Sumário

linfotoxina-alfa (LTA) é uma citocina pró-inf lamatória que desempenha um papel importante na resposta imunológica e inflamatória. Numerosos estudos têm mostrado

LTA

polimorfismos como fatores de risco para câncer, mas os resultados ainda não são conclusivos. O objetivo do presente meta-análise é estabelecer as associações entre o câncer e quatro

LTA

variantes (rs1041981, rs2239704, rs2229094 e rs746868). Um total de 30 estudos de caso-controle envolvendo 58,649 participantes foram incluídos nas actuais meta-análises. Nossos resultados mostraram associações significativas com o aumento do risco de câncer para rs1041981 (odds ratio (OR) = 1,15, 99% de intervalo de confidencial (CI) = 1,07-1,25, P 0,0001, eu

2 = 12,2%), rs2239704 (OR = 1,08, IC 99% = 1,01-1,16, P = 0,021, eu

2 = 0,0%) e rs2229094 (OR = 1,28, IC 99% = 1,09-1,50, P = 0,003, eu

2 = 0,0 %). Não foram encontradas evidências para a associação entre rs746868 eo risco de câncer (OR IC = 1,01, 99% = 0,93-1,10, P = 0,771, eu

2 = 0,0%). Subgrupo meta-análise sugeriu que rs2239704 era susceptível de aumentar o risco de malignidade hematológica (OR = 1,10, IC 99% = 1,01-1,20, P = 0,023, eu

2 = 0,0%), e rs2229094 era específico para o aumento risco de adenocarcinoma (OR = 1,33, IC 99% = 1,11-1,59, P = 0,002, I

2 = 0,0%). Em conclusão, os meta-análises sugerem que o

LTA

rs1041981, rs2239704 e polimorfismos rs2229094 contribuíram para o aumento do risco de câncer. eram necessários estudos funcionais futuros para esclarecer os papéis mecanicistas das três variantes no risco de câncer

Citation:. Huang Y, Yu X, Wang L, Zhou S, Sun J, Feng N, et al. (2013) Quatro polimorfismos genéticos de linfotoxina-alfa Gene e Risco de Câncer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 8 (12): e82519. doi: 10.1371 /journal.pone.0082519

editor: Anil Kumar, da Universidade de Missouri-Kansas City, Estados Unidos da América

Recebido: 18 Agosto, 2013; Aceito: 24 de outubro de 2013; Publicação: 12 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Huang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. A pesquisa foi apoiada por doações do National Science Foundation Natural da China (31100919), Natural Science Foundation da província de Zhejiang (LR13H020003), Medicina e projetos de ciência e tecnologia em saúde da província de Zhejiang (2010KYB094, 2013KYB233), KC Fundo Wong Magna na Universidade de Ningbo, Ningbo projetos de pesquisa de desenvolvimento social (2011C50028, 2012C50027, 2012C50032) e Scientific Innovation Projeto Equipe de Ningbo (2011B82014), e Avançado chave Científicos e Tecnológicos Programas de Ningbo (2011C51005). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Com a elevada prevalência e mortalidade, os cânceres se tornaram uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo [1]. Existem mais de 200 diferentes tipos de câncer conhecidos em seres humanos, e os mecanismos de patogênese do câncer permanecem obscuros [2]. Grandes estudos epidemiológicos e clínicos demonstraram que a inflamação pode ser associada com o desenvolvimento de cancros [3,4]. A evidência crescente sugere que a predisposição para o cancro está associado com citocinas [5,6], tais como os factores de necrose tumoral (TNF) [7,8].

linfotoxina-alfa (LTA) é uma citocina pró-inflamatória pertencem à família do TNF que desempenha um papel importante na resposta inflamatória e imunológica [9]. LTA é um produto de células T estimuladas [10,11], e que pode ajudar a comunicar linfócitos e células do estroma e, subsequentemente, provocando efeitos citotóxicos em células cancerosas [9,12].

gene LTA

está localizado na região 6p21.3 que abriga a classe III do locus complexo principal de histocompatibilidade (MHC) [13]. As variações genéticas de genes relacionados com a inflamação são mostrados para alterar tanto a regulação da resposta inflamatória e modulação da susceptibilidade a danos do tecido normal induzida por radiação [14].

