Abstract

Fundo

Risco de Hodgkin-do linfoma (NHL) é maior entre os indivíduos com história familiar ou diagnóstico prévio de outros tipos de câncer. estudo de associação genômica ampla (GWAS) sugeriram que algumas variantes susceptibilidade genética estão associados com várias características complexas (pleiotropia).

Objectivo

Nós investigamos se o risco comum variantes identificadas no cancro GWAS também pode aumentar o risco de desenvolver NHL como o primeiro câncer primário.

Métodos

como parte da Arquitetura População usando Genomics e Epidemiologia (PAGE) consórcio, 113 variantes de risco de câncer foram analisados ​​1.441 casos de NHL e 24,183 controles de três estudos (BioVU, multi-étnico de estudo de coorte, a Iniciativa de Saúde da Mulher) para sua associação com o risco de NHL geral e subtipos comuns [linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular (FL), leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno (CLL /SLL)] usando um modelo genético aditivo ajustado para idade, sexo e etnia. resultados específicos de estudo para cada variante foram meta-análise através dos estudos.

Resultados

A análise da NHL específicos do subtipo GWAS SNPs e NHL geral sugeriu uma suscetibilidade genética compartilhada entre FL e DLBCL, particularmente envolvendo variantes em histocompatibilidade principal região do complexo (rs6457327 em 6p21.33: FL OR = 1,29,

p

= 0,013; DLBCL OR = 1,23,

p

= 0,013; NHL OR = 1,22,

p

= 5,9 × E-05). Na análise pleiotropia, seis variantes de risco para outros tipos de câncer foram associados com o risco de NHL, incluindo variantes de pulmão (rs401681 em

TERT

: OR por alelo C = 0,89,

p

= 3,7 × E -03; rs4975616 no

TERT

: OR por alelo a = 0,90,

p

= 0,01; rs3131379 no

MSH5

: OR per T alelo = 1,16,

p

= 0,03), próstata (rs7679673 no

TET2

: OR por alelo C = 0,89,

p

= 5,7 × E-03; rs10993994 em

MSMB

: ou por T alelo = 1,09, p

= 0,04), e da mama (rs3817198 no

LSP1

: OR por alelo C = 1,12, p

= 0,01) cancros , mas nenhuma dessas associações permaneceu significativa após correção de teste de múltipla

Conclusão

Este estudo não suporta fortes efeitos pleiotrópicos de variantes de risco de câncer não NHL em NHL etiologia.; no entanto, os estudos maiores são necessários

Citation:. Lim U, Kocarnik JM, Arbusto WS, Matise TC, Caberto C, Parque SL, et al. (2014) Pleiotropia of Cancer Susceptibilidade Variantes sobre o risco de Linfoma não-Hodgkin: O Consórcio PAGE. PLoS ONE 9 (3): e89791. doi: 10.1371 /journal.pone.0089791

editor: Ludmila Prokunina-Olsson, do National Cancer Institute, National Institutes of Health, dos Estados Unidos da América

