Abstract

Fundo

Estudos anteriores investigaram a associação entre polimorfismos de TGF-p 1 e risco de radiação Pneumonia (RP) forneceram resultados inconsistentes. O objetivo do nosso estudo foi avaliar a associação entre os genes TGF-p1 C509T, G915C e T869C polimorfismos e risco de RP em pacientes com câncer de pulmão tratados com radioterapia definitiva.

Métodos

Dois investigadores procurou independentemente do Medline, Embase, CNKI, e chineses Biomedicina bases de dados para estudos publicados antes de setembro de 2013. odds Resumo ratios (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para polimorfismos de TGF-β1 e RP foram calculados em um modelo de efeitos fixos ou um modelo de efeitos aleatórios quando apropriado.

resultados

em última análise, cada 7 estudos foram encontrados para ser elegível para meta-análises de C509T, G915C e T869C, respectivamente. Nossa análise sugeriu que os genótipos variantes de T869C foram associados com um aumento significativo do risco RP no modelo dominante (OR = 0,59, 95% CI = 0,45-,79) e CT vs. modelo TT (OR = 0,47, 95% CI = 0.32- 0,69). Na análise de subgrupo por etnia /país, foi observado um aumento significativo do risco entre os caucasianos. Para C509T e polimorfismo G915C, há associações óbvias foram encontrados para todos os modelos genéticos.

Conclusão

Esta meta-análise sugere que T869C polimorfismo do TGF-β1 pode ser associado com o risco RP apenas em caucasianos e pode não haver associação entre C509T e polimorfismo G915C e risco de RP

Citation:. Ele J, Deng L, Na F, Xue J, Gao H, Lu Y (2014) A associação entre TGF-β1 polimorfismos e radiação Pneumonia no cancro do pulmão pacientes tratados com radioterapia definitiva: Uma meta-análise. PLoS ONE 9 (3): e91100. doi: 10.1371 /journal.pone.0091100

editor: Graham R. Wallace, da Universidade de Birmingham, Reino Unido

Recebido: 17 de novembro de 2013; Aceito: 07 de fevereiro de 2014; Publicação: 18 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 He et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Projeto Maior Nacional da China (2011ZX09302-001-01) eo Fundo Nacional de Ciência Natural da China (81.101.698). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Radiation Pneumonia (RP) é uma inflamação dos pulmões devido à radioterapia. Esse efeito colateral da terapia de radiação ocorre em 5 a 15% das pessoas que passam por terapia de radiação para câncer de pulmão. Radiação Pneumonia (RP) é um fator limitante da dose de radioterapia e tem uma grande influência no paciente; s prognóstico e qualidade ao vivo. Porque os parâmetros atuais para prever RP são muito limitados, há uma demanda para a possibilidade de desenvolvimento de novos parâmetros. Embora muitos factores podem influenciar a severidade da reacção à radioterapia, uma grande parte do atributo variabilidade para as diferenças individuais em radiossensibilidade, a qual foi assumida ser determinada por variações genéticas entre os pacientes [1]. Recentemente, estudos têm-se centrado sobre a associação de variações polimórficas comuns em genes candidatos e as diferenças individuais na radiossensibilidade [2].

fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-β1) controles de proliferação gene, diferenciação celular, e outras funções na maioria das células. A via de sinalização de TGF-β1 está envolvida em muitos processos celulares, tanto no organismo adulto e o desenvolvimento do embrião, incluindo o crescimento celular, diferenciação celular, a apoptose, a homeostase celular e outras funções celulares. TGF-β1 é uma das citocinas mais extensivamente estudados no desenvolvimento de fibrose do tecido em resposta à irradiação e sinalização de TGF-p1 é um importante modulador da resposta inflamatória. Vários estudos recentes têm investigado os níveis plasmáticos de TGF-p1 como preditor de lesão pulmonar induzida por RT. Estudos em animais e humanos têm demonstrado que o TGF-β1 é um importante regulador da lesão pulmonar induzida por radiação [3] – [7]. A administração de anticorpos anti-TGF-p 1 pode diminuir a resposta inflamatória e reduzir a activação de TGF-β1 várias semanas após a radioterapia, o que sugere ainda que a segmentação da via de TGF-p pode ser uma estratégia útil para prevenir a lesão pulmonar induzida por RT [8]. Uma diminuição na concentração plasmática de TGF-β1 ao de menos do que o valor de pré-tratamento durante a radioterapia em pacientes sem complicações pulmonares suporta a utilização de TGF-β1 como um biomarcador preditivo [5]. No entanto, manipulação indevida de amostras de sangue ou condições de centrifugação inadequados pode falsamente aumentar o nível de circulação de TGF-β1, o que limita seriamente esta abordagem para predição de risco.

