Abstract

Fundo

Sabe-se que as mitocôndrias desempenham um papel importante em certos cancros (próstata , renal, da mama, colo-rectal ou) e doença coronária. Estes organelos desempenham um papel essencial na apoptose e produção de espécies reactivas de oxigénio; Além disso, mtDNA também revela a história das populações e antiguidades migração humana. Todos estes eventos e variações no genoma mitocondrial são pensados ​​para causar alguns tipos de câncer, incluindo câncer de próstata, e também nos ajudam a indivíduos do grupo em grupos de origem comum. O objetivo do presente estudo é analisar as diferentes haplogrupos e variações na seqüência do genoma mitocondrial de uma população do sul da Europa consiste em indivíduos afetados (n = 239) e não afetados (n = 150) por câncer de próstata esporádico.

Metodologia e principais conclusões

Usando a análise da extensão do iniciador e sequenciamento de DNA, foram identificados os nove principais haplogrupos europeus e polimorfismos CR. As frequências dos haplogrupos não diferiu entre pacientes e coortes de controle, ao passo que o polimorfismo T16356C CR foi significativamente maior em pacientes com PC em comparação com os controles (p = 0,029). PSA, encenação, e escore de Gleason foram associados com nenhum dos nove principais haplogrupos europeus. O CR polimorfismos G16129A (p = 0,007) e T16224C (p = 0,022) foram significativamente associados com pontuação de Gleason, enquanto T16311C (p = 0,046) foi associado com a T-palco.

Conclusões e significado

Os resultados não sugerem que haplogrupos do DNA mitocondrial poderia estar envolvido na etiologia do câncer de próstata esporádico e patogênese como estudos anteriores realizados na população Europa central. Embora algumas associações significativas foram obtidos no estudo de polimorfismos CR, mais estudos devem ser realizados para validar esses resultados

Citation:. Álvarez-Cubero MJ, Saiz Guinaldo M, Martínez-González LJ, Álvarez Merino JC, Cózar Olmo JM, Acosta JAL (2012) mitocondriais Haplogroups e polimorfismos não revelam associação com o câncer de próstata esporádico em uma população do sul europeu. PLoS ONE 7 (7): e41201. doi: 10.1371 /journal.pone.0041201

editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados States.of América

Recebido: 27 de fevereiro de 2012; Aceito: 18 de junho de 2012; Publicação: 17 de julho de 2012

Direitos de autor: © 2012 Álvarez-Cubero et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata é um dos cânceres mais prevalentes diagnosticados. em homens. a incidência de câncer de próstata é caracterizada por uma grande variabilidade geográfica, variando de poucos casos (cerca de 4-7 por 100.000) em países asiáticos para 70-100 casos por 100.000 em países europeus nórdicos e América do Norte. Na Itália e na Espanha, as taxas são bastante baixas em comparação com as observadas em outros países ocidentais e são os mais baixos entre os países da União Europeia (UE) [1], [2]. No entanto, poucos estudos têm sido conclusivos efectuadas em relação com a genética deste cancro. Alguns estudos de ligação [3] atribuem um papel importante a genes tais como ELAC2 (ELAC homólogo 2 (E. coli)) em 17q, RNASEL em 1q24-25 (gene câncer hereditário da próstata 1 (HPC1)) [4], e MSR1 ( receptor de macrófagos sequestrante 1) em 8p22, que contêm mutações de inactivação em membros afectados, a, pelo menos, uma família com cancro da próstata. No entanto, outros estudos não confirmaram as associações observadas com alguns desses genes. Este é o caso com a falta de associação entre o cancro da próstata e o RNASEL (2 ‘, 5’-oligoadenilato-dependente RNase L) do gene numa população sueca [5]. A situação é ainda mais complicada no cancro da próstata esporádica onde, devido à sua heterogeneidade genética, tem sido sugerido que muitos loci de genes, em vez de um único gene específico, estão envolvidos na predisposição para este cancro [6]. Dois tipos diferentes de mutações pode ser encontrado no cancro. Mutações somáticas ocorrem numa única célula no desenvolvimento de tecido somático. A geração de espécies reactivas de oxigénio (ROS) provoca mutações no mitocondrial de células somáticas. Em contraste, as mutações germinais ocorrer na linha germinal e pode ser passado para a próxima geração, como neste estudo [7]. Mutações no mtDNA (DNA mitocondrial) foram mostrados para cumprir todos os critérios exigidos para a mutações patogênicas que causam o câncer de próstata [8]. Algumas das mutações estão no COI (citocromo c oxidase) [8] ou COX7A2 (citocromo c oxidase subunidade VIIa polipeptídeo 2) [9] gene, e algumas mutações estão diretamente relacionados com haplogroups conhecidos envolvidos na associação entre variantes do mtDNA e complexa doenças tais como o cancro renal e da próstata [10]. Sugeriu-se que as mutações do mtDNA pode ser separado em dois tipos: adaptativas e tumorigénicas (não-adaptativa). mutações do mtDNA adaptativas são mutações mais leves observadas em diferentes populações [11]. tumorigénicas mutantes incluem mutações, tais como inserções e deleções heteroplásmica [11]. As mutações em vários tipos de cancros têm sido observados em ambas as regiões codificadoras de mtDNA não codificante e, mas a maioria das mutações identificadas foram descritos na região D-loop (região não codificante). As deleções, inserções na região D-circuito e transições têm sido observadas nos cancros da mama, hepatocelular e cancro colorectal deleções de mtDNA, como mtDNA4977 foram identificadas no cancro da próstata [12] – [14] e mesmo algumas mutações de ADNmt estão relacionados com o aumento do PSA do soro [15], [16].