Recebido: 20 de julho de 2013; Aceito: 27 de janeiro de 2014; Publicação: 05 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 Lim et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. A População Arquitetura Usando programa de Epidemiologia (PAGE) Genómica e é financiado pelo Instituto Nacional do Genoma Humano Research (NHGRI), apoiado pela U01HG004803 (Calico), U01HG004798 (EAGLE), U01HG004802 (MEC), U01HG004790 (WHI), e U01HG004801 (Centro Coordenador) e seus respectivos suplementos NHGRI ARRA. A lista completa dos membros da página pode ser encontrada em https://www.pagestudy.org. Os dados e materiais incluídos neste relatório resultado da colaboração entre os seguintes estudos: O “Epidemiológica Architecture for genes ligados ao Meio Ambiente (EAGLE)” é financiado através do programa NHGRI PAGE (U01HG004798-01 eo seu suplemento NHGRI ARRA). serviços de genotipagem para SNPs selecione NHANES III aqui apresentados também foram fornecidos pela Universidade Johns Hopkins sob o número de contrato Federal (N01-HV-48195) de NHLBI. Os participantes do estudo derivam do National Health and Nutrition Surveys (NHANES), e estes estudos são apoiados pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças. O conjunto de dados utilizados para as análises descritas foram obtidos a partir BioVU do Vanderbilt University Medical Center, que é suportado por financiamento institucional e pela Vanderbilt CTSA conceder UL1 TR000445 de NCATS /NIH. A caracterização estudo multi-étnico de coorte (MEC) da arquitetura epidemiológica é financiado através do programa NHGRI PAGE (U01HG004802 eo seu suplemento NHGRI ARRA). O estudo MEC é financiado pelo National Cancer Institute (R37CA54281, R01 CA63, P01CA33619, U01CA136792 e U01CA98758). Financiamento suporte para o “Epidemiologia das variantes genéticas putativos: As Mulheres Health Initiative” estudo é fornecida através do programa PAGE NHGRI (U01HG004790 eo seu suplemento NHGRI ARRA). O programa WHI é financiado pelo National Heart, Lung, and Blood Institute; NIH; e Departamento de Saúde e Serviços Humanos, através de contratos N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108-9, 32.111-13, 32115, 32.118-32.119, 32122, 42107-26, 42129-32, e 44221. A lista completa dos investigadores do WHI podem ser encontradas em: https://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf. Suporte adicional para Dr. Kocarnik foi fornecida por R25CA94880 do NCI. Assistência com harmonização fenótipo, a seleção SNP e anotação, limpeza de dados, gerenciamento de dados, integração e difusão e coordenação geral estudo foi fornecido pela página Centro Coordenador (U01HG004801-01 eo seu suplemento NHGRI ARRA). Os Institutos Nacionais de Saúde Mental também contribui para o apoio do Centro de Coordenação. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o linfoma não-Hodgkin (NHL) é o sexto tipo de câncer incidente mais comum em os EUA [1]. Embora a supressão imune, desordens auto-imunes e certos agentes infecciosos foram identificados como factores de risco importantes para LNH, as características do hospedeiro comuns são também susceptíveis de ser envolvido na etiologia de NHL [2]. Risco de NHL tem sido relatada a ser maior entre os indivíduos com história familiar de primeiro grau dos cânceres hematopoiéticas [3]. NHL é também um segundo cancro primário comum entre os sobreviventes de leucemia em adultos, o câncer de laringe /faringe, carcinoma de células renais e melanoma, sugerindo etiologia genética e /ou ambiental comum, embora seja difícil excluir um efeito de tratamento a partir da primeira câncer [4 ] – [6]. Na busca da base genética compartilhada da doença, os estudos de associação do genoma (GWAS) descobriram um número de variantes de risco que demonstram associações com duas ou mais características complexas (pleiotropia) [7]. Uma revisão sistemática da Catalog EUA Instituto National Human Genome Research (NHGRI) do GWAS Publicado informou que 16,9% dos genes e 4,6% de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no catálogo demonstraram essas associações pleiotrópicos [8], [9]. A proporção de variantes pleiotrópicos foi maior do que o esperado por acaso e foi particularmente elevada entre as variantes de risco de câncer, bem como entre as variantes associadas com imunidade alterada e síndrome metabólica. Assim, variações genéticos envolvidos nas vias relacionadas com o cancro podem aumentar o risco de cancro de múltiplos tipos de [10], incluindo NHL. Um bom exemplo é as múltiplas associações local do cancro relatados para as variantes em 8q24 [10], [11], uma região onde algumas doenças malignas linfóides também exibem translocações e uma susceptibilidade comum SNP [12] – [15].

neste estudo, nós examinamos se o risco estabelecida variantes identificadas em GWAS publicado de 17 cancros comuns presentes associações pleiotrópicos com o risco de NHL e seus subtipos histológicos em três estudos bem caracterizados, como parte da Arquitetura População usando Genomics e Epidemiologia (PAGE) consórcio [16]. Nós também explorado se as variantes identificadas para subtipos específicos NHL também estão associados com risco global NHL, e se tais associações diferem entre grupos étnicos.