Radiogenomics com a análise de genotipagem de SNPs nos genes da via TGF-p1 e TGF-p1 pode permitir a identificação de genótipos propensas a RP. Estudos anteriores demonstraram que os alelos de TGF-p1 são agrupados em três grupos principalmente filogenéticas com base no SNP funcional comum C509T, G915C e T869C, sugerindo três grupos fenotípicos [9]. Os C509T, G915C e T869C polimorfismos de chumbo TGF-β1 a substituições de aminoácidos em TGF-β1, que podem alterar a função de TGF-β1. Esta alteração na bioquímica de proteínas leva à suposição de que alelos variantes podem diminuir a cinética de reparação, influenciando assim a susceptibilidade a efeitos adversos para a saúde [10]. Como as funções do C509T TGF-β1, genes G915C e T869C torná-los candidatos para associação com RP, uma série de estudos de caso-controle foram conduzidos para investigar a associação entre C509T TGF-β1, G915C e T869C polimorfismos e risco de RP ou outras complicações de tecidos normais [11] – [19]. Mas esses estudos relataram resultados conflitantes. Diferentes métodos têm sido utilizados, mas, em particular, alguns dos estudos utilizaram uma amostra pequena e que, por conseguinte, não é surpreendente que tenha havido uma falta de replicação nos vários estudos. Usando todos os dados publicados disponíveis, para aumentar o poder estatístico, foi levantada a hipótese de que uma meta-análise pode permitir que genes candidatos plausíveis a serem excluídos e os genes causadores de ser identificado com confiabilidade. Por isso, tomámos uma meta-análise em que todos os estudos de caso-controle publicados são processados ​​para confirmar se o C509T, G915C e T869C polimorfismo do promotor do gene TGF-β1 aumentou o risco de RP.

Materiais e Métodos

estratégia de busca Literatura

O PubMed, Embase, Navigator enorme (https://www.hugenavigator.net) e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) pesquisamos para recuperar todos os documentos disponíveis desde o início a 05 de novembro de 2013, usando as duas palavras livres e termos de índice específicos de cada plataforma de busca (malha no PubMed e Emtree no Embase). As estratégias de pesquisa foram baseados em combinações de palavras-chave ( “TGF-β1 ‘ou’ TGFbeta”) e ( “polimorfismo” ou “genótipo” ou “genética”) e ( “radiação pneumonia” ou “Radiação Pneumonite” ou “Radiação Toxicidade induzida pulmonar ‘). As referências constantes dos estudos foram revisados ​​para identificar estudos adicionais que não foram indexados pelo PubMed, Embase, Navigator enorme, e CNKI. Todos os artigos publicados em Inglês e em língua chinesa com texto completo disponível correspondentes aos critérios elegíveis foram recuperados. Além disso, nós também verificou as referências de comentários relevantes e artigos elegíveis que nossa busca de recuperados. Se mais de um artigo foram publicados pelo mesmo autor usando a mesma série de casos, foi selecionado o estudo em que a maioria dos indivíduos foram investigados.

