Abstract

Fundo

Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise para esclarecer a incidência e risco de cardiotoxicidade associada com bortezomib em doentes com cancro.

Métodos

Bases de dados de PubMed, web of Science e resumos apresentados na reunião da ASCO-se a 31 de Julho, de 2013, foram pesquisados ​​para identificar estudos relevantes. Estudos elegíveis incluídos prospectivo de fase II e III de ensaios que avaliam bortezomib em doentes oncológicos com dados suficientes sobre a cardiotoxicidade. As análises estatísticas foram realizadas para calcular a incidência resumo, odds ratio (OR) e os intervalos de confiança de 95% (

CI

s) usando tanto com efeitos aleatórios ou modelos de efeitos fixos de acordo com a heterogeneidade dos estudos incluídos.

resultados

um total de 5718 pacientes com uma variedade de doenças malignas de 25 ensaios clínicos foram incluídos em nossa análise. A incidência de todas de grau e cardiotoxicidade de alta qualidade associada com bortezomib foi de 3,8% (IC 95%: 2,6-5,6%) e 2,3% (1,6-3,5%), com uma taxa de mortalidade de 3,0% (1,4-6,5%). Os doentes tratados com bortezomib não aumentou significativamente o risco de toda a série (OR 1,15, 95% CI: 0,82-1,62,

p

= 0,41) e de alto grau (OR CI 1,13, 95%: 0.58- 2,24,

p

= 0,72) cardiotoxicidade em comparação com pacientes tratados com medicação de controle. análise de subgrupo mostraram que a incidência de cardiotoxicidade variou de acordo com os tipos de tumores, os regimes de tratamento e as fases de ensaios. Não se observou qualquer evidência de viés de publicação.

Conclusões

O uso de bortezomib não aumenta significativamente o risco de cardiotoxicidade em comparação com pacientes de controle. Estudos adicionais são recomendados para investigar esta associação, e de risco diferenças entre os diferentes tipos de tumores, os regimes de tratamento e as fases de ensaios

Citation:. Xiao Y, Yin J, Wei J, Shang Z (2014) Incidência e risco de cardiotoxicidade associado com bortezomib no Tratamento do Câncer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (1): e87671. doi: 10.1371 /journal.pone.0087671

editor: Claudio Moretti, S.G.Battista Hospital, Itália |

Recebido: 07 de outubro de 2013; Aceito: 29 de dezembro de 2013; Publicação: 29 de janeiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Xiao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi apoiado por subsídios da Natural Science Foundation da Província de Hubei (No. 2012FFB02435) e da Universidade Central financiamento especial (No. 2013QN191). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

A via da ubiquitina-proteassoma desempenha um papel fundamental na regulação do ciclo celular, apoptose e angiogese por perturbar a homeostase de proteína e de inibição de factores de transcrição tais como o factor nuclear Kappa-B [1] – [5]. Assim, a segmentação da via da ubiquitina-proteassoma é uma abordagem racional para a terapia do cancro [5]. Bortezomib (Velcade; Millenium Pharmaceuticals, Cambridge, Mass, EUA), um inibidor do proteassoma dipeptídeo boronato, é um agente anti-câncer romance aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento do mieloma múltiplo (MM) e linfoma não-Hodgkin [ ,,,0],6]. Ele também demonstrou actividade clínica promissora no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) [7], Como resultado, espera-se o uso de bortezomib a aumentar no futuro próximo, e uma apreciação para os perfis de toxicidade de bortezomib é, portanto, urgentemente necessário.

Em contraste com agentes citotóxicos, os eventos adversos mais comuns associados com bortezomib incluem astenia (por exemplo, fadiga, mal-estar e fraqueza), eventos gastrointestinais (náuseas, diarreia, anorexia e constipação), trombocitopenia, e neuropatia periférica. As razões mais comuns para a descontinuação do fármaco observada em ensaios clínicos permeáveis ​​foram neuropatia periférica, trombocitopenia, diarreia e fadiga [6], [8]. Uma vez que o sistema ubiquitina-proteassoma tem também uma importância especial para os miócitos cardíacos, e a função do proteassoma é importante na manutenção do tamanho normal e forma do coração. Como resultado, o inibidor de proteassoma pode levar à insuficiência cardíaca. Na verdade, a cardiotoxicidade associada com regimes baseados em bortezomibe foi avaliado com uma variação substancial nas incidências, variando de 0 a 17,9% em ensaios clínicos [9]. No entanto, este associado se baseia principalmente em relatos de casos, de braço único de estudos prospectivos e análises retrospectivas [9] – [17], não houve nenhuma tentativa sistemática de sintetizar estes dados e o risco global de cardiotoxicidade associados com bortezomib não foi bem determinada . Como resultado, realizamos este estudo para investigar a incidência e risco de cardiotoxicidade em pacientes tratados com bortezomib.

