Abstract

Fundo

HIF-1 ativa vários genes em progressão e metástase do câncer. HIF-1α 1772 C /T e 1790 G polimorfismos /A são supostamente associado com o risco de câncer; no entanto, os resultados são inconclusivos.

Metodologia /Principais Achados

Uma meta-análise de 34 estudos que envolveu 7522 casos e 9847 controles para 1772 C /T e 24 estudos que envolveram 4884 casos e 8154 controles para 1,790 G /a foi conduzido para identificar a associação de polimorfismos G /a C /T e com o risco de câncer. odds ratio (OR) e 95% de intervalo de confiança (IC 95%) foram utilizados para avaliar a força da associação.

HIF-1α 1772 C /T e 1790 G polimorfismos /A foram associados com maior risco de câncer em comparação homozigoto (1772C /T: TT vs. CC: OR = 2,45, 95% CI: 1.52, 3.96;

P

heterogeneidade = 0,028; 1790G /A: AA vs. GG: OR = 4,74 , 95% CI: 1,78, 12,6;

P

heterogeneidade 0,01), o modelo dominante (1772C /T: TT /CT vs. CC: OR = 1,27, 95% CI: 1.04, 1.55 ;

P

heterogeneidade 0,01, 1790G /A: AA /GA vs. GG: OR IC = 1,65, 95%: 1,05, 2,60;

P

heterogeneidade 0,01), o alelo T contra o alelo C (T vs. C: OR = 1,42, 95% CI: 1.18, 1.70;

P

heterogeneidade 0,01), e um alelo contra o alelo G (A x L: OR = 1,83, 95% CI: 1.13, 2.96;

P

heterogeneidade 0,01). Em uma análise de subgrupo, o polimorfismo 1772 C /T estava significativamente associada a um maior risco para o câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata e câncer cervical, enquanto o 1790 G /A polimorfismo foi significativamente associada a um maior risco para o cancro do pulmão e cancro da próstata . Um aumento significativo do risco de câncer foi encontrado em ambos os asiáticos e caucasianos, para 1772C polimorfismo /T, enquanto que um aumento significativo do risco de câncer foi encontrado em caucasianos na comparação heterozigoto e modelo recessivo para 1790G /A polimorfismo.

Conclusões

HIF-1α 1772 1790 polimorfismos G /a C /T e estão significativamente associados com maior risco de câncer de

Citation:. Yang X, Zhu HC, Zhang C, Qin Q, Liu J, Xu LP , et ai. (2013) HIF-1α 1772 C /T e 1790 L /A polimorfismos estão significativamente associados com maior risco de câncer: Uma Meta-análise atualizada de 34 Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 8 (11): e80396. doi: 10.1371 /journal.pone.0080396

editor: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos da América

Recebido: 27 de junho de 2013; Aceito: 02 de outubro de 2013; Publicação: 18 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Yang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Fundação de Ciência Natural da China (número 81272504), a Equipe de Inovação (número LJ201123 (EH11)) e Jiangsu Provincial da Ciência e Projetos de Tecnologia (BK2011854 (DA11)), e “333” Projeto da província de Jiangsu (BRA2012210 ( RS12)), e pesquisa subsídios da Sociedade chinesa de Oncologia Clínica (T-H2010-033 (KA10)). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

INTRODUÇÃO

Cancro, que resulta de interacções complexas entre fatores genéticos e ambientais, tornou-se um problema de saúde desafiador. Um número crescente de estudos têm sido realizados nos últimos anos para avaliar a relação entre a variação genética eo risco de câncer [1].

Oxygen (O

2) concentração em tecidos tumorais é significativamente menor do que nos tecidos normais circundantes. Muitos estudos têm-se centrado na hipoxia, devido à sua função na manutenção microambientes tumorais [2]. microambiente do tumor hipóxico inicia várias respostas celulares, tais como a proliferação e a angiogénese, provocando o desenvolvimento e progressão do cancro. Em geral, hipoxia pode regular fenótipos de células tumorais através da alteração de genes que são sensíveis a O

2 pressão de [3]. Estudos têm demonstrado que o HIF-1 tem uma função importante no desenvolvimento e progressão do cancro através da activação vários genes associados com a angiogénese, a adesão celular, a eritropoiese, e transporte de glicose [4]. HIF-1 é um heterodímero que consiste numa subunidade de HIF-1α sensíveis ao oxigénio e uma subunidade HIF-1β constitutivamente expresso; ele é rapidamente degradado através da via da ubiquitina-proteassoma de von Hippel-Lindau mediada sob normoxia condições [5]. Estudos recentes têm mostrado que o HIF-1α é sobre-expresso em muitos cancros humanos, com o grau do tumor avançado, sugerindo que os actos de HIF-1α como um factor independente de prognóstico do cancro [6].