Os critérios de seleção e identificação de estudos

Para inclusão no presente meta-análise, os artigos identificados tiveram de fornecer informações sobre o seguinte: (i) Exploração de C509T TGF-β1, G915C ou T869C polimorfismos e risco de RP, (ii) usando um design de caso-controle; (Iii) dados suficientes para a análise de um odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI); (Iv) o mais recente e /ou o maior estudo com os dados devem ser incluídos extraíveis relativas aos estudos de pacientes com sobreposição e os controlos. As principais razões para a exclusão dos estudos foram os seguintes: (i) duplicar os dados, (ii) o sumário, comentário, análise e editorial e (iii) foram relatados há dados suficientes

Os dados de extração

de acordo com os critérios de inclusão e exclusão, a extração de cada estudo foi conduzido de forma independente por dois autores (JH e FN) e o consenso foi alcançado para todos os dados. As informações a seguir foi extraído: o nome do primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, o número de casos /pacientes e controles, e distribuição de genótipos nos grupos de estudo e controle. Para os estudos com informações inadequadas, os autores desses estudos foram contatados para obter mais informações por e-mail, se possível.

A análise estatística

Meta-análise foi realizada e relatada como descrito anteriormente. OR bruto com IC de 95% foram calculados para avaliar a força da correlação entre os polimorfismos de TGF-p 1 e a susceptibilidade a RP. As RUP reunidas foram realizadas para o modelo dominante (AA + Aa vs. AA) e modelo recessivo (aa vs. AA + AA). Além disso, as estimativas combinadas, também foram calculadas para as comparações de pares (AA alelo vs AA, eo alelo aa AA vs.). O A acima mencionado e um representado o maior e os alelos menores, respectivamente. Tomando conta da possível heterogeneidade entre estudo, um teste estatístico para heterogeneidade foi realizada pelo x

2 ou teste exato de Fisher quando apropriado. P 0,10 ou I

2 50% indicou uma óbvia da heterogeneidade entre os estudos, e OR (IC 95%) foi calculado pelo modelo de efeitos aleatórios utilizando o método DerSimonian e Laird; caso contrário, o modelo de efeitos fixos foi usado pelo método de Mantel-Haenszel. análises de subgrupos foram realizadas principalmente na etnia (asiática, Europeu), que foram usadas para explorar e explicar a heterogeneidade entre os diferentes estudos. As análises de sensibilidade foram realizados na estabilidade dos resultados, ou seja, um estudo de caso-controle omitido de cada vez para refletir a influência dos dados individuais definidos na ou centralizadas. Assimetria do gráfico de funil indicou a possível viés de publicação. Todas as análises foram realizadas utilizando o programa RevMan 5,2 (Cochrane Library, Reino Unido) ou o programa de versão do pacote 13,0 STATA (Stata Corporation, College Station, Texas, EUA). Todos os valores de P foram em frente e verso. Para garantir a confiabilidade dos dados, dois revisores (JH e FN), realizado de forma independente a análise de dados usando os programas de estatísticas para os mesmos resultados.

Resultados

selecção

Pesquisa bibliográfica e estudo

217 estudos foram identificados por pesquisa inicial. Através de triagem do título e lendo o resumo e todo o artigo, 8 artigos elegíveis (6 em ​​Inglês e 2 em chinês) foram incluídos com base nos critérios de pesquisa, para a susceptibilidade RP relacionada com os C509T TGF-β1, G915C ou T869C polimorfismos. Os procedimentos de busca literatura e seleção do estudo são mostrados na Figura 1. Características do estudo foram resumidos na Tabela 1. Os estudos foram realizados na China, Bélgica, Argentina, Estados Unidos e Arábia Saudita. Os controles foram pacientes com câncer de pulmão com características clínicas semelhantes que não desenvolveram RP.

síntese quantitativa

Associação entre o polimorfismo T869C de TGF-β1 e risco de RP.