Métodos

As fontes de dados

Realizamos uma revisão independente de citações de PubMed entre 1 de Janeiro de 1966 e July31, 2013. palavras-chave foram bortezomib, Velcade, PS-431, ensaios clínicos e câncer. A busca foi limitada a ensaios clínicos prospectivos publicados em Inglês. Também realizamos pesquisas independentes, utilizando Web of Science entre 1 de Janeiro de 1966 e 31 de Julho, 2013, para garantir que não há ensaios clínicos foram ignorados. Além disso, procurou o site do ensaio clínico registo (https://www.ClinicalTrials.gov) para obter informações sobre os registrados estudos prospectivos. Nós também procurou resumos e apresentações de reuniões virtuais a partir da American Society of Clinical Oncology conferências (https://www.asco.org/ASCO) que ocorreram entre Janeiro 2004 e Janeiro de 2013. Cada publicação foi revisto e em casos de publicação duplicada única o relatório mais completo, recente e atualizada do ensaio clínico foi incluído na meta-análise. Revisamos, também, as listas de referências dos artigos originais e de revisão para identificar estudos relevantes.

Seleção Estudo

O principal objetivo do nosso estudo foi determinar a incidência global de cardiotoxicidade associada com bortezomib e estabelecer a associação entre os tratamentos com bortezomib e o risco de desenvolvimento de cardiotoxicidade. Assim, somente fase prospectiva II e III de ensaios avaliando bortezomib em doentes oncológicos com dados suficientes sobre a cardiotoxicidade foram incorporados na análise. ensaios de Fase I foram omitidas devido ao nível de dose múltipla e tamanhos de amostras limitadas. Os ensaios clínicos que atenderam aos seguintes critérios foram incluídos: (1) fase prospectiva 2 ou 3 ensaios clínicos envolvendo pacientes com câncer; (2) os participantes atribuídos ao tratamento com bortezomib (por si só ou em combinação em qualquer dosagem ou frequência); e (3) os dados disponíveis sobre eventos ou incidência de cardiotoxicidade e tamanho da amostra.

Extração de dados e clínica endpoint

abstração de dados foi realizada de forma independente por dois investigadores, e qualquer discrepância entre os revisores foi resolvido por consenso. Para cada estudo, a seguinte informação foi extraída: primeiro nome do autor, ano de publicação, as fases de ensaios, número de indivíduos inscritos, braços de tratamento, o número de pacientes em tratamento e grupos controlados, malignidade subjacente, idade média, duração média do tratamento, mediana . sobrevida livre de progressão, os resultados adversos de interesse (cardiotoxicidade) e dosagem de bortezomib

os seguintes resultados adversos foram considerados como eventos cardiotóxicos e foram incluídos nas análises: fração de ejeção ventricular esquerda declínio ou disfunção (FEVE) , CHF (não especificado), cardiomiopatia, parada cardíaca e arritmia cardíaca. Ensaios que relataram resultados adversos como distúrbios cardíacos e toxicidade cardíaca também foram incluídos em nossa meta-análise. Cardiotoxicidade nestes estudos foram avaliadas e registradas de acordo com os critérios do National Cancer Institute comuns terminologia para eventos adversos (version2 ou 3), que haviam sido amplamente utilizados em ensaios clínicos do cancro [18].

Análise Estatística

Para o cálculo de incidência, o número de pacientes com a cardiotoxicidade no grupo bortezomib e o número total de doentes tratados com bortezomib foram extraídos a partir dos ensaios clínicos seleccionados; a proporção de pacientes com cardiotoxicidade e intervalo de confiança de 95% (Cl) foram obtidos para cada estudo. Para o cálculo do odds ratio (OR), os pacientes atribuídos a terapia baseada em bortezomib foram comparados apenas com aqueles designados para controlar o tratamento no mesmo julgamento. Foi utilizado o método Peto para calcular RUP e 95% IC porque este método proporcionou a maior cobertura CI e foi mais poderoso e relativamente menos preconceituoso do que a análise fixa ou de efeitos aleatórios quando se lida com taxas de eventos baixas [19]. heterogeneidade entre estudo foi estimada utilizando Q do χ estatística

2-baseado [20]. A heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo quando

P

heterogeneidade 0,1. Se existir heterogeneidade, os dados foram analisados ​​utilizando um modelo de efeitos aleatórios. Na ausência de heterogeneidade, foi utilizado um modelo de efeitos fixos. Um teste estatístico com um

p

-valor menor que 0,05 foi considerado significativo. Nós também realizou análises a seguinte subgrupo pré-especificado: regimes de tratamento, fase de testes e MM em relação a outras doenças malignas (não-MM). A presença de viés de publicação foi avaliada por meio dos testes Begg e Egger [21], [22]. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata software versão 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EUA) e software Open Meta-Analyst versão 4.16.12 (Tufts University).

Resultados

resultados da busca em

A selecção e revisão sistemática de ensaios foi realizada de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e declaração Meta-Analysis (PRISMA) (veja Checklist S1) [23]. A nossa busca resultou em um total de 455 ensaios potencialmente relevantes. Após a exclusão de artigos de revisão, estudos de fase I, relatos de casos, meta-análises e estudos de observação (figura 1), foram selecionados 25 ensaios clínicos, incluído 11 de fase III e 14 ensaios de fase II, para fins de análise (tabela 1). Um total de 5718 pacientes com uma variedade de doenças malignas foram incluídos para análise. As características dos pacientes e estudos foram apresentados na Tabela 2. De acordo com os critérios de inclusão de cada ensaio, os pacientes foram obrigados a ter hepática adequada, função renal e hematológica. malignidades subjacentes incluídos mieloma múltiplo (MM) [8], [24] – [39], linfoma [40] – [44], cancro de células não pequenas e pulmão (NSCLC) [45], de macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) [46 cancro do ovário [47].] e

Incidência de cardiotoxicidade

Um total de 4330 pacientes que receberam bortezomibe estavam disponíveis para análise. A incidência de gama cardiotoxicidade todos de grau entre 0% e 17,9%, com a maior incidência observada no estudo de pacientes idosos com linfoma de células do manto [40], ao passo que há eventos de cardiotoxicidade foram observados em um estudo [37]. Usando um modelo de efeitos aleatórios, a incidência resumo de todos-grade cardiotoxicidade em todos os pacientes foi de 3,8% (IC 95%: 2,6-5,6%; a figura 2). Quanto a cardiotoxicidade de alto grau, foram incluídos um total de 4091 pacientes dos 24 ensaios. A incidência de gama cardiotoxicidade de alto grau entre 0% e 7,7%, com a maior incidência observada no estudo de pacientes idosos com linfoma de células do manto [40], ao passo que há eventos de cardiotoxicidade foi observada em três ensaios [34], [37 ], [47]. Usando um modelo de efeitos aleatórios, a incidência resumo de cardiotoxicidade de alta qualidade em todos os pacientes foi de 2,3% (IC 95%: 1,6-3,5%; a figura 3). cardiotoxicidade de alto grau pode ser fatal em muitos casos. Entre os pacientes com cardiotoxicidade de alta qualidade associada ao bortezomib, meta-análise mostrou que a mortalidade de cardiotoxicidade foi de 3,0% (1,4-6,5%).

análise Sub-grupo

A incidência de cardiotoxicidade pode ser diferente entre os diferentes tipos de tumor, fase de testes ou regimes de tratamento; que, assim, realizada meta-análise de acordo com estes subgrupos prescritos. A incidência global de todos de grau cardiotoxicidade com bortezomib entre pacientes de MM (4,3%, CI 95% 2,8-6,6%) foi mais elevada do que os pacientes não-MM (2,3%, 95% CI 0,7-6,9%). Quanto a cardiotoxicidade de alta