Materiais e Métodos

Estudo de Populações

o consórcio PAGE foi criada em 2008 pelo Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano para investigar variantes genéticas bem replicados para doenças complexas em vários estudos grandes, etnicamente diversas (https://www.pagestudy.org) [16]. Três estudos PRINCIPAL participou nesta análise:. Biorrepositório da Universidade Vanderbilt (BioVU), o estudo de coorte multi-étnico (MEC) e da Iniciativa de Saúde da Mulher (WHI)

BioVU é um estudo na Universidade de Vanderbilt Medical Center, que as ligações de-identificados registros médicos eletrônicos (EMR) a um biobanco DNA [17], [18]. Fora de ~130,000 participantes BioVU, mais de 6.098 casos de câncer foram identificados a partir de 2009-2011 através da ligação com o registro tumor hospital ou busca de códigos de diagnóstico no EMR. Raça /etnia foi gravado pela equipe do hospital na EMR (branco, Africano americanos, latinos ou asiáticos americano) e confirmada usando análise de componentes principais dos marcadores de ancestralidade (AIMS). Controles incluiu 9.152 pacientes BioVU sem quaisquer diagnósticos de câncer anteriores ou prevalentes (exceto câncer de pele não-melanoma) e com um similares relatados raça /etnia e idade na visita clínica (dentro de 5 anos) como casos de câncer. O MEC é uma coorte prospectiva de base populacional de mais de 215.000 homens e mulheres no Havaí e Los Angeles, com idades entre 45-75 anos no recrutamento e principalmente de cinco linhagens (brancos, Africano americanos, latinos, American japonês ou Nativa do Havaí) [19] , [20]. casos de câncer incidente no MEC foram identificados por ligação com o Havaí ea Califórnia registros tumorais SEER, de 1993 a outubro de 2010. O WHI é um estudo prospectivo de coorte investigando saúde na pós-menopausa das mulheres em os EUA [21]. Um total de 161,838 mulheres de idades 50-79 e de várias raças /grupos étnicos (brancos, Africano americanos, hispânicos, asiáticos /Ilhas do Pacífico ou dos índios americanos) foram recrutados de 40 centros clínicos em todo os EUA em 1993-1998 por três ensaios clínicos e um estudo observacional. histórico médico, incluindo a incidência de câncer, é atualizado anualmente pelo correio e /ou questionários de telefone e confirmada por registros médicos e relatórios patológicos [22]. A análise WHI atual inclui casos NHL identificados através de agosto de 2009. Todos os estudos foram aprovados pelo Conselho de Revisão Institucional em suas respectivas áreas de estudo: o Conselho de Vanderbilt Institutional Review para BioVU, do Programa de Estudos Humanos da Universidade do Havaí e do Office para a Protecção da Research Motivos na University of Southern California para MEC e do Fred Hutchinson Cancer Research Centro Institutional Review Board para WHI. Todos os participantes do MEC e WHI desde consentimento informado por escrito. Todos os participantes BioVU assinaram um termo de “consentimento-to-tratamento”, informando-lhes que anónimos informação genética de seu sangue descartadas, juntamente com informações identificadas-de EMR, será usado para pesquisa e foram dada a opção de verificar um “opt-out “caixa se recusou a participar [17].