foram incluídos 7 estudos de caso-controle com 341 casos e 712 controles para associação entre TGF-β1 polimorfismo T869C e risco de RP. As avaliações da associação do TGF-β1 polimorfismo T869C com risco RP são mostrados na Tabela 2. Os resultados das análises mostraram que o polimorfismo combinados TGF-β1 T869C foi associada com um menor risco para o modelo RP dominante (OR = 0,59, IC 95% = 0,45-0,79) e CT vs. modelo TT (OR = 0,47, IC = 0,32-0,69) de 95%. No entanto, o polimorfismo T869C de TGF-β1 não foi associado com o risco de RP para o modelo recessivo (OR = 0,85, IC 95% = 0,57-1,27) e CC vs. modelo TT (OR = 0,70, IC 95% = 0,45-1,11) (Tabela 2). Na análise de subgrupo por etnia /país, foi observada uma associação significativa de T869C de TGF-β1 com menor risco RP entre Caucasiano (modelo dominante: OR = 0,48, IC 95% = 0,29-0,78). No entanto, entre asiáticos, não de forma significativa foi observada maior risco (modelo dominante: OR = 0,80, IC 95% = 0,32-1,25). A heterogeneidade foi significativo no modelo dominante para o subgrupo asiática (I

2 = 57%, P = 0,10) foi realizada eo modelo de efeitos aleatórios. No entanto, não houve heterogeneidade significativa para a comparação de outros modelos genéticos (P 0,1) e o método de efeitos fixos foi realizada para nossa investigação. No viés de publicação óbvia foi detectado de acordo com as parcelas de funil para o polimorfismo T869C em todos os modelos genéticos (Figura 2, 3).

(A) Meta-análise em um modelo de efeitos correção para o modelo dominante. (B) Meta-análise em um modelo de efeitos correção para o modelo recessivo. (C) Meta-análise em um modelo de efeitos correção para CT vs. CC. (D) Meta-análise em um modelo de efeitos correção para CC vs. TT.

(A) Meta-análise em um modelo de efeitos correção para o modelo dominante. (B) Meta-análise em um modelo de efeitos correção para o modelo recessivo. (C) Meta-análise em um modelo de efeitos correção para CT vs. CC. (D) Meta-análise em um modelo de efeitos correção para CC vs. TT. Cada ponto representa um estudo individual para a associação indicada.

associação entre o polimorfismo C509T TGF-β1 e risco de RP.

Tal como para o polimorfismo C509T, 7 estudos com 337 casos e 817 controlos foram incluídos, eventualmente. Não foi encontrada associação entre o polimorfismo e a suscetibilidade à RP em todos os modelos genéticos (Tabela 3, modelo dominante: OR = 0,82, IC 95% = 0,62-1,08; modelo recessivo: OR = 0,74, 95% CI = 0,47-1,18 ; CT vs. CC: OR = 0,84, 95% CI = 0,58-1,22; TT vs. CC: OR = 0,63, IC 95% = 0,36-1,08). A análise de subgrupo dos polimorfismos C509T no grupo de etnia revelou que não foi encontrada associação entre o polimorfismo C677T eo risco de RP quer na Ásia ou as populações caucasianas em todos os modelos genéticos (Tabela 3). A heterogeneidade não foram significativas em todos os modelos genéticos (P 0,05) e o modelo de efeitos fixos foi utilizado na meta-análise. No viés de publicação óbvia foi detectado de acordo com as parcelas de funil para o polimorfismo C509T em todos os modelos genéticos.

Associação entre o polimorfismo G915C TGF-β1 e risco de RP.

Como para o polimorfismo G915C, 7 estudos com 453 casos e 710 controles foram incluídos eventualmente. Não foi encontrada associação entre o polimorfismo eo risco de RP em todos os modelos genéticos (Tabela 4, modelo dominante: OR = 0,91, IC 95% = 0,57-1,46; modelo recessivo: OR = 1,60, 95% CI = 0,67-3,80 ; GC vs. GG: OR = 1,07, 95% CI = 0,31-3,68; CC vs. GG: OR = 1,00, 95% CI = 0,39-2,56). A análise de subgrupo dos polimorfismos G915C no grupo de etnia revelou que não foi encontrada associação entre o polimorfismo G915C eo risco de RP quer na Ásia ou as populações caucasianas nos modelos dominantes (Tabela 4). A heterogeneidade foi significativo no GC vs. modelo GG (I

2 = 67%, P = 0,03) foi realizada eo modelo de efeitos aleatórios. No entanto, não houve heterogeneidade significativa para a comparação de outros modelos genéticos (P 0,1) e o método de efeitos fixos foi realizada para nossa investigação. No viés de publicação óbvia foi detectado de acordo com as parcelas de funil para o polimorfismo G915C em todos os modelos genéticos.