as dificuldades específicas na compreensão das causas de câncer de próstata são devido à natureza heterogênea da doença, sua etiologia desconhecida, eo fato de que muitos dos genes envolvidos têm múltiplas variações entre as populações, são muito afetados por fatores ambientais entre as populações, e um grande papel para os efeitos ambientais [17] – [19].

o objetivo do presente estudo foi comparar as frequências dos haplogrupos do DNA mitocondrial e CR ( região de controle) polimorfismos em 239 pacientes com câncer de próstata esporádico àqueles em 150 controles saudáveis ​​no sudoeste da Europa, como previamente feito na Coreia [20] e caucasianos da Europa Central [21].

resultados

os nove principais haplogrupos Europeia mtDNA e polimorfismos CR foram analisados ​​em amostras de sangue total de 239 pacientes com câncer de próstata esporádico e foram comparados com 150 indivíduos de controlo sem qualquer história clínica familiar da patologia. Além disso, os controlos foram confirmados pelos valores normais de PSA com os níveis no sangue abaixo de 4 ng /mL, bem como toque rectal normal. As características clínicas dos pacientes e controles são apresentados na Tabela 1.

mtDNA Haplogroup Distribuição em pacientes com câncer de próstata esporádico

As frequências dos haplogrupos mitocondriais não diferiram significativamente entre os pacientes com cancro da próstata e os sujeitos de controlo (Tabela 2).

Estes nove haplogroups principais foram também comparadas com a distribuição haplogrupo mitocondrial Espanhola, como pode ser visto na Figura 1.

CR Polimorfismos em pacientes com cancro da próstata esporádico

O mitocondrial CR foram sequenciados e analisados ​​entre as posições de nucleótido 16024 e 16365 (Tabelas S1 e S2). Cento e vinte e quatro polimorfismos homopl�micas e um polimorfismo heteroplásmica (16169Y) foram encontrados entre os 389 sujeitos em comparação com a sequência de referência revista Cambridge [22]. Dos 125 polimorfismos detectados, 13 não foram listados no banco de dados Human Genome mitocondrial [23], e 1 foi não cotada em MITOMAP [24] nem o Banco de Dados Human Genome mitocondrial [23].

Dezoito do 125 CR polimorfismos foram detectadas a uma frequência ≥4% tanto no cancro da próstata esporádica ou o grupo de controlo (Tabela 3). Estes foram submetidos a mais análise estatística. Um deles, 16356C (p = 0,029) foi encontrado para ter uma frequência significativamente maior em pacientes com câncer de próstata esporádico relação aos controles. Outro polimorfismo, 16278T tem um valor de p de 0,051 (Tabela 3). No entanto, o significado foi perdido após correção para comparações múltiplas de análise de Bonferroni, um nível de significância de . 0.0004 é necessária

O desequilíbrio de ligação resultados da análise mostram que alguns polimorfismos CR estavam fora de balanço (p = 0,05); os valores de desequilíbrio padronizados são apresentados na Tabela S3. A substituição T16356C associado com pacientes (p = 0,029) está ligada a e A16183C T16189C (p 0,05). O C16278T mutação (p = 0,051) está associada a C16069T, T16126C, T16172C, T16189C e C16223T (p 0,05).

análise dos parâmetros clínicos

Nós também analisaram a relação entre a parâmetros clínicos associados com capacidade de invasão e progressão tumoral (níveis de PSA, pontuação de Gleason, e T-fase) e as haplogroup frequências, tanto quanto polimorfismo CR.