Seleção de casos e controles

Nós limitamos nossa análise aos casos NHL e controles sem câncer anterior (exceto câncer de pele não-melanoma), a fim para avaliar pleiotropia genética, sem a possibilidade de confusão por cancros anteriores ou tratamentos sobre o risco de NHL. MEC definido casos NHL com base na classificação atual da Organização Mundial de Saúde, que considera a leucemia linfocítica crónica (LLC) como uma apresentação diferente da mesma doença que linfocítica linfoma pequena (SLL) [23], [24]. BioVU e WHI definido NHL com base na classificação SEER e não incluem CLL. informações Histologia com base na Classificação Internacional de Doenças-Oncologia (CID-O3) estava disponível em BioVU [25] e MEC [19] através da ligação com os registros de tumores e no WHI [26] através da codificação morfologia sistemático de informações de registro médico para a classificação dos três subtipos mais comuns NHL: linfoma difuso de grandes células B (DLBCL; 9678-9680, 9684, 9689, 9699), linfoma folicular (FL; 9.690-9.691, 9695, 9698) e CLL (9823) /SLL (9670 ) [24]. DLBCL não foi apurado em BioVU devido a uma priorização para os cancros mais comuns em suas análises de PAGE. Para a análise atual NHL, todos os três estudos incluíram controles que foram combinados para casos de cancros comuns que estão sendo investigados no consórcio PAGE (mama, colo-rectal, ovário e próstata e melanoma em todos os estudos, e do endométrio e pulmão, e NHL no MEC e WHI). A correspondência foi realizada utilizando a correspondência de frequência com base na idade no momento do diagnóstico ou visita clínica (+/- 5 anos), sexo e raça /etnia em BioVU; e correspondência individual para cada caso com base na idade no início do coorte (+/- 5 anos), sexo e raça /etnia em MEC; e idade no momento da inscrição (+/- 3 anos), data de inscrição (+/- 365 dias), raça /etnia, e os braços de randomização (estudo observacional ou cessão ensaio clínico para terapia de reposição hormonal, modificação da dieta, ou cálcio /suplemento de vitamina D ) em WHI. WHI também incluiu controles adicionais seleccionados a partir de outros estudos genéticos com base na disponibilidade de biomarcadores.

Biospecimen coleta, seleção SNP, e Genotipagem

BioVU extraído DNA a partir de amostras de sangue total descartados para pacientes elaborado como parte de testes clínicos de rotina [17]. No MEC, o DNA dos casos NHL foi extraído de amostras de pré-diagnóstico incluídos no seu repositório de sangue em potencial de mais de 67.000 participantes da coorte reunidos em 2001-2006. As amostras de DNA para controles foram a partir de qualquer repositório de sangue em potencial ou a partir de estudos de caso-controle de mama, colorretal e próstata [20], [27]. A distribuição dos factores de risco do cancro estabelecidas na biospecimen sub-coorte foi semelhante ao que em toda a coorte MEC. As amostras de DNA em WHI foram extraídas de sangue pré-diagnóstico coletadas no momento da inscrição.

Um total de 113 SNPs foram selecionados e genotipados por um ou mais dos três estudos página com base em associações significativas do genoma (

p Art 5,0 × e-08) [28] no câncer de GWAS literatura no momento do desenho do estudo (março de 2010). Estes NHL não-cancro SNPs incluídas variantes de risco para a bexiga, do cérebro (gliomas), mama, colorrectal, do esófago, do pulmão, da nasofaringe, neuroblastoma, do ovário, do pâncreas, leucemia linfoblástica aguda, da próstata, da pele (carcinoma das células basais, o melanoma), germe testicular celulares e tireóide cancros. A NHL SNPs, que incluiu uma variante de risco para linfoma folicular (FL) [29], [30] e 8 variantes para a leucemia linfocítica crónica (CLL) [15], [30], [31], foram considerados apenas em associações com NHL e foram excluídos da análise pleiotropia. Todas as amostras foram adicionalmente genotipados para os marcadores informativos ascendência (AIMS) descritos por Kosoy et ai. [32] BioVU usado de Sequenom Iplex ouro juntamente com MassARRAY MALDI-TOF MS detecção e BeadXpress da Illumina com um ensaio de genotipagem GoldenGate personalizado. MEC usou testes de genotipagem Applied Biosystems Taqman SNP na OpenArray e as plataformas 7900HT Real-Time PCR. WHI utilizado Illumina BeadXpress com o ensaio de genotipagem Veracode GoldenGate. Todos os sites utilizados controles duplicados cegos. Foram excluídos; amostras com baixas taxas globais de chamadas (90% de SNPs 0,01), as taxas de chamada baixa ( 95%) ou baixas taxas de concordância – gama de variados mínima entre 96,5 e 99% nos estudos. Além do controle de qualidade específica do local conforme acima, todos os locais de estudo PAGE genotipados as mesmas 360 amostras de DNA de Projeto Internacional HapMap, com excelentes taxas de concordância com os dados publicados genótipo [16]. Após estes procedimentos de controle de qualidade rigoroso, 1.441 casos NHL (BioVU, n = 293; MEC, n = 372; WHI, n = 776) e 24,183 controles (BioVU, n = 9.002; MEC, n = 9.091; WHI, n = 6.090 ) foram incluídos na análise atual.

