamente presentes em fases tardias, que não é passível de ressecção cirúrgica. Portanto, os regimes de alvo molecular que têm como alvo a

EML4-ALK

proteína de fusão seria um novo método eficaz, terapêutico para eles. Nossos estudos representam

EML4-ALK

fusão com base nas características clínico-patológicas únicas. Além disso, o ensaio de HC é uma ferramenta de valor para o prescreening de pacientes com gene de fusão ALK na prática clínica, e teste FISH pode ser realizada como um método de confirmação.

Informações de Apoio

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0117333.s001

(DOC)