Quando os cinco haplogroup frequências mais prevalentes foram comparados com o principal clínica parâmetros utilizados para diagnosticar o câncer de próstata (PSA, pontuação de Gleason, e T-stage), não foram observadas diferenças de significância entre os pacientes de câncer de próstata (dados não mostrados). Além disso, quando os parâmetros clínicos foram subdivididos em categorias: os níveis de PSA (≤4.0, 4.1-10, 10.1-20, 20, 1,000), escore de Gleason (2-6, 7, 8-10), e T -Estágio (a, B, C, D) significância estatística, nenhum dos haplogrupos atingido (Tabela 4).

Ao analisar os polimorfismos CR e parâmetros clínicos entre os pacientes, foram observadas apenas diferenças significativas na Gleason score e T-palco. O G16129A variante foi encontrada em 8,79% dos pacientes com uma pontuação de Gleason entre 2-6, em 0,42% dos pacientes com uma pontuação de Gleason de 7, e em 0,42% dos pacientes com uma pontuação de Gleason de 8-10 (p = 0,007). Além disso, o T16224C mutação foi encontrada em 3,76% dos pacientes com um escore de Gleason entre 2-6, em 2,09% dos pacientes com uma pontuação de Gleason de 7, e em 0,41% dos pacientes com uma pontuação de Gleason de 8-10 (p = 0,022). A substituição T16311C atingiu significância quando comparado com as quatro categorias T-estágio: 1,67% dos pacientes na categoria A, 9,21% em B, 1,67% em C, e de 1,67% no D (p = 0,046)

. discussão

DNA mitocondrial humano é amplamente utilizado como uma ferramenta em muitos campos, incluindo a antropologia evolucionária e história da população, genética médica, a genealogia genética e ciência forense [25]. A principal função da mitocôndria relacionadas com a malignidade e biologia do cancro é provavelmente devido à sua função essencial na geração de ATP e a regulação da apoptose [8]. Devido à alta taxa de mutação na região de 1,1 kb não codificadora de controlo (16024-576), que é cerca de dez vezes mais elevada do que a taxa de mutação nos 15,5 kb da região de codificação (bases 577-16023) [26], o não- a região de codificação está relativamente enriquecido em variação de sequência, e a informação haplogrupo pode ser obtido a partir desta região. Estes haplogroups têm sido relacionados a algumas doenças oncológicas, como de mama, colorretal e de tiróide [27] câncer, bem como outras doenças, como a SIDA [28].

O haplogrupo mais prevalente nessa população é H (45,6% em pacientes e 42,7% nos controles), que é também a mais difundida na Europa Ocidental. Temos também distinguidos dos outros oito principais haplogroups encontrados na população europeia (I, L, K, J, T, W, X, e V) [29] e, numa percentagem em minoria, os haplogroups D, F, G, M, N, o, P, e R. Como pode ser visto a partir dos dados, os haplogroups H, U, W e foram mais prevalentes em doentes do que nos controlos, enquanto que os haplogroups I, foram observadas J e K em controlos ( Mesa 2). No entanto, não houve diferenças significativas na haplogroup frequências entre os pacientes com câncer de próstata e controles esporádicos poderia ser encontrado, como também relatado por Mueller et al. [21], que realizou um estudo de caso-controle de 304 pacientes com carcinoma da próstata na Europa Central. No entanto, um estudo em uma população norte-americana de descendente Europeia informou uma presença elevada do haplogrupo L em pacientes com carcinoma da próstata [10]. Uma das limitações do nosso estudo é o tamanho da amostra restrita (239 pacientes e 150 controles).