análise estatística

análise de regressão logística incondicional foi utilizada em cada estudo para estimar a associação de variantes de risco de câncer e risco de NHL como odds ratio (RUP) e 95 % intervalos de confiança (IC). Para cada variante de risco do câncer, o alelo que aumentou o risco de câncer no relatório original foi modelado contra o alelo de baixo risco. Assim, RUP para NHL seria esperado para ser 1 se a associação estava na mesma direcção que a encontrada no estudo GWAS cancro. Cada SNP bialélico foi codificado como uma variável contínua (0, 1 ou 2 para o número de alelos de risco). O modelo de regressão logística incondicional foi ajustado para idade, sexo e raça /etnia. confusão residual por raça /etnia foi examinado por adicionalmente o ajuste para componentes principais da ascendência genética (top três em BioVU e WHI e top quatro em MEC). A modificação de efeito por sexo foi avaliada por um teste de Wald dos termos entre produtos de sexo e a variável SNP contínua em BioVU e MEC (WHI inclui apenas as mulheres). Heterogeneidade entre os grupos étnicos raciais /foi testado de forma semelhante usando um teste de Wald no MEC, onde os casos de grupos étnicos não-brancos estavam disponíveis em números substanciais. Além disso, a heterogeneidade nas associações SNP-cancerosas através subtipos comuns NHL (DLBCL, FL, CLL /SLL) foi analisada no MEC, onde todos os subtipos foram verificados, através da realização de regressão logística politômica usando controles comuns. Um escore de risco foi calculado para examinar o efeito combinado de 53 variantes de câncer que foram genotipados em todos os três estudos, somando-se o número de alelos de risco (0, 1 ou 2 para cada SNP) em indivíduos em todo SNPs. Para indivíduos com genótipos faltando para qualquer uma das 53 variantes, genótipos desaparecidas foram estimados usando as freqüências alélicas entre os controles da mesma etnia em cada estudo. O escore de risco foi examinado tanto como uma contínua e uma variável categórica (usando pontos de corte quartis baseados na distribuição entre os controles). Para resumir os resultados de três estudos, foi realizada uma meta-análise para cada variante e para a variável escore de risco em modelos de efeitos fixos usando METAL [33]. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando estatística Q de Cochran. As análises foram realizadas inicialmente com significância considerado em

p Art 0,05 (frente e verso). Para controlar o erro potencialmente inflado Tipo 1 devido a múltiplas comparações, foi utilizado a correção de Bonferroni (

p

= 0,05 /113 = 4.42E-04) para determinar o limiar de significância estatística para resultados.

resultados de

Características dos casos NHL e controles no BioVU, MEC e estudos WHI são apresentados na Tabela 1. a idade média dos casos e controles NHL foi o mais alto em MEC, seguido por WHI e BioVU, e ambos BioVU e MEC tinha uma representação ligeiramente maior de homens sobre as mulheres. Casos em BioVU e WHI eram em sua maioria brancos, ao passo que o MEC teve distribuição mais uniforme de quatro grupos étnicos.

Em primeiro lugar, investigou nove previamente publicados variantes de risco GWAS para subtipos específicos NHL (um para FL e 8 para CLL ) de uma associação com o risco global de NHL para testar para uma susceptibilidade genética compartilhada. A associação relatou para FL com rs6457327, em 6p21.33, o principal de histocompatibilidade região complexa (MHC), replicado em nossos dados para FL [resumo ou por alelo C

vs.