LTA

polimorfismos do gene são mostrados para ser associada com as doenças inflamatórias e imunomoduladoras, incluindo cancros [15,16]. A associação é significativa entre

LTA

polimorfismos e cancros, incluindo gástrica [15] e de mama [17] cânceres em asiáticos, cancro colorectal [18], em alemães, e Linfoma não-Hodgkin (NHL) em europeus [19- 21]. No entanto, as discrepâncias permanecem para a associação de

LTA

polimorfismos com câncer em diferentes grupos étnicos [15,16,22-24]

Quatro

LTA

polimorfismos (rs1041981.: Thr26Asn; rs2239704, rs2229094: Cys13Arg; rs746868) têm sido extensivamente investigado como potencial fator de risco para o câncer. Estas mutações podem exercer possível regulamentação reguladora sobre a expressão do gene e o nível de produção de citocinas [25,26]. polimorfismo nucleico (SNP) rs1041981 Individual (Thr26Asn) [27] está associada com a regulação da transcrição de LTA, que podem activar os linfócitos e induzir a apoptose [27]. rs2239704 SNP pode modular tanto a nível LTA e subsequente resposta inflamatória a patógenos [28]. rs746868 SNP é mostrada para estar em desequilíbrio de alta ligação (LD) com rs1041981 (R

2 0,8) [29]. rs746868 e rs2239704 SNPs são variáveis ​​preditivos significativos de produção de proteína LTA [28]. O haplótipo de rs2229094 SNP é mostrado para ser associado com a expressão LTA alterada e níveis de inflamação vascularização e mediada por auto-imune [30] aumentada.

As associações de

LTA

variações com o risco de cancro tenham sido avaliadas por diversos estudos de caso-controle [18-20,31-52]. Estudos anteriores sugeriram que a rs909253 polimorfismo funcional está associado com gástrica [15] e da mama [17] cancros em asiáticos. Embora os quatro SNPs (rs1041981, rs2239704, rs2229094 e rs746868) estão presentes em alta LD com rs909253 [27,28], resultados inconsistentes dos quatro SNPs e risco de câncer são observados em diferentes cânceres em, norte-americanos e populações europeias asiáticos [18 -20,22-24,31-51]. No presente estudo, realizamos uma meta-análise abrangente para avaliar os efeitos dos quatro SNPs funcionais (rs1041981, rs2239704, rs2229094 e rs746868) sobre o risco de câncer.

Materiais e Métodos

Publicação Pesquisa

as literaturas incluídos na análise foram obtidos a partir das bases de dados PubMed, web of Science, e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI). As palavras-chave aplicadas Medical Subject Headings (MeSH) na US National Library of Medicine termos incluindo “

LTA

“, “linfotoxina alfa”, “TNF-beta”, “polimorfismo”, e “rs1041981″, ” Thr26Asn “,” rs746868 “,” rs2229094 “,” Cys13Arg “ou” rs2239704 “emparelhado com” câncer “ou” tumor “. Enquanto isso, os manuscritos devem ser publicados em chinês ou Inglês até julho de 2013. foram lidos textos completos para seleccionar a informação relevante. Os artigos relacionados no MEDLINE, bem como as listas de referência de todos os estudos recuperados foram também verificados para citações de outras publicações relevantes que não foram identificados inicialmente.

Os critérios de inclusão

Os artigos inscritos na nossa meta -analyses preencheram os seguintes critérios de inclusão: (1) avaliar a associação entre

LTA

rs1041981 polimorfismo, rs2239704, rs2229094 ou rs746868 eo risco de câncer; (2) estudo caso-controle; (3) os resultados com os dados publicados suficientes para estimar um OR com um IC 95%; (4) a distribuição dos genótipos nos controles conheceu Hardy-Weinberg (HWE).

Os dados de extração

Dois investigadores (YH e XY) extraíram independentemente os dados de todas as publicações base elegíveis na selecção critérios listados acima. Quaisquer divergências foram estabelecidos pela discussão até que um consenso foi alcançado. Se houvesse numerosas publicações do mesmo grupo de estudo, os resultados mais completos e recentes foram extraídos. Informações úteis coletadas de cada estudo compreendem o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país, população étnica, fonte de grupos de controle tipo de câncer (populacional ou de base hospitalar), tamanho total da amostra, método de genotipagem e o número de distribuição de genótipos nos casos e controles.

análise estatística

RUP e 99% CIs nos estudos caso-controle foram utilizados para avaliar a associação entre as

LTA

polimorfismos e risco de câncer. As RUP reunidas foram realizados sob o aditivo, dominante, e modelos recessivos. teste de Z foi utilizada para avaliar o significado ou misturadas. A saída de HWE para a distribuição dos genótipos em controlos foram analisados ​​pelo programa Arlequin (versão 3.5) [53]. As meta-análises foram realizadas com o comentário Manger e Stata (versão 11.0, Stata Corporation, College Station, TX) [54]. Um teste Q-estatística baseada qui-quadrado foi calculado para a heterogeneidade dos estudos na meta-análise [55,56]. O índice de inconsistência (I