O gene HIF-1α humana, que está localizado no cromossoma 14q21-24, é composto por 15 exões. Ele codifica um ADNc de 3919 pb e produz uma proteína de 826 amino ácidos. polimorfismos de um único nucleótido (SNPs) em regiões de codificação podem mediar as mudanças de aminoácidos e afectam a estrutura e a actividade biológica da proteína traduzida [7]. Os polimorfismos de HIF-1α mais amplamente estudados são 1772 C /T (Pro582Ser, rs11549465) e 1,790 G /A (Ala588Thr, G1790A, rs11549467), que induzem prolina-a-serina e substituições de aminoácidos de alanina para treonina, respectivamente. Ambas as variantes polimórficas pode elevar significativamente a actividade de transcrição do que o tipo selvagem, sob ambas as condições de hipoxia e de normóxia em estudos in vitro [8]. Além disso, ambos os polimorfismos estão associados com o aumento da densidade de microvasos de tumor, contribuindo, assim, para o desenvolvimento e progressão do cancro [9].

HIF-1α 1772 C /T e 1790 G /A polimorfismos genéticos foram previamente sugeridas como sendo responsáveis ​​pelo risco para vários tipos de cancro. No entanto, os resultados dos estudos epidemiológicos são inconsistentes [10-12]. Assim, a relação entre os polimorfismos e cancros HIF-1α requer uma investigação mais aprofundada. Assim, foi realizada uma meta-análise de estudos de caso-controle elegíveis para produzir um mais poderoso estimativa da associação de HIF-1α 1772 C /T e 1790 L /A polimorfismos com o risco de câncer.

Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

Todos os estudos publicados antes de 26 de junho de 2013 que investigaram a associação de polimorfismos de HIF-1α 1772 C /T e 1790 g /l com o risco de câncer foram considerados neste meta -análise. Uma busca sistemática da literatura foi realizada utilizando PubMed e Embase. As palavras-chave utilizadas para a pesquisa foram “hipoxia-inducible factor-1” ou “HIF-1” concatenada com “SNP”, “polimorfismo”, “mutação”, ou “variante” e “tumor”, “cancro”, “carcinoma , “ou” tumor maligno “. Apenas os estudos com dados completos no processo de comparação de HIF-1α 1772 1790 polimorfismos G /a entre os pacientes e controles cancerosas C /T ou foram seleccionados. relatos de casos, estudos com animais, artigos de revisão, editoriais, resumos, relatórios com dados incompletos e estudos baseados em dados de pedigree foram excluídos.

Os dados de extração

Dois investigadores (Yang e Zhu) de uma análise independente os artigos para excluir estudos irrelevantes e sobrepostos. Os resultados foram comparados, e discordâncias foram resolvidas por discussão e consenso. Nós só incluiu a publicação que relatou a informação mais extensa quando os artigos que se sobrepõem foram encontrados. Os dados a seguir foram extraídos de cada estudo:. Primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, fonte de controle, tipo de câncer, Hardy-Weinberg, eo número de casos e controles para cada genótipo

A análise estatística

STATA (versão 11.0; StataCorp, College Station, Texas, EUA) foi utilizado para a meta-análise. Foram avaliados todos os modelos de genótipos para os dois polimorfismos HIF-1a. Também subgrupo realizou análise por tipo de câncer, etnia e fonte de controle. Para subgrupos tipo de câncer, que incluiu o subgrupo que continha mais de três estudos.