A = 1,29 (1,05-1,57) ,

p

= 0,013; Figura 1 (a), também foi observado Tabela S1 no arquivo S1] e para DLBCL [OR = 1,23 (1,04-1,44),

p

= 0,013] e NHL geral [OR = 1,22 (1,11-1,34) ,

p

= 5.92E-05; A Figura 1 (b)], mas não para CLL /SLL [OR = 1,05 (0,81-1,36),

p

= 0,73]. Quando a meta-análise sobre NHL global foi limitado a MEC e WHI, considerando que BioVU não incluiu DLBCL, a associação com a variante de risco FL publicada permaneceu o mesmo [OR = 1,22 (1,11-1,33),

p

= 5.92E-05]. No MEC, onde todas as principais subtipos foram examinados, incluindo CLL, o para a associação do alelo C do rs6457327 com FL ou não diferiu do correspondente ou DLBCL (

p-het.

De regressão politômica = 0,61), CLL /SLL (

p-het

. = 0,23) ou outros subtipos (

p-het

. = 0,73). Fizemos observar heterogeneidade na associação para a variante de FL risco (rs6457327) e NHL global entre os locais de estudo (Cochran Q = 6,58;.

p-het

= 0,01), que foi eliminado quando a análise foi limitada a brancos apenas [Figura 1 (c); OR para o alelo C do rs6457327 = 1,30 (1,16-1,47),

p

= 8.83E-06; Cochran Q = 0,05,

p-het

. = 0,82], embora a interação entre a variante e raça /etnia não foi significativa no MEC (

p-int

. = 0,10). Entre as oito variantes de risco GWAS para CLL, uma variante replicado em nossos dados para CLL /SLL [OR por alelo G do rs17483466 em

ACOXL /BCL2L11

= 1,57 (1,17-2,11),

p

= 0,0027] e permaneceu significativa após correção de Bonferroni (

p Art 0,0063; Tabela S1 S1 Arquivo). Nenhuma das variantes de CLL foram associados com risco global NHL (

P

0,05; dados não mostrados). Por exemplo, no MEC, a associação de rs17483466 com CLL /SLL significativamente diferente da que com FL (

p-het

. A partir de regressão politômica = 0,03), DLBCL (

p-het

. = 0,02) e outros (

p-het

. = 0,01).

(a) linfoma folicular, (b) em geral NHL, e (c) NHL geral entre os brancos somente.

das 113 variantes de risco GWAS para fins que não NHL cânceres que foram examinados em Page, 53 SNPs foram genotipados em todos os três estudos, e as outras 60 variantes foram digitados em um ou dois estudos (Tabela S2 em S1 arquivo). Seis dos 53 SNPs mostraram associações nominais com o risco de NHL global, incluindo risco três variantes originalmente identificado para câncer de pulmão, duas variantes de risco identificados para o câncer de próstata e uma variante de risco para câncer de mama (Tabela 2). Nenhuma dessas associações permaneceu significativa após correção de teste de múltipla (isto é,

p Art 4.4E-04 para 113 SNPs). Duas variantes de risco de câncer de pulmão no

TERT e região (rs401681, OR por alelo C = 0,89 (0,82-0,96),

p

= 0,0037; rs4975616, OR por alelo A = 0,90 (0,83 -0,97),

p

= 0,010), assim como a variante de risco do câncer de próstata (rs7679673 no

TET2

; OR por alelo C = 0,89 (0,82-0,97),

p

= 0,0057), foram associados com uma diminuição do risco de NHL geral. Os dois

TERT

variantes estavam em desequilíbrio de ligação (LD) entre os brancos (R

2 = 0,84) e nativos havaianos (R

2 = 0,79), mas nem tanto em outros grupos étnicos (R

2 = 0,53 para os afro-americanos; 0,47 para Latinos, 0,30 para os americanos japoneses). Os rs3817198 variantes do câncer de mama susceptibilidade em

LSP1

[OR por alelo C = 1,12 (1,03-1,22),

p

= 0,011], o rs3131379 SNP câncer de pulmão na região do MHC no cromossomo 6 (6p21.33) [OR por alelo T = 1,16 (1,01-1,33),

p

= 0,030] ea rs10993994 variante câncer de próstata em

MSMB

[OR por alelo T = 1,09 ( 1,01-1,18),

p = 0,036

] foram, cada um associado a um risco aumentado de NHL global. As associações para as seis variantes acima não diferem significativamente entre os locais de estudo, exceto para rs401681 (