Discussão

Nos últimos anos, foram realizados vários estudos epidemiológicos moleculares para avaliar o papel dos polimorfismos no gene TGF-β1 na susceptibilidade RP em pacientes com câncer de pulmão; no entanto, os resultados permanecem em conflito, em vez de conclusivo. Três polimorfismos C509T TGF-β1, G915C e T869C têm sido frequentemente examinada no âmbito dos estudos sobre a suscetibilidade RP. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira revisão sistemática que investigou a associação de polimorfismos TGF-p1 e susceptibilidade RP. Nesta meta-análise, descobrimos que o polimorfismo TGF-β1 T869C pode estar associado com a susceptibilidade RP apenas no Europeu, e pode haver nenhuma associação entre C509T e polimorfismo G915C e susceptibilidade RP.

Uma vez que as freqüências alélicas de polimorfismos e seus efeitos sobre a susceptibilidade RP foram diversas nas diferentes etnias, foi realizada análise de subgrupo por etnia. Os resultados das análises combinadas sugerido que o polimorfismo T869C foi associado com um aumento da susceptibilidade RP, enquanto o TGF-β1 C509T e G915C não foi associada com a susceptibilidade RP quando todos os estudos foram reunidas. Relata-se que há uma grande variação na frequência do alelo T869C C de TGF-β1 entre diferentes etnias, variando de 46,9% em população Asiática para 36,9% numa população caucasiana [14]. Na estratificação por etnia, observou-se um aumento significativo do risco entre Caucasiano para a T869C. No entanto, nenhuma associação entre o polimorfismo T869C e risco de RP foi encontrado em asiático. Estudos sobre a associação de polimorfismos TGF-p1 com RP foram predominantemente realizados em países asiáticos; apenas 3 foram realizados nos países ocidentais. Assim, as possíveis diferenças étnicas na associação de polimorfismos de TGF-p1 com RP deve ser investigada e confirmada por mais estudos futuros são realizadas em pacientes caucasianos. Estes resultados implica que os fatores genéticos podem ter desempenhado um papel mais importante em influenciar a susceptibilidade individual do paciente, o que sugere a possibilidade de utilizar estes biomarcadores como fatores preditivos. Em adicional, a futura compreensão do efeito combinado destes polimorfismos na resposta do paciente à radioterapia podem lançar alguma luz sobre o valor preditivo destes fatores genéticos.

Em certa medida, várias limitações desta meta-análise deve ser abordada . Nós não realizar a análise de subgrupo pelos tipos patológicos de câncer de pulmão devido a dados limitados em estudos primários. Devido a diferentes tipos patológicos, análise de subgrupo deve ser realizada. No entanto, alguns estudos nessa meta-análise não relataram frequência genótipo diferente para cada tipo patológico de câncer de pulmão, o que nos impediu de realizar essa análise de subgrupo. Outra limitação do presente estudo foi que o tamanho da amostra envolvida não é grande o suficiente. O número de estudos e o número de indivíduos nos estudos incluídos na meta-análise foram pequena. meta-análises adicionais com um grande número de documentos são necessários para validar a associação no futuro. Além disso, parte da informação de exposição ainda faltava nos estudos disponíveis, por exemplo, status ou estado nutricional fumar. Portanto, os efeitos da exposição ao ambiente ou estilo de vida na associação entre variantes de TGF-p1 e susceptibilidade de pneumonia radiação não pôde ser determinado por esta meta-análise.

Em conclusão, o presente estudo fornece evidências de que o T869C de TGF-β1 o polimorfismo pode ser associada com risco RP apenas em Europeu, e pode haver nenhuma associação entre C509T TGF-β1 e polimorfismo G915C e risco RP. A associação entre os polimorfismos T869C de TGF-p1 e a susceptibilidade de pneumonia radiação precisam ser mais bem estudados.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0091100.s001

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