Abstract
Melanoma antigénio A (MAGE-A) proteínas compreendem uma sub-família estruturalmente e bioquimicamente semelhante de antígenos Câncer /Testículo que são expressos em muitos tipos de câncer e são pensados para contribuir activamente para malignidade. proteínas MAGE-A são reguladores de certos fatores de transcrição associados ao câncer, incluindo p53 estabelecida, e são ativadores de vários ligases de ubiquitina E3 dependente do dedo anelar. Aqui, mostramos que MAGE-A2 associados com MDM2, uma ubiquitina-ligase E3 que medeia a ubiquitinação de mais de 20 substratos, incluindo principalmente p53, em si MDM2, e MDM4, um inibidor potente de p53 e MDM2 parceiro que está estruturalmente relacionada com a MDM2. Nós achamos que MAGE-A2 interage com MDM2 através da bolsa de ligação p53 N-terminal e o domínio dedo anelar da MDM2 que é necessário para homo /hetero-dimerização e para E2 interação ligase. Consistente com estes dados, que mostram que MAGE-A2 é um inibidor potente da actividade de ubiquitina-ligase E3 de MDM2, no entanto, não tem qualquer efeito significativo sobre o volume de p53 mediada por MDM2. Surpreendentemente, no entanto, o aumento da expressão de MAGE-A2 conduz a níveis reduzidos de ubiquitinação e aumento MDM4. Da mesma forma, silenciamento de MAGE-A endógena expressão diminui os níveis MDM4 de uma forma que pode ser resgatado pelo inibidor proteossómica, bortezomid, e autorizações aumentou associação MDM2 /MDM4. Estes dados sugerem que as proteínas MAGE-A pode: (i) desacoplar as funções de ligase de ubiquitina e de degradação de MDM2; (Ii) actuar como inibidores potentes da função ligase E3; e (iii) regular o volume de negócios de MDM4. Também encontramos uma associação entre a presença de MAGE-A e aumento dos níveis MDM4 no cancro da mama primário, sugerindo que o controle MAGE-dependente Um dos níveis MDM4 tem relevância para o câncer clinicamente
Citation:. Marcar L, Ihrig B, Hourihan J, Bray SE, Quinlan PR, Jordan LB, et al. (2015) MAGE-A Função Câncer /Testículo Antígenos Inibição MDM2 ubiquitinação e promovam níveis de MDM4 Maior. PLoS ONE 10 (5): e0127713. doi: 10.1371 /journal.pone.0127713
Editor do Academic: Chunhong Yan, Georgia Regents University, United States