Comparando os haplogrupos neste estudo, com que na população espanhola [30], as percentagens de haplogrupos mitocondriais em Espanha eram verificou-se ser muito semelhante aos dados obtidos no nosso análise (46,53% H, 19,10% L, 9,03% de T, 7,29% J, K 5,56%, 1,74% e I) (Figura 1).

com Quanto à análise característica clínica, não foi observada associação entre haplogrupo mitocondrial e idade, os níveis séricos de PSA, pontuação de Gleason, ou T-palco. No entanto, quando todas as características clínicas foram categorizados, não foi encontrada associação com quaisquer haplogroups devido ao fato de que o número limitado de pacientes inscritos não foi suficiente para a análise estatística em pequenos subgrupos. No entanto, os mais altos níveis de PSA (10.1-20, 20 e 1.000) e escores de Gleason (7 e 8-10), e aumento da proporção de T-fase C foram encontrados em pacientes com os haplogrupos H e U ( tabela 4)

o SNPs na região do D-laço foram examinados em outros tipos de tumores (de pâncreas, mama ou melanoma, entre outros) [31] – [33]. como fatores preditores de risco de câncer. Por esta razão, nós também compararam os polimorfismos germinais CR de mtDNA em pacientes com câncer de próstata esporádicos.

A variante T16356C tenha sido previamente relacionado com glioblastoma [34] e cancro da mama. No cancro da mama, foi incluído como uma variação de sequência de linha germinal [35]. Dentro da nossa coorte câncer de próstata, a mutação T16356C mostrou frequências significativamente elevados em pacientes com câncer de próstata em relação aos controles (p = 0,029). O polimorfismo C16278T também tem sido previamente relacionado ao câncer, especialmente câncer de mama em Tan et al. [35], e a neurofibromatose tipo 1 [36], bem como para outras desordens, tais como a doença de Parkinson [37]. Entre os nossos temas de câncer de próstata, nós também descobriram frequências elevadas quase significativas em pacientes com câncer de próstata em relação aos controles (p = 0,051). No entanto, não é claro se estes polimorfismos podem ser envolvidos na formação de tumores ou a progressão ou o desenvolvimento das outras doenças anteriormente mencionadas.

O polimorfismo A16183C foi estabelecida por MITOMAP [24] ou o Banco de Dados do Genoma Humano mitocondrial [23] para ser relacionado com a doença do cancro da próstata [11], [38]. No entanto, em nossa coorte, não encontramos uma associação significativa entre este polimorfismo ea doença (p = 0,428). . Na análise, realizada por Jerônimo et ai, a posição 16183 tem sido descrita como uma mutação mtDNA no cancro da próstata pela mudança Um → L [38]; Estudos realizados por Makiko et al. tem associado este polimorfismo para pacientes com câncer de pulmão [39].

Foram analisados ​​ainda mais os parâmetros clínicos para determinar se os polimorfismos CR no grupo de pacientes se correlacionam com a agressividade da doença. Os polimorfismos G16129A e T16224C foram encontrados para ser associada com as contagens menos agressivos Gleason (2-6) [40], com as pontuações mais próximas de 2 como o menos agressivo e aqueles ao lado 10 como o mais agressivo [41]. A substituição G16129A tenha sido descrita em cancro da tiróide e, em combinação com T16362C, poderia ter um efeito sobre a replicação do mtDNA e /ou transcrição, bem como no aumento do risco de cancro da tiróide [27]. Por outro lado, a mutação T16224C tem sido descrita em pacientes com cancro da pele não melanoma, mas sem associação com a doença tiver sido estabelecida [42]. Ao analisar os resultados, nenhuma relação forte pôde ser estabelecida porque as porcentagens de pontuação de Gleason desta variante são todas inferiores a 5%. A variante T16311C foi encontrado em maior frequência em doentes com t-fase B (também conhecida como a fase II), o qual inclui cancros que não se espalharam para fora da próstata (cancro do local) [43], [44]. Este polimorfismo foi anteriormente descrito por Chen et ai. [45] como uma mutação mtDNA detectado na região D-loop na lesões neoplásicas dissecados a partir de 16 espécimes de prostatectomia, mas nenhuma informação sobre as características clínicas foram fornecidos; ele também foi encontrado para ser significativamente associada com cancro colo-rectal humana [46].

Como apenas CR e haplogrupos mitocondriais foram analisados, mitocondriais que codificam os polimorfismos na região não pode ser excluída como possíveis mutações associadas com câncer de próstata [8], [47]. Mutações somáticas no DNA mitocondrial (mtDNA) foram identificadas em diversos tipos de tumores, incluindo cancro da mama [48], carcinoma de células escamosas [49], e o cancro da próstata [15], [50]. No carcinoma de células escamosas, eles foram associados com melhor sobrevida. No entanto, no cancro da mama mutações somáticas são sugeridos para desempenhar um papel fundamental na progressão do cancro. Mutações somáticas são eventos frequentes no câncer de próstata. Mutações mapeamento com ARNt mitocondriais, RNAs ribossomais, e genes codificadores de proteínas pode afectar os processos que ocorrem dentro do compartimento mitocondrial (por exemplo, transcrição, processamento de RNA, e de tradução) e pode, em última análise afectar a fosforilação oxidativa [15]. Da linha germinativa e mutações somáticas também têm sido descrita em pacientes com tumores fibróides uterinos [51] e o cancro da próstata [50], mas não há tanta informação sobre as mesmas, de mutações somáticas no cancro. Neste estudo, amostras de DNA genômico única de sangue estavam disponíveis, e nenhuma associação entre mutações somáticas pôde ser determinado.

Em conclusão, nosso estudo confirma a falta de associação entre qualquer haplogrupo mitocondrial e câncer de próstata esporádico.

Métodos

Declaração

Ética

Este estudo cumpriu com a Declaração de Helsinki. O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos, antes de serem inseridos no estudo. O estudo e uso de amostras de arquivos para este projeto foram aprovados pelo Comitê de Ética da Universidade “Hospital Virgen de las Nieves,” Granada, Espanha.

pacientes e controles

Os pacientes com câncer de próstata esporádico câncer foram selecionados por um urologista, que também fez anotações sobre os parâmetros importantes para o câncer de próstata, como o nível de PSA, T-score, pontuação de Gleason, e outras informações, incluindo a idade, local de nascimento, e história familiar de câncer de próstata. Em breve, os pacientes elegíveis foram machos adultos com diagnóstico recente de cancro da próstata (n = 239). As características clínicas dos pacientes selecionados para o estudo foram histologicamente confirmados adenocarcinoma principal após resultados séricos de PSA anormal e /ou sintomas do trato urinário inferior. Nossos pacientes eram homens europeus não relacionados com uma idade média de 67,4 anos e uma pontuação de Gleason médio de 7,0, o que indica um padrão de crescimento dominante do tumor [52] – [54]. homens europeus independentes saudáveis ​​(n = 150) de uma mesma área geográfica, sem histórico de câncer de próstata foram incluídos como controles (sem os níveis de PSA foram detectados e evolução clínica ao longo de alguns anos foi seguido para evitar a inclusão de homens afetados com câncer de próstata como controles). Controles pertenciam ao mesmo grupo de idade como pacientes; todos eles eram homens com problemas de saúde como litíase renal ou problemas andrológico, de modo a análise PSA foi realizada para descartar um possível câncer de próstata. Todos eles têm valores normais de PSA com os níveis no sangue abaixo de 4 ng /ml, assim como um toque rectal normal. O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos deste estudo, que foi aprovado pela Comissão de Ética do hospital. Amostras de sangue periférico foram retirados de todos os participantes (n = 389) em tubos contendo K3-EDTA.