TERT

), que mostrou uma associação inversa forte em BioVU e MEC do que em WHI (Cochran Q = 6,26,

p-het

= 0,04;. Tabela 2). Estes 6 variantes mostraram os mesmos ou similares RUP resumo quando a análise foi limitada ao MEC e WHI, onde em geral NHL incluídos DLBCL, com 4 variantes mostrando significância nominal (não ajustados

p Art 0,05; dados não mostrados). Dos outros 60 variantes genotipados em apenas dois estudos ou um único estudo, 7 SNPs mostraram associações moderadas (não ajustado

p

0,05; dados não mostrados). Em particular, uma variante de câncer de esôfago (rs1229984 no

ADH1B

) disponível no MEC e WHI mostrou uma associação inversa com o risco de NHL [OR por alelo C = 0,77 (0,66-0,90),

p

= 4.4E-04].

A análise pleiotropia para subtipos específicos de NHL foi realizado em todos os cânceres não-NHL GWAS SNPs (n = 113) (Tabela S3 em S1 Arquivo). Nenhuma das associações específicas de subtipo foi significativa após a correcção de Bonferroni (isto é,

P

0,05 /113 = 4.4E-04 de 113 ensaios em cada subtipo). A associação mais significativa para o linfoma folicular foi com uma variante de risco do cancro da mama [rs11249433 em

EMBP1

: resumo ou por alelo C = 1,29 (1,08-1,54),

p

= 0,0095]. Para CLL /SLL, a associação mais significativa foi com uma variante de risco do câncer de próstata [rs2735839 no

KLK3-KLK2

: OR por alelo G = 1,51 (1,10-2,07),

p

= 0,0099 ]. As associações de NHL geral descrito acima (Tabela 2) com as variantes de risco para o cancro do pulmão (rs3131379 no

MSH5

) e câncer de próstata (rs7679673 em

TET2

) pareceu ser devido a suas associações com o risco de DLBCL subtipo [OR por alelo T em rs3131379 = 1,41 (1,10-1,80),

p

= 0,0061; OR por alelo C em rs7679673 = 0,83 (,71-,98),

p

= 0,030].

O escore de risco com base no 53 não NHL câncer de SNPs não foi significativamente associada com o risco de NHL global ou subtipos, quer como uma variável contínua (Tabela 3) ou categorizados em quartis (

P

0,05; dados não mostrados). Não houve heterogeneidade significativa em nenhuma das associações de SNPs individuais ou o escore de risco por sexo, ou por grupo étnico (

p Art 0,05; dados não mostrados).

discussão

a evidência crescente apoia a participação pleiotropic de variantes de risco genéticos comuns em várias doenças ou traços complexos. Assim, examinamos um número substancial de variantes de risco identificados no GWAS de cânceres comuns em relação ao total e riscos específicos de subtipo de NHL. A nossa análise estendida a associação da variante de risco para FL NHL geral e especificamente o subtipo DLBCL, como indicado em estudos anteriores de etiologia partilhada [34] – [36]. As variantes de risco CLL não se estendeu a outros subtipos ou NHL globais, indicando o subtipo especificidade das variantes CLL. Para variantes de cancro não-NHL, nós não encontrou nenhuma evidência convincente de pleiotropia, com apenas sugestões fracos que o risco específico variantes para pulmão, próstata e câncer de mama também podem ser associados com o risco de desenvolver primeiro incidente primária NHL entre aqueles sem uma história de outra cancros ou tratamentos de câncer anteriores.

os efeitos de três dos seis não NHL-GWAS variantes nominalmente associada a NHL (rs401681, rs7679673, rs4975616) foram na direção oposta em comparação com os relatórios originais. Estas variantes mostrou uma associação com aumento do risco de cancros do pulmão e da próstata nos relatórios originais, mas um menor risco de NHL em nosso estudo. Esta pode ser uma oportunidade encontrando dado que nenhuma das associações permaneceu significativa após correção para vários testes, embora esses efeitos em direções opostas para diferentes tipos de câncer tenham sido previamente demonstrado no

TERT e região e rs401681 SNP em particular [ ,,,0],37]. Uma variante de câncer de próstata (rs7679673 no

TET2

) foi especificamente associado com um menor risco de DLBCL.