2 Estatística) foi examinada para avaliar a heterogeneidade entre os estudos [56]. Um I

2 50% sugeriu uma heterogeneidade significativa na meta-análise. Random-efeito [57] ou de efeito fixo [55,58] modelos foram utilizados para a meta-análise com heterogeneidade significativa (I

2 50%) ou a um com o mínimo de heterogeneidade a moderada (I

2 50%), respectivamente. Subgrupo meta-análises foram realizadas por tipo de câncer, população e fonte de controle. Uma análise de sensibilidade também foi realizada por exclusão de cada estudo. As parcelas funil e testes de regressão Egger de Begg foram usadas para avaliar o viés de publicação [59]. Um bicaudal P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

fluxo Literatura

Conforme mostrado na Figura 1, a pesquisa bibliográfica identificou um total de 248 registros potencialmente relevantes. Depois de ler o título ou resumo, a 50 estudos sobre a associação para os quatro

LTA

polimorfismos e risco de câncer foram considerados para o passo seguinte. Um total de 16 artigos foram excluídos por informações insuficientes genotipagem, ou amostras não elegíveis, ou outro

LTA

polimorfismo, ou estudos duplicados. Finalmente, foram coletadas 24 artigos [18-20,31-52] (incluindo 30 etapas do estudo) incidindo sobre a relação entre rs1041981, rs2239704, rs2229094 ou rs746868 polimorfismos com o risco de câncer.

características do estudo

Características dos estudos enquadrados foram resumidos na Tabela 1. Entre os 24 estudos elegíveis, 8 artigos [18,20,31,34,35,39,48,52] (incluindo 11 etapas, com 7,483 casos e 11,938 controles ) centrou-se sobre a associação entre rs1041981 e cânceres. Um total de 10 estudos [19,33,36,38,40,41,43,46,47], informou a associação de cancros com rs2239704 incluindo 13 etapas entre 6.049 casos e 7.621 controles. E 5 estudos (incluindo 9 etapas) [19,31,46,51,52] entre 7.133 casos e 10.305 controles avaliou a contribuição de rs2229094 para o risco de câncer. Havia 7 artigos (incluindo 3.487 casos e 4.633 controles) [32,37,42,44-46,49] envolvidos com a associação entre rs746868 e cânceres. Todos os registros foram coletados de publicações inglesas. Havia 7 estudos asiáticos, 9 estudos europeus, e 14 estudos norte-americanos. A maioria dos tipos de câncer foram adenocarcinoma e malignidade hematológica incluindo gástrica [31,34,42,45,46,49], peito [32,51,52], pulmão [31], próstata [38,44], e cancros cervicais [35,39,48], adenoma colorretal [18,37], linfoma não-Hodgkin (NHL) [19,20,33,36,40,47], linfocítica crônica leucemia (CLL) [43] e testicular células germinativas tumores (TGCT) [41]. Os 30 estudos selecionados na meta-análise incluiu 13 estudos com controles baseados em hospitais, 17 estudos com controles de base populacional. Os controles foram queridos, principalmente de base populacional pareados por etnia, idade, sexo ou estudar região.

Primeiro autor (ano)

Case /controle

tipo cancro

Populações

SNP

Fonte do controle

Matching

Takei K (2008) 570 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, estudo regionTakei K (2008) 159 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, estudo regionTakei K (2008) 177 /581ACAsianrs2229094, rs1041981HBEthnicity, estudo regionMahajan R (2008) 301 /415ACEuropeanrs2229094, rs2239704, rs746868PBAge, sexo, região de estudo, ethnicityWang SS (2009) 990 /827HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyWang SS (2009) 434 /515HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyWang SS (2009) 518 /462HMNorth Americanrs2229094, rs2239704PBEthnicity, frequencyAbbas S (2010) 3136 /5477ACEuropeanrs2229094, rs1041981PBAge, região de estudo, ethnicityMadeleine MM (2011) 848 /866ACNorth Americanrs2229094PBAge, ethnicityWang SS (2006) 1029 /842HMNorth Americanrs2239704PBAge, genderLan Q (2006) 417 /499HMNorth Americanrs2239704PBAge, etnia, residenceLiu X (2006) 822 /861ACNorth Americanrs2239704PBAge, etnia, data de sangue collectionPurdue MP (2007) 210 /602OC

bnorth Americanrs2239704PBAge, sexo, etnia, data de collectionPurdue MP (2007) 296 /602OC

bnorth Americanrs2239704PBAge, sexo, etnia, data de collectionPurdue MP (2007) 352 /463HMEuropeanrs2239704HBAge, sexo, residenceCerhan JR (2008) 441 /474HMNorth Americanrs2239704HBAge, sexo, residenceJacobs EJ (2008) 453 /1184ACNorth Americanrs2239704, rs746868HBAge, etnia, data da collectionEnnas sangue MG (2008) 38 /112HMEuropeanrs2239704PBAge, genderLee SG (2004) 328 /253ACAsianrs1041981PBGender, estudo regionNiwa Y (2005) 44 /320ACAsianrs1041981HBGender, estudo regionNiwa Y (2005) 87 /320SC

bAsianrs1041981HBGender, estudo regionNiwa Y (2007) 110 /220ACAsianrs1041981HBAge, genderAissani B (2009) 135 /140HMNorth Americanrs1041981HBCD4 + contagens, a duração do HIV infectionCastro FA (2009) 951 /1707SC

bEuropeanrs1041981PBAge, etnia, estudo regionSainz J (2012) 1760 /1727ACEuropeanrs1041981PBAge, sexo, estudo regionGunter MJ (2006) 219 /205ACNorth Americanrs746868HBAge, sexo, etnia, estudo regionGaudet MM (2007) 1622 /1288ACNorth Americanrs746868PBAge, residenceGarcia-Gonzalez (2007) 404 /404ACEuropeanrs746868HBAge, sexo, etnia, residenceCrusius JB (2008) 428 /1124ACEuropeanrs746868PBAge, sexo, residência, data de collectionGarcía-González (2009) 57 /24ACEuropeanrs746868HBEthnicity, estudo regionTable 1. Características dos estudos incluídos na meta-análises

a

um:. PB, de base populacional; HB, Hospital base; AC: Adenocarcinoma; HM: doença maligna hematológica; SC: carcinoma espinocelular; OC: Outro cancerb: Os dois estudos de carcinoma espinocelular são todos do cancro do colo do útero; os dois estudos de outro câncer são tumores de células germinativas testiculares (TGCT), incluindo seminoma e não seminoma. CSV Transferir CSV

Como se mostra no Quadro 2, a distribuição dos genótipos dos quatro SNPs e o método de genotipagem dos estudos reunidos foram recuperados cuidadosamente. distribuições de genótipos de quatro polimorfismos em todos os controlos satisfazem HWE (P 0,05).

SNP

Primeiro autor (ano)

Case (AA /AA /aa)

Control (AA /AA /aa)

HWE

Genotipagem

rs2229094 Takei K (2008) 374/179/17396/172 /curva 130.30Melting (TT /TC /CC) Takei K (2008) 98/52/9396/172 /130.30Melting curva Takei K (2008) 110/58/9396/172 /130.30Melting curva Mahajan R (2008) 206/74/21247/150 /180.48TaqManWang SS (2009) 530/387/73433/333 /610.86TaqManWang SS ( 2009) 231/167/36269/209 /370.74TaqManWang SS (2009) 282/179/39276/160 /260.69TaqManAbbas S (2010) 1686/1199/2512965/2153 /3590.23MassArrayMadeleine MM (2011) 444/329/75475 /334 /570.93SNPlex rs2239704Wang SS (2006) 421/446/162332/370 /1400.05TaqMan (CC /AC /AA) Lan Q (2006) 165/189/63186/226 /870.23TaqManLiu X (2006) 285/537351/510 0.05TaqManPurdue MP (2007) 82/99/29221/290 /910.86TaqManPurdue MP (2007) 89/154/53221/290 /910.86TaqManPurdue MP (2007) 138/168/46162/229 /720.63TaqManCerhan JR (2008) 169 /217/55170 /225 /790.78TaqManEnnas MG (2008) 14/17/736/53 /230.70TaqManMahajan R (2008) 85/138/76105/223 /850.12TaqManWang SS (2009) 357/373/132284/311 /1160.06TaqManWang SS (2009) 143/152/51162/189 /740.15TaqManWang SS (2009) 197/229/58153/214 /660.62TaqManrs1041981 Lee SG (2004) 109/156/6374/132 /470.44PCR-seqüenciamento (CC /AC /AA) Niwa Y (2005) 17/23/4107/165 /480.25AmpliTaq GoldNiwa Y (2005) 43/36/8107/165 /480.25AmpliTaq GoldNiwa Y (2007) 51/43/1671/114 /350.40AmpliTaq GoldTakei K ( 2008) 211/280/87195/304 /890.11Melting curva Takei K (2008) 73/71/20195/304 /890.11Melting curva Takei K (2008) 74/73/32195/304 /890.11Melting curva AISSANI B (2009) 50/63/2271/61 /80.39BeadArrayCastro FA (2009) 341/456/154557/813 /3370.20MassArrayAbbas S (2010) 1498/1317/3322481/2399 /6070.47MassArraySainz J (2012) 833/729/198794/760 /1730.69KASPar Assayrs746868Gunter MJ (2006) 85/107/2776/102 /270.46TaqMan (GG /GC /CC) Gaudet MM (2007) 576/769/277446/621 /2210.86AmpFlSTRGarcia-Gonzalez (2007) 135/194/75142 /191 /710.48TaqManMahajan R (2008) 83/143/74108/220 /840.16TaqManCrusius JB (2008) 151/205/72398/545 /1810.85TaqManGarcía-González (2009) 19/26/129/10 /50.67RFLPTable 2. Distribuição dos quatro genótipos de SNPs entre câncer e grupo de controlo incluídos na meta-análises