Extração de DNA e genotipagem

O DNA genômico de pacientes e controles foi extraído do sangue periférico usando o padrão procedimento de extracção orgânico por fenol /clorofórmio /álcool isoamílico e proteinase K, e purificação com filtros Microcon® 100 (Millipore). A sequenciação de ADN mitocondrial e haplotipagem foram realizadas utilizando AmpliTaq Gold® mistura de PCR Master (Applied Biosystems), o que inclui todos os componentes químicos, excepto os iniciadores e o modelo, necessários para a PCR em um sistema GeneAmp 2400 termociclador. Cada reacção de PCR foi realizada num volume total de 25 uL contendo 1-2 ng /mL de ADN, 0,5 pL de cada iniciador abrangendo a HVI (posições de nucleótidos 16.024-16.365) região, e 12,5 mL de AmpliTaq Gold® PCR Master Mix ( Applied Biosystems). As condições de amplificação foram de 95 ° C durante 11 min, seguido por 32 ciclos a 95 ° C durante 10 segundos, a 60 ° C durante 30 seg, e a 72 ° C durante 30 seg. Os produtos de amplificação foram purificados utilizando filtros Microcon® 100 (Millipore). As reacções de sequenciação foram realizadas utilizando ABI Big Dye Terminator PRISM® Cycle Sequencing Kits v.1.1 Pronto reacção. Cada reacção de sequenciação foi realizada num volume total de 10 uL contendo 3 ul de DNA, 3 uL de cada iniciador, 2 ul específica de kit, e 2 mL de tampão a partir do kit v.3.1 ABI Big Dye Terminator PRISM®. As condições dos ciclos térmicos foram de 95 ° C durante 1 min, seguido de 25 ciclos a 95 ° C durante 15 segundos, a 50 ° C durante 1 segundo, e a 60 ° C durante 2 min. O excesso de terminador de corante foi removido por filtração em gel com Performa ® DTR cartuchos (EdgeBio) e analisadas utilizando o sequenciador de ADN automatizado ABI PRISM® 3130 (Applied Biosystems). Os resultados da análise foram editados usando o software v.2.6 ABI PRISM® SeqScape®.

O haplótipo Tagging e Análise Estatística

Haplogroups são definidos por polimorfismos CR e qualquer faixa de doação do genoma mitocondrial pode ser usado para a classificação haplogrupo, que se baseia na estabilidade filogenética de polimorfismos de mtDNA. A atribuição de haplogrupos para as amostras foi feito usando o software on-line para o DNA mitocondrial, como a Previsão Ferramenta Haplogroup de “The Genographic Project” [55], APLO pesquisa haplogrupo [56], e gerente mtDNA [57]. Além disso, todos os haplogrupos neste estudo foram confirmados por programas da Web, tais como HaploGrep [58] e Phylotree [25]. Os resultados obtidos foram analisados ​​e revistos pela experiência pessoal na área pela presença ou ausência de algumas posições em comparação com a sequência de referência e verificado pelo uso da última versão disponível no Phylotree [25].

Usando o pacote de software SPSS v.15.0 [59], realizamos análises estatísticas, incluindo o χ

2, teste exato de Fisher, Monte Carlo testes e tabelas de contingência gerados. As frequências de todos os haplogrupos mitocondriais e polimorfismos de RC em pacientes com câncer de próstata e controles foram testados para a independência usando Pearson estatística qui-quadrado e teste exato de Fishers, conforme apropriado. Estas análises foram realizadas para testar a independência entre os dados haplogroup e os dados clínicos, como idade (≤55, 56-60, 61-65, 65), escore de Gleason (2-6, 7, 8-10) , t-fase (A, B, C, D), e níveis de PSA (≤4.0, 4.1-10, 10,1-20, 20, 1000). Todos os ensaios considerados a significância estatística (p-valor nominal) para ser 0,05. Apenas CR variantes com uma frequência de ≥4% tanto no câncer de próstata ou do grupo de controlo foram sujeitos a uma análise mais aprofundada estatística. Associação de T16356C com a doença foi ajustado para idade pela análise de regressão logística. Para a análise de polimorfismo T16356C p-valor significativo foi corrigido para comparações múltiplas, por análise de Bonferroni que conduzem a um novo nível de significância exigido de 0,0004 (número de comparações = 125). análise de desequilíbrio de ligação foi realizada entre todos os pares de polimorfismos CR usando 10.000 etapas da cadeia de Markov e 1.000 passos dememorization. D, D ‘, e r2 coeficientes foram calculados com um nível de significância de 0,05 usando o software v3.5 Arlequin [60].

Informações de Apoio

Tabela S1.

Controle polimorfismos na região e classificação haplogrupo de 239 pacientes com câncer de próstata esporádico

doi:. 10.1371 /journal.pone.0041201.s001

(PDF)

Tabela S2.

Controle polimorfismos na região e classificação haplogrupo para 150 controles com câncer de próstata esporádico

doi:. 10.1371 /journal.pone.0041201.s002

(PDF)

Tabela S3.

desequilíbrio significativo ligação para polimorfismos CR

DOI:. 10.1371 /journal.pone.0041201.s003

(PDF)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os doadores ea serviço de Urologia da Universidade “Hospital Virgen de las Nieves” (Granada, Espanha) para fazer este estudo possível. Agradecemos também à Universidade de Granada para disponibilizar todo o pacote de software utilizado na análise.