A existência de heterogeneidade entre os estudos foi confirmada pela Q-estatística. O odds ratio (OR) foi estimada com modelos baseados em efeitos fixos ou de efeitos aleatórios suposições. Foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios quando a estatística Q significativa (

P Art 0,1) indicou a presença de heterogeneidade nos estudos. Caso contrário, foi selecionado um modelo de efeitos fixos. O intervalo de confiança de 95% (IC) de OU também foi calculada. A distribuição dos genótipos nos controles foi verificada por Hardy-Weinberg. Estudos com não controles no equilíbrio de Hardy-Weinberg foram submetidos a análise de sensibilidade.

O viés de publicação entre os estudos foi testada. parcelas funil do HIF-1α 1772 polimorfismo C /T para o alelo T contra o alelo C e do HIF-1α 1790 G /Um polimorfismo para um alelo contra o alelo G foram construídos para procurar qualquer evidência de viés de publicação. Um gráfico de funil assimétrico é indicativo de viés de publicação, enquanto um gráfico de funil simétrica implica a ausência de viés de publicação. O teste de Egger, estimado pela MIX 1,7 software (Kitasato Centro de Pesquisa Clínica, Universidade Kitasato, Japão), foi realizada para medir o gráfico de funil assimetria.

Resultados

Características dos estudos elegíveis

O fluxograma ilustra as principais razões para a exclusão de estudo (Figura 1). As características do estudo escolhidos são resumidos nas Tabelas 1 e 2. Trinta e quatro estudos de caso-controle pertinentes relativos à 1772 C /1790 polimorfismos G /A T e e risco de câncer foram incluídos na meta-análise. Dos 34 estudos, 5 concentrou-se em cancro da próstata [13-17], 5 sobre câncer de mama [18-22], 4 sobre o cancro colorectal [23-26], 3 sobre o câncer oral [27-29], 3 no cancro do pulmão [30-32], 2 no câncer de pâncreas [33,34], 2 no carcinoma de células renais [35,36], 2 sobre o cancro do colo do útero [37,38], 1 sobre o câncer de ovário, câncer endometrial e câncer cervical [39 ], e 7 concentrada separadamente em carcinoma de esôfago de células escamosas [40], o cancro endometrial [9], câncer de fígado [41], câncer gástrico [42], glioma [43], o cancro da bexiga [44], e de cabeça e de células escamosas pescoço carcinoma de [8]. Entre os estudos elegíveis, 34 apresentaram dados sobre 1772 C polimorfismo /T e 24 apresentaram dados sobre 1.790 G /A polimorfismo. Para o polimorfismo 1772 C /T, a distribuição dos genótipos nos grupos de controlo em 5 estudos não estava em equilíbrio de Hardy-Weinberg [9,13,28,35,36]. Para a 1790 L /Um polimorfismo, a distribuição dos genótipos nos grupos de controlo em um estudo não estava em equilíbrio de Hardy-Weinberg [36]. Entre os estudos elegíveis, um estudo forneceu dados sobre três tipos de câncer (câncer endometrial, câncer de ovário e câncer do colo do útero) para ambos os polimorfismos [39].

Primeiro Autor (Referência) e ano

Câncer país

Etnia

Fonte Controle

Type

Cases

Controls

HWE

CC

CT

TT

CC

CT

TT

Tanimoto2003JapanAsianPBHead e de células escamosas pescoço celular sqaumous carcinoma45100981200.545Kuwai2004JapanAsianPBColorectal cancer10000891100.561Ling2005ChinaAsianPBEsophogeal carcinoma carcinoma84110931100.569Kim2008KoreaAsianHBBreast cancer818193900.641Lee2008KoreaAsianPBBreast cancer12071196124512310.25Nadaoka2008JapanAsianPBTransitional de bladder19722419420.35Chen2009ChinaAsianPBOral cancer1631013341300.722Li2009ChinaAsianPBGastric cancer8340931300.501Naidu2009MalaysiaAsianPBBreast cancer294100162225030.922Chai2010ChinaAsianHBCervical cancer65257942120.52Hsiao2010ChinaAsianHBHepatocellular carcinoma94803341300.722Kang2011KoreaAsianPBColorectal cancer3812464Kim2011KoreaAsianHBCervical cancer1772201872700.325Putra2011JapanAsianHBLung cancer7490981200.545Wang2011ChinaAsianHBPancreatic cancer209 , (198) célula 5402422900.352Xu2011ChinaAsianHBGlioma1212721351410.354Li2012ChinaAsianHBProstate cancer6124826595700.267Clifford2001UKCaucasianPBRenal carcinoma30501102760.018Ollerenshaw2004UKCaucasianPBRenal carcinoma16549019071 celular 0,001, Fransen2006SwedenCaucasianPBColorectal cancer1672832134320.916Konac2007TurkeyCaucasianHBEndometrial, ovário e colo do útero cancer484014683720.229Orr-Urtreger2007IsraelCaucasianPBProstate cancer28799162178030.137Horre’e2008NetherlandsCaucasianPBEndometrial cancer505346384120.001Apaydin2008TurkeyCaucasianPBBreast cancer79212682950.415Foley2009IrelandCaucasianPBProstate cancer653001751300.623Muñoz-Guerra2009SpainCaucasianPBOral cancer57,671132780.001Konac2009TurkeyCaucasianHBLung cancer110,3101114320.335Knechtel2010AustrilaCaucasianHBColorectal cancer291771773383 0.05Ruiz-Tovar2012SpianCaucasianPBPancreatic cancer471111162880.002Kuo2012ChinaCaucasianHBLung cancer153943821673110.132Alves2012BrazilCaucasianPBOral cancer01390853 0.001Zagouri2012GreeceCaucasianHBBreast cancer981501071700.413Chau2005USAMixedPBProstate cancer161296179143 0.001Li2007USAMixedPBProstate cancer818209141751300.623Table 1. Características dos estudos elegíveis para a associação entre o polimorfismo 1772 C /T eo risco de câncer.

CSV Baixar CSV primeiro Autor (Referência) e ano

País

Etnia

Fonte Controle

cancro Type

Cases

Controls

HWE

GG

GA

AA

GG

GA

AA

Tanimoto2003JapanAsianPBHead e de células escamosas pescoço carcinoma carcinoma5140101900.655Kim2008KoreaAsianHBBreast cancer873094710.06Nadaoka2008JapanAsianPBTransitional de bladder20415421400.25Chen2009ChinaAsianPBOral cancer3331401532010.697Li2009ChinaAsianPBGastric cancer7413010060 celular 0.764Naidu2009MalaysiaAsianPBBreast cancer3327262324120.898Hsiao2010ChinaAsianHBHepatocellular carcinoma2780200700.805Kim2011KoreaAsianHBCervical cancer1871202001310.136Putra2011JapanAsianHBLung cancer7292101900.655Wang2011ChinaAsianHBPancreatic cancer1986412492200.486Li2012ChinaAsianHBProstate cancer6144716853100.554Clifford2001UKCaucasianPBRenal carcinoma6567142393910 celular carcinoma3500140400.866Ollerenshaw2004UKCaucasianPBRenal 0.001Fransen2006SwedenCaucasianPBColorectal cancer189890247900 .775Konac2007TurkeyCaucasianHBEndometrial, ovário e colo do útero cancer10020107001Orr-Urtreger2007IsraelCaucasianPBProstate cancer19820298200.954Apaydin2008TurkeyCaucasianPBBreast cancer1020094400.837Muñoz-Guerra2009SpainCaucasianPBOral cancer40213130900.693Konac2009TurkeyCaucasianHBLung cancer14010152 200.936Knechtel2010AustrilaCaucasianHBColorectal cancer35611208076 0.05Ruiz-Tovar2012SpianCaucasianPBPancreatic cancer542314210 00.675Kuo2012ChinaCaucasianHBLung cancer15014121574110.154Alves2012BrazilCaucasianPBOral cancer213781700.698Li2007USAMixedPBProstate cancer105313012471700.81Table 2. Características dos estudos elegíveis para o associação entre a 1790 a /G polimorfismo eo risco de câncer.

CSV Baixar CSV

estatísticas sumárias

a meta-análise para o polimorfismo 1772 C /T HIF-1α incluiu 7522 casos e 9847 controles. A prevalência do genótipo CC foi o mais elevado, alelo C foi a mais frequente, ea prevalência do genótipo TT foi o mais baixo em ambos os grupos de estudo e controle.

A meta-análise para o HIF-1α 1790 G /Um polimorfismo incluiu 4884 casos de câncer e 8154 controles. A prevalência do genótipo GG foi o mais elevado, alelo G foi o mais frequente, ea prevalência do genótipo AA foi o mais baixo em ambos os grupos de estudo e controle.

Análise global

Ao pooling de todos os estudos elegíveis, observou-se que tanto 1772 C /T e 1790 polimorfismos G /a foram significativamente associados com o risco de câncer em comparação homozigoto (1772C /T: TT vs. CC: OR IC = 2,45, 95%: 1,52, 3,96;

P

heterogeneidade = 0,028; 1790G /A: AA vs. GG: OR = 4,74, 95% CI: 1,78, 12,6;

P

heterogeneidade 0,01) , o modelo dominante (1772C /T: TT /CT vs. CC: OR = 1,27, 95% CI: 1.04, 1.55;

P

heterogeneidade 0,01, 1790G /A: AA /GA vs . GG: OR = 1,65, 95% CI: 1.05, 2.60;

P

heterogeneidade 0,01) (Figuras 2 e 3), o modelo recessivo (1772C /T: TT vs. CC /CT : OR = 3,18, 95% CI: 1.92, 5.29;

P

heterogeneidade 0,01, 1790G /A: AA vs. GG /GA: OR = 4,39, 95% CI: 1.61,11.9 ;

P

heterogeneidade 0,01), o alelo T contra o alelo C (T vs. C: OR = 1,42, 95% CI: 1.18, 1.70;

P

heterogeneidade CI OR = 1,83, 95%: 0,01), e um alelo contra o alelo G (A x L 1.13,2.96;

P

heterogeneidade 0,01) (Figura 4 e 5). A força de associação entre o polimorfismo do HIF-1α e risco de câncer é mostrada na Tabela 3. Nenhuma associação significativa foi encontrada em comparação heterozigoto (1772C /T: CT vs. CC: OR = 1,15, 95% CI: 0.92, 1.45;

P

heterogeneidade 0,01, 1790G /A: GA vs. GG: OR IC = 1,35, 95%: 0,82, 2,21;

P

heterogeneidade 0,01). No entanto, o 1772C /polimorfismo T foi significativamente associada com o câncer no modelo heterozigoto (CT vs. CC: OR = 1,29 IC 95%: 1,04, 1,62; P

heterogeneidade 0,01) quando os estudos não no Hardy- Weinberg foram excluídos.

1772 polimorfismos C /T (rs11549465)

TT VS CC

CT VS CC

TT /CT VS CC

TT VS CT /CC

T alelo VS C alelo

N

O tamanho da amostra

OR

a

P

b

OR

a

P

b

OR

a

P

b

OR

a

P

b

OR

a

P

b

Total3475222 .45 (1.52-3.96) 0.0281.15 (0.92-1.45) 0.0011.27 (1,05-1,55) 0.0013.18 (1,92-5,29) 0.0011.42 (1,18-1,70) 0.001Total em HWE2565753.65 (2.47-5.40) 0.3181.29 (1.04-1.62) 0.0011.35 (1,10-1,65) 0.0013.38 (2.29-5.00) 0.4761.40 (1.15-1.71) 0.001Cancer typesBreast cancer520472 .30 (1.08-4.91) 0.0841.07 (0.88-1.29) 0.1881.12 (0.92-1.35) 0.7112.27 (1.06-4.87) 0.1201.09 (0.76-1.55) 0.022Lung cancer35091.41 (0.07-30.4) 0,0441 .13 (0.59-2.19) 0.0181.50 (1.15-1.96) 0.6883.27 (1.73-6.17) 0.0651.19 (0.50-2.86) 0.001Oral cancer32842.01 (0,75-5,41) 0.4630.85 (0,24-2,97 ) 0.0471.04 (0.61-1.78) 0.82322.8 (0.28-1888) 0.0013.93 (0,61-25,4) 0.001Colorectal cancer46271.91 (0.32-11.6) 0,24 (0.01-5.51) 0.0271.10 (0,87 -1,38) 0.7441.97 (0.33-11.9) 1,36 (0.68-2.70) 0.002Prostate cancer523963.68 (1.58-8.55) 0.8712.02 (1.01-4.07) 0.0012.10 (1.08-4.09) 0.0283.52 (1,52 -8,16) 0.8472.06 (1,15-3,68) 0.001Cervical cancer332810.1 (3.12-32.6) 0.1531.37 (0.92-2.02) 0.0991.63 (1.12-2.37) 0.1588.26 (2.64-25.9) 0.2361.89 (0,84-4,26) 0.002Others1313311.68 (0,42-6,80) 0.0010.97 (0,56-1,68) 0.0011.20 (0.98-1.47) 0.5121.99 (1.40-2.84) 0.1001.37 (0.96-1.97) 0.001EthnicitiesCaucasian1521511.70 (0.81-3.55) 0.0010.86 (0.57-1.31) 0.0011.05 (0,76-1,46) 0.0012.97 (1,44-6,14) 0.0011.32 (0,99-1,75) 0.001Asian1741344.42 (2.07-9.43) 0.9971.25 (0.98-1.60) 0.0101.33 (1.06-1.68) 0.0064.12 (1.93-8.77) 0.9551.40 (1.11-1.78) 0.002Mixed212373.13 (,90-10,8 ) 0.5002.98 (1.92-4.63) 0.3723.05 (2.00-4.66) 0.2692.77 (0.80-9.54) 0.6462.91 (1.96-4.32) 0.208Source de controlPB2149441.92 (1.05-3.50) 0.0370.99 (0.69- 1,41) 0.0011.17 (0,87-1,57) 0.0013.14 (1,60-6,16) 0.0011.40 (1,06-1,84) 0.001HB1325784.38 (2,64-7,47) 0.4861.32 (1,13-1,57 ) 0.0231.39 (1.09-1.77) 0.0023.88 (2.32-6.51) 0.5691.46 (1.16-1.85) 0,0011790 G polimorfismos /A (rs11549465) AA VS GGGA VS GGAA /GA VS GGAA VS GA /GGA alelo VS G alleleNSample sizeOR

a

P

Bor

a

P

Bor

a

P

Bor

a

P

Bor

a

P

bTotal2451364.74 (1,78-12,6) 0.0021.35 (0,82-2,21) 0.0011.65 (1,05-2,60) 0.0014.39 (1.61-11.9) 0.0011.83 (1.13-2.96) 0.001Total em HWE2350904.68 (1,34-16,3) 0,0011 0,23 (0,77-1,98) 0.0011.53 (0,99-2,36) 0.0014.65 (1.35-16.0) 0.0011.83 (1.13-2.96) 0.001Cancer typesBreast cancer35211.44 (0,38-5,44) 0,3361. 03 (0.70-1.52) 0.1151.05 (0.72-1.53) 0.0771.41 (0.37-5.37) 0.3561.07 (0.75-1.52) 0.055Lung cancer33625.42 (2.75-10.7) 0.8660.26 (0.01-7.10) 0.0010.82 (0.56-1.19) 0.2267.11 (3.61-14.0) 0.9751.48 (1.09-2.00) 0.575Oral cancer337520.7 (0,10-4519) 0.0012.21 (0,18-26,9) 0.0017.81 ( 0,27-224) 0.00117.5 (0,10-3257) 0.0019.34 (0,23-388) 0.001Prostate cancer318653.35 (0.14-82.3) 1,41 (0.97-2.07) 0.3651.44 (0.98-2.10) 0.3403.25 (0.13-79.9) 1,45 (1.00-2.11) 0.330Others1415424.81 (2.34-9.87) 0.4601.70 (0.99-2.90) 0.0011.80 (0,99-3,26) 0.0013.01 (1,47-6,21 ) 0.3671.91 (1,01-3,58) 0.001EthnicitiesCaucasian12163517.4 (4.01-75.3) 0.0011.09 (0.33-3.58) 0.0012.19 (0,90-5,34) 0.00115.8 (3,42-72,9) 0.0012.27 (0,92-5,58) 0.001Asian1124351.44 (0.60-3.46) 0.5221.45 (0.85-2.46) 0.0011.36 (0,83-2,24) 0.0011.41 (0,58-3,39) 0.5081.42 (0,84-2,40) 0.001Source controlPB1430139.69 de (1,41-66,7) 0.0011.40 (0,71-2,74) 0.0011.80 (0,89-3,64) 0.0018.08 (1,12-58,1) 0.0012.10 (0,95-4,68) 0.001HB1021234.08 (2.26-7.37) 0.4011.23 (0.53-2.86) 0.0011.47 (0,85-2,55) 0.0015.02 (2,79-9,02) 0.2781.50 (0,86-2,62). 0.001Table 3. Principais resultados da meta-análise para a associação do gene HIF1A 1772 C /T e 1790 L /a polimorfismos com o risco de câncer

um modelo de efeitos aleatórios foi usado quando o

P valor

para o teste de heterogeneidade foi 0,05; Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos fixos

b

P

valor de Q-Test para a heterogeneidade TestN:. número de estudos incluídos; OR: odds ratio; PB: de base populacional; HB: Hospital-baseado; HWE = Hardy-Weinberg estudo equilibrium.One continha dados detalhados sobre o câncer de ovário, câncer endometrial e câncer cervical. Nós usamos os dados combinados para a análise global e os dados separados para a análise de subgrupo por tipo de câncer. CSV Baixar CSV

análises de subgrupos

análises de subgrupos foram realizadas para investigar o efeito do tipo de câncer, etnia e fonte de controle. Para o tipo de câncer, o polimorfismo 1772C /T demonstrou um risco aumentado para câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer cervical, e outros tipos de câncer em vários modelos. Na análise de subgrupo de “câncer oral” e “cancro colo-rectal,” nós não encontramos nenhuma associação significativa entre a 1772C /polimorfismo T eo risco de câncer. O 1790G /Um polimorfismo apresentaram um aumento do risco de câncer de câncer de pulmão no homozigoto e modelos recessivos (AA vs. GG: OR = 5,42, 95% CI: 2,75, 10,7;

P

heterogeneidade = 0,866 ; AA vs. GG /GA: OR = 7,11, 95% CI: 3,61, 14,0;

P

heterogeneidade = 0,975; A vs. G: OR = 1,48, 95% CI: 1,09, 2,00 ;

P

heterogeneidade = 0,575) e para o câncer de próstata (a x L: OR = 1,45, 95% CI: 1.00, 2.11;

P

heterogeneidade = 0,330 ). Encontramos uma associação significativa entre 1772C /T e polimorfismos 1790G /A eo risco de câncer em ambos os estudos baseados no hospital de base populacional e.

suscetibilidade ao câncer No entanto, etnia significativamente afetadas. Para o polimorfismo 1772C /T, um aumento significativo do risco de câncer foi encontrado em ambos os asiáticos e caucasianos. Para o 1790G /A polimorfismo, um aumento significativo do risco de câncer foi encontrado em caucasianos na comparação heterozigoto (AA vs. GG: OR IC = 17,4, 95%: 4,01, 75,3;

P

heterogeneidade 0,01) e modelo recessivo (GG /GA: OR = 15,8, IC 95%: 3,42, 72,9;

P

heterogeneidade 0,01). No entanto, não houve associação significativa entre esses polimorfismos e risco de câncer foi encontrado em asiáticos. Estes resultados revelaram que o efeito dos polimorfismos de HIF-1a com cancro foi associada com a etnia. análise

Análise de sensibilidade

A sensibilidade foi realizada para explorar a influência de um estudo individual sobre os resultados agrupados por exclusão de um único estudo de cada vez a partir da análise conjunta. Os resultados mostraram que nenhum estudo individual significativamente afetado o pool ou porque nenhuma alteração substancial foi encontrada (Figura não mostrada). Viés

O viés de publicação

A publicação foi avaliada pelo gráfico de funil de Begg e teste de Egger. trama funil de Begg para o polimorfismo 1772 C /T é mostrado na Figura 6 (

P

= 0,589 para o alelo T contra alelo C). O teste de Egger foi realizada para análise estatística, e nenhum viés de publicação foi detectada (

P

= 0,481 para o alelo T vs. C alelo). Os resultados dos testes de Egger para 1790 G Begg de e /Um polimorfismo eram

P

= 0.785 e

P

= 0,870, respectivamente, para um alelo contra o alelo G (Figura 7). No geral, há um viés de publicação foi detectada nos dados.

Discussão

HIF-1 tem uma função importante na progressão e metástase do câncer, ativando vários genes que estão ligados a a regulação da angiogénese, a sobrevivência de células, e o metabolismo de energia [3]. A presença de T e A alelos variantes de HIF-1α 1772, ou seja, 1790 polimorfismos G /A C /T e, está associada com altas capacidades de transcrição e a síntese de proteínas in vitro [8]. Estudos in vivo relacionados com estas variações genéticas de muitas características clínicas agressivas de câncer, como o padrão de crescimento ulcerativa em tumores colorretais, sugerindo que o polimorfismo HIF-1α é associado com câncer [45]. No entanto, os estudos sobre a associação de HIF-1α 1772 C /T e 1790 L /A polimorfismos com câncer são conflitantes. Em 2009, Zhao [10] conduziram uma meta-análise com 16 estudos de caso-controle e concluiu que 1772 C /T é significativamente associada com maior risco de câncer e que 1.790 L /A só é significativamente associada com o câncer de mama. Liu [12] realizaram uma meta-análise similar de 22 estudos de caso-controle, incluindo 5552 casos e 8044 controles para 1772 C /T e 3381 casos e 5830 controles para 1,790 G /A, e um estudo avaliou prognóstico do câncer de polimorfismo [45 ]. Este estudo anterior concluiu que o 1790 G /Um polimorfismo e não o polimorfismo 1772 C /T é significativamente associada com o risco de câncer. No presente estudo, foi realizada uma meta-análise atualizada de 34 estudos de caso-controle que envolveu 7522 casos e 9847 controles para 1772 C /T polimorfismo e 4884 casos e 8154 controles para 1,790 G /A polimorfismo.

No presente meta-análise, foi investigada a associação de HIF-1α 1772 C /T e 1790 L /A polimorfismos com o risco de câncer. Análises de subgrupos por tipo de cancro e etnia também foram realizadas. Nossas análises mostraram que tanto polimorfismos 1790G /A 1772C /T e foram significativamente associados com o risco de câncer. No subgrupo estudo, vários tipos de cânceres, como câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata e câncer cervical, foram associados com 1772C /T, enquanto que apenas o câncer de pulmão foi ligado com 1790G /A. No entanto, os valores de odds ratio em algumas das análises de subgrupo eram grandes e não tinha poder estatístico por causa da heterogeneidade significativa. Etnia também pode afectar significativamente a suscetibilidade ao câncer. Para o 1790G /A polimorfismo, não encontramos nenhuma associação entre o risco Um polimorfismo e câncer nos asiáticos 1790G /. Este achado pode ser explicado pela diferença de fundo genético, a exposição ambiental e fatores de risco relacionados ao estilo de vida entre as populações asiáticas e caucasianos.

Algumas limitações deste meta-análise deve ser abordada. Em primeiro lugar, a falta de informações detalhadas sobre os factores de risco ambientais para o risco de câncer de estudos incluídos limitam nossa avaliação mais aprofundada das interações gene-gene e gene-ambiente potenciais. Em segundo lugar, o

valor P

do equilíbrio de Hardy-Weinberg de três estudos incluídos foi inferior a 0,05, sugerindo que estas populações de estudo não eram representativos da população-alvo mais amplo. Apesar dessas limitações, a nossa meta-análise teve algumas vantagens fortes. Esta meta-análise de lançar luz sobre a associação entre os polimorfismos de HIF-1α e aumento do risco de vários cancros. Além disso, a qualidade dos estudos incluídos era satisfatória e met nosso critério de inclusão. Além disso, um número substancial de casos e controles foram reunidas a partir de diferentes estudos, o que aumentou significativamente o poder estatístico da análise. No viés de publicação também foi encontrado nos dados coletados.

Em resumo, esta meta-análise fornecida insights sobre a associação de HIF-1α 1772 C /T e 1790 L /A polimorfismos do gene com o risco de câncer, apoiando a hipótese de que os polimorfismos de HIF-1α são um marcador de susceptibilidade de cancro. No entanto, grandes estudos de amostras são necessários para validar os nossos resultados, especialmente em alguns tipos de câncer, como câncer de mama e câncer cervical. Mais estudos sobre gene-gene e interações gene-ambiente também devem ser consideradas no futuro para obter uma compreensão mais abrangente da associação entre polimorfismos HIF-1a eo risco de câncer.

Informações de Apoio

Checklist S1. Lista de verificação

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0080396.s001

(DOC)