c

c:. os resultados de Jacobs EJ et al (2008) não estão listados na tabela porque eles só provou a a freqüência do alelo . O estudo de Liu X et al (2006), apenas mostra o número de CC /CA + AA. CSV Baixar CSV

Meta-análise de rs1041981

Os principais resultados da meta-análise para o polimorfismo rs1041981 foram apresentados na Tabela 3. Não heterogeneidade existente nos estudos envolvidos (I

2 = 16,0% , P = 0,29). O efeito resumo OR foi de 1,10 para o alelo G (CI 99% = 1,04-1,16, P = 0,001, Figura 2). análise de subgrupo sugeriram que rs1041981 aumentou o risco de vários tipos de câncer, como o adenocarcinoma (OR = 1,07, IC 99% = 1,01-1,14, P = 0,030, eu

2 = 0,08%), carcinoma espinocelular (OR = 1,19 , 99% CI = 1,03-1,37, P = 0,018, eu

2 = 46,0%), malignidade hematológica (OR IC = 1,73, 99% = 1,08-2,77, P = 0,023). A associação significativa também foram encontrados em várias populações, incluindo os asiáticos (OR = 1,18, 99% CI = 1,04-1,34, P = 0,010, eu

2 = 0,0%) e europeus (OR = 1,07, IC 99% = 1.00- 1,14, P = 0,047, eu

2 = 0,0%). Além disso, a análise da fonte mostrou associação positiva em ambos os grupos de base hospitalar (OR = 1,24, 99% CI = 1,09-1,42, P = 0,001, eu

2 = 0,0%) e de base populacional grupo (OR = 1,07 , 99% CI = 1,00-1,14, P = 0,042, eu

2 = 0,0%, Tabela 3).

Variáveis ​​

Aditivo modelo

modelo dominante

modelo recessivo

N

P, OR (IC 99%)

P

(Q-teste), eu

2

P, OR ( 99% CI)

P

(Q-teste), eu

2

P, OR (99% CI)

P

(Q-teste), eu

2

Total110.001, 1,10 (1,04-1,16) 0,29, 16,0% 0,0001, 1,15 (1,07-1,25) 0,33, 12,2% 0,035, 1,13 (1,01-1,27) 0,76, 0,0% do tipo adenocarcinoma 80,030, 1,07 (1,01-1,14) 0,69, 0,08% 0,003, 1,14 (1,04-1,24) 0,43, 0,0% 0,246, 1,08 (0,95-1,23) 0,99, 0,0% carcinoma20.018 escamosas, 1,19 (1,03-1,37) 0,17, 46,0% 0,061, 1,21 (0,99-1,49) 0,12, 58,3% 0,053, 1,30 (1,00-1,69) 0,56, 0,0% malignancy10.023 hematológica, 1,73 (1,08-2,77) NA0.083, 1,75 (0,93-3,29) NA0.040, 3,21 (1,05 -9,80) NAPopulationAsian70.010, 1,18 (1,04-1,34) 0,64, 0,0% 0,0001, 1,39 (1,16-1,66) 0,35, 11,4% 0,357, 1,12 (0,88-1,43) 0,93, 0,0% do Norte American10.023, 1,73 ( 1,08-2,77) NA0.083, 1,75 (0,93-3,29) NA0.040, 3,21 (1,05-9,80) NAEuropean30.047, 1,07 (1,00-1,14) 0,38, 0,0% 0,035, 1,10 (1,01-1,20) 0,84, 0,0% 0,096, 1,12 (0,98-1,28) 0,52, 0,0% Fonte de controlHospital based70.001, 1,24 (1,09-1,42) 0,44, 0,0% 0,0001, 1,45 (1,20-1,74) 0,68, 0,0% 0,121, 1,23 (0,95-1,60 ) 0,61, 0,0% based40.042 População, 1,07 (1,00-1,14) 0,58, 0,0% 0,027, 1,10 (1,01-1,20) 0,92, 0,0% 0,114, 1,11 (0,98-1,26) 0,66, 0,0% Tabela 3. Meta-análise de rs1041981

nA:. não aplicável para o teste de heterogeneidade. CSV Baixar CSV

Resultado Meta-análise de rs2239704

Figura 3 mostrou o enredo da floresta para o rs2239704 estratificada por tipo de câncer. Aumentou significativamente o risco de câncer foi encontrado no G versus modelos com base nos estudos (OR IC = 1,08, 99% = 1,01-1,16, P = 0,021, eu

2 = 0,0%, Tabela 4). No subgrupo meta-análise por tipo de câncer, o rs2239704-G foi observada com associação positiva com malignidade hematológica (OR = 1,10, 99% CI = 1,01-1,20, P = 0,023, eu

2 = 0,0%, Tabela 4 ). associações significativas de rs2239704 com cancros hematológicos malignidade também foram encontrados em populações da América do Norte (OR = 1,09, 99% CI = 1,01-1,17, P = 0,025, eu

2 = 2,7%) e no grupo de base populacional (OR = 1,08, 99% CI = 1,00-1,17, P = 0,044, eu

2 = 2,2%, Tabela 4).

Variáveis ​​

Aditivo modelo

Dominante modelo

modelo recessivo

N

P, OR (IC 99%)

P

(Q-teste), eu

2

P, OR (IC 99%)

P

(Q-teste), eu

2

P, OR (99% CI)

P

(Q-teste) , I

2

Total130.021, 1,08 (1,01-1,16) 0,60, 0,0% 0,019, 1,11 (1,02-1,21) 0,76, 0,0% 0,027, 1,12 (1,01-1,24) 0,70, 0,0% tipo de câncer hematológico malignancy80.023, 1,10 (1,01-1,20) 0,99, 0,0% 0,072, 1,12 (0,99-1,26) 0,99, 0,0% 0,051, 1,17 (1,00-1,38) 0,99, 0,0% 30,132 Adenocarcinoma 1,10 (0,97-1,25) 0,11, 55,1% 0,036, 1,16 (1,01-1,34) 0,25, 27,6% 0,135, 1,11 (0,97-1,28) 0,05, 65,8% Outros cancer20.440, 0,93 (0,76-1,13) 0,18, 44,7% 0,414, 0,89 (0,67-1,18) 0,18, 45,1 0,691%, 0,93 (0,63-1,35) 0,44, 0,0% PopulationNorth American100.025, 1,09 (1,01-1,17) 0,41, 2,7% 0,039, 1,10 (1,00-1,21) 0,53, 0,0% 0,015, 1,14 (1,03-1,27) 0,75, 0,0% European30.532, 1,06 (0,88-1,28) 0,64, 0,0% 0,214, 1,19 (0,90-1,57) 0,99, 0,0% 0,727, 0,94 (0,68-1,31) 0,38, 0,0% Fonte de controlHospital based30.257, 1,08 (0,94 -1,24) 0,61, 0,0% 0,444, 1,07 (0,90-1,26) 0,72, 0,0% 0,386, 1,09 (0,90-1,31) 0,44, 0,0% based100.044 População, 1,08 (1,00-1,17) 0,42, 2,2% 0,022, 1,13 ( 1,02-1,24) 0,60, 0,0% 0,038, 1,14 (1,01-1,28) 0,61, 0,0% Tabela 4. Meta-análise de rs2239704.

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result-meta-análise de rs2229094

os principais dados agrupados para o polimorfismo rs2229094 foram listadas na Tabela 5. para os dados globais das inscritos 9 etapas do estudo, associação significativa do polimorfismo rs2229094 com o risco de câncer foram mostrados na Figura 4 (OR IC = 1,28, 99% = 1,09-1,50, P = 0,003, eu

2 = 0,0%). Na análise adicional, riscos significativamente aumentados foram observados em adenocarcinoma (OR = 1,33, 99% CI = 1,11-1,59, P = 0,002, I

2 = 0,0%). Na análise estratificada pela população, forte associação do rs2229094 com cânceres de adenocarcinoma foi encontrado em asiáticos (OR = 1,92, 99% CI = 1,04-3,57, P = 0,038, eu

2 = 0,0%) e europeus (OR = 1,26 , 99% CI = 1,02-1,56, P = 0,029, eu

2 = 0,0%). Outras análises de subgrupo em modelo recessivo, associações estatisticamente foram apresentados tanto de base hospitalar (OR = 1,92, 99% CI = 1,04-3,57, P = 0,038, eu

2 = 0,0%) e os grupos populacionais com base (OR = 1,24, 99% CI = 1,05-1,46, P = 0,010, eu

2 = 0,0%, Tabela 5).

Variáveis ​​

Aditivo modelo

modelo dominante

modelo recessivo

N

P, OR (IC 99%)

P

(Q-teste), eu

2

P, OR (99 CI%)

P

(Q-teste), eu

2

P, OR (99% CI)

P

(Q-teste), eu

2

Total90.076, 1,06 (0,99-1,13) 0,55, 0,0% 0,476, 1,03 (0,95-1,12) 0,46, 0,0% 0,003, 1,28 (1,09-1,50) 0,82, 0,0% do tipo adenocarcinoma 60,064, 1,07 (1.00- 1,15) 0,37, 7,0% 0,415, 1,04 (0,95-1,14) 0,25, 24,8% 0,002, 1,33 (1,11-1,59) 0,70, 0,0% malignancy30.762 hematológica, 1,06 (0,99-1,13) 0,57, 0,0% 0,996, 1,00 (0,85 -1,18) 0,64, 0,0% 0,456, 1,13 (0,82-1,57) 0,70, 0,0% PopulationAsian30.041, 1,23 (1,01-1,50) 0,65, 0,0% 0,104, 1,21 (0,96-1,52) 0,79 0,038 0,0%, 1.92 (1.04- 3,57) 0,82, 0,0% European20.457, 1,03 (0,95-1,13) 0,19, 42,4% 0,868, 0,99 (0,89-1,11) 0,06, 71,4% 0,029, 1,26 (1,02-1,56) 0,52, 0,0% do Norte American40.347, 1,06 (0,94-1,18) 0,62, 0,0% 0,645, 1,03 (0,90-1,19) 0,71, 0,0% 0,168, 1,21 (0,92-1,58) 0,76, 0,0% Fonte de based30.041 controlHospital, 1,23 (1,01-1,50) 0,65, 0,0% 0,104, 1,21 (0,96-1,52) 0,79 0,0 0,038%, 1,92 (1,04-3,57) 0,63, 0,0% based60.244 População, 1,04 (0,97-1,12) 0,61, 0,0% 0,877, 1,01 (0,92-1,10) 0,40, 1,9% 0,010, 1,24 (1,05-1,46) 0,90, 0,0% Tabela 5. Meta-análise de rs2229094.

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resultado Meta-análise de rs746868

não havia nenhuma evidência de associação entre rs746868 eo risco de câncer (OR IC = 1,01, 99% = 0,93-1,10, P = 0,771, eu

2 = 0,0%, Tabela S1). modelos genéticos alternativos e subgrupo meta-análises não revelaram quaisquer resultados significativos (Tabela S1).

As análises de sensibilidade e viés de publicação

As análises de sensibilidade foram realizados através da exclusão de cada estudo. A significância estatística dos resultados não foi alterada (dados não apresentados). plot viés população do Egger indicou nenhum preconceito visuais publicação no meta-análise (Figura 5, P = 0,084 para rs1041981; P = 0,602 para rs2239704; P = 0,433 para rs2229094; P = 0,343 para rs746868).

Discussão

na revisão sistemática e meta-análise, analisamos 30 estudos de caso-controle entre 58,649 participantes para verificar a associação entre os quatro SNPs e risco de câncer. Nossos resultados sugerem que rs1041981, rs2239704 e rs2229094 são capazes de aumentar o risco de câncer pelos resultados associação significativa sob diferentes modelos genéticos. Nenhuma evidência é encontrada para a associação entre rs746868 eo risco de câncer.

No subgrupo meta-análise estratificada por tipo de câncer, nossos resultados mostram que rs2239704 e rs2229094 são susceptíveis de aumentar o risco de malignidade hematológica e adenocarcinoma, respectivamente. malignidade hematológica é um cancro da proliferação descontrolada de células B clonais, de células T ou de células NK em diferentes fases de maturações [60]. Adenocarcinoma pode surgir em muitos tecidos do corpo, incluindo estômago, mama, pâncreas, cólon e assim por diante [61]. Ambos adenocarcinoma e malignidade hematológica são doenças multi-fatorial com interações complexas de fatores genéticos e ambientais [62]. evidências que se acumulam relataram que as variações genéticas nos genes imunológicos são loci susceptibilidade para doença maligna hematológica [47,63].

LTA

rs2239704 polimorfismo é o principal preditor da produção LTA em células B humanas [28]. O adenocarcinoma é o tipo histológico mais comum de câncer. O

LTA

variantes são mostrados para ser associado com os riscos de câncer em diferentes modelos genéticos. Estes modelos genéticos consistem de aditivo (por variante alelo vs. alelo comum), dominantes (portadores variantes alélicas contra homozigotos para o alelo comum) e recessivos (homozigotos para o alelo variante vs. todos os outros) modelos genéticos [64,65].

LTA

rs1041981 está associada com uma presença significativamente menor de cancro do pulmão macho Japonesa sob o modelo dominante (CA + AA contra CC) [28];

LTA

rs909253 está associada com alto risco de câncer gástrico asiática na comparação heterozigoto (GA contra AA) [15];

LTA

rs2009658 é mostrado para ser associado com um risco significativamente elevado de câncer de mama entre as mulheres caucasianas com idade entre 45-64 anos sob o modelo aditivo (C contra G) [51]. Nossos resultados mostraram que

LTA

rs1041981 e polimorfismos rs2239704 foram correlacionados com câncer em três modelos genéticos, sugerindo um efeito aditivo para esses dois polimorfismos no risco de câncer. Em contraste, rs2229094 foi associada com o risco de adenocarcinoma no modelo recessivo, o que implica uma falta de contribuição para o heterozigoto para o risco de adenocarcinoma. Os resultados poderiam ser parcialmente atribuída a diferentes

LTA

polimorfismos que desempenham papéis diferentes em diferentes tipos de câncer e diferentes populações. Além disso, os diferentes tumores nos seres humanos podem ser gerados por mecanismos carcinogénicos especiais que possam resultar em várias conexões com um mesmo locus genético [66].

A nossa meta-análises de subgrupos por etnia achar que rs1041981 mostra uma relação negativa com cancros em asiáticos sob o modelo recessivo. rs2239704 SNP mostra associação positiva em norte-americanos, mas não europeus. Além disso, rs2229094 está associado ao câncer nos asiáticos, mas não no norte-americanos ou europeus. Isso pode ser explicado pelas diferentes genótipos e alelos frequências desses SNPs em indivíduos com diferentes características clínicas, distribuições geográficas e descendência étnica. Portanto, não poderia excluir que a associação negativa nos europeus ou norte-americanos pode ser devido a uma falta de energia. Assim, os critérios de harmonização e do viés de seleção e as etapas dos cancros deve ser considerada no futuro estudos caso-controle. tamanho da amostra grande e estudo de várias populações teria resultado mais crível no futuro.

No presente estudo, nós coletamos uma série de parâmetros (incluindo o tipo de câncer, população, fonte de controle, método de genotipagem, e condição de correspondência) para produzir resultado confiável nas meta-análises. Exigimos que a distribuição dos genótipos nos controles encontrou HWE (P 0,05). Além disso, realizamos subgrupo meta-análises pelos parâmetros coletados para reduzir a estratificação potencial entre os estudos de caso-controle envolvidas. No entanto, existem algumas limitações na nossa meta-análise deve ser mencionado. Em primeiro lugar, os nossos meta-análises combinar os estudos genéticos de vários tipos de câncer que podem introduzir estratificações dramáticas nas meta-análises, embora tenhamos controlado vários parâmetros. Em segundo lugar, os nossos resultados não podem dizer a verdade variante causal do risco de câncer a partir dos três SNPs significativas (rs1041981, rs2239704, rs2229094), uma vez que estão em alta LD. Além disso, é possível que a verdadeira variante causal pode ser outra variante em alta LD com eles. É necessária investigação futura para os papéis mecanicistas de-los. Em terceiro lugar, há poucos estudos em populações africanas. futuros estudos em populações africanas precisavam ser realizada em uma grande coorte tamanho para investigar se os resultados negativos do subgrupo meta-análise nas populações africanas é devido a uma falta de energia ou heterogeneidade genética.

Em resumo, o dados gerais das presentes análises sugerem que três

LTA

variantes (rs1041981, rs2239704 e rs2229094) pode aumentar significativamente o risco de câncer. Outros estudos bem projetados tendo em conta essas variantes são necessários para explorar seus papéis mecanicistas na patogênese de cânceres.

Informações de Apoio

Checklist S1. Lista de verificação

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0082519.s001

(DOC)

Tabela S1.

Meta-análise de rs746868.

doi: 10.1371 /journal.pone.0082519.s002

(DOCX)