Uma das outras três associações nominalmente positivos para NHL geral foi encontrado com um SNP câncer de mama em a região que codifica para uma proteína específica de linfócitos (rs3817198 em

LSP1

). Este gene codifica uma proteína de ligação F-actina intracelular que é expressa no endotélio e várias células hematopoiéticas (linfócitos, macrófagos, neutrófilos) [38]. Como tal, esta proteína pode estar envolvida no lymphomagenesis através da regulação da motilidade e migração de linfócitos, tal como evidenciado por uma associação de outra variante em

LSP1

(rs2089910) com NHL em um estudo de um painel de SNP imune e inflamação [39].

Outra associação positiva não significante para a NHL, especialmente com DLBCL, estava com uma variante suscetibilidade ao câncer de pulmão, rs3131379, no

MSH5

ou

mutS homólogo 5

, um gene envolvido na via de reparação de ADN incompatibilidade [40]. Esta variante também está localizado perto do complexo principal de histocompatibilidade (MHC ou antigénio de leucócitos humanos, HLA) na região cromossoma 6 (6p21.33), como é a variante GWAS para FL (rs6457327), e tem sido associada com o risco de lúpus sistémico eritematoso num GWAS [41]. Nossos achados sobre

MSH5

e

MHC

variantes indicam um possível envolvimento de variantes em ou perto deste altamente conservada região imuno-reguladora na etiologia da NHL (incluindo FL e DLBCL), além de que de câncer de pulmão.

Este estudo foi aninhado em três grandes estudos com fenótipos bem caracterizados e informações histológico confirmou-patologia para a classificação do subtipo. No entanto, apesar do número considerável de casos NHL incluído, tivemos poder limitado, em parte provavelmente devido à natureza heterogénea de NHL. Além disso, apenas um subconjunto de variantes total de câncer foi genotipados em todos os três estudos de página para a análise NHL. Nossas análises não fornecem evidências claras de que estes tipo de câncer comum susceptibilidade genética loci podem desempenhar um papel nas etiologias da NHL. Uma abordagem sistemática mais em maiores análises agrupadas de subtipos específicos, com grandes painéis de SNP, é justificada em pesquisas futuras.

Informações de Apoio

Arquivo S1.

Armários. Tabela S1. Associação entre variantes de risco GWAS estabelecidos para o linfoma folicular (FL) e para a leucemia linfocítica crónica (CLL) com o risco de estes subtipos de Hodgkin não-linfoma (NHL). Tabela S2. Lista de 113 de risco de câncer de base GWAS variantes examinados para pleiotropia na NHL na página; os 53 SNPs genotipados listados como em todos os três estudos foram incluídos na análise de escore de risco. Tabela S3. associação pleiotrópico de suscetibilidade ao câncer seleccionado variantes com o risco de subtipos comuns de linfoma não-Hodgkin (NHL)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089791.s001

(DOC)

Agradecimentos

os autores agradecem os investigadores do WHI e funcionários por sua dedicação, e os participantes do estudo para tornar o programa possível. A página do consórcio graças a equipe e participantes de todos os estudos PRINCIPAL por suas contribuições importantes. Os autores também reconhecer com gratidão a contribuição de Julia Higashio e Rasheeda Williams na página do Centro de Coordenação e do Dr. Kylee Spencer na Universidade de Heidelberg. Exoneração de responsabilidade: Os conteúdos deste documento são da exclusiva responsabilidade dos autores e não representam necessariamente a posição oficial do NIH. Os resultados e conclusões deste relatório são de responsabilidade dos autores e não representam necessariamente os pontos de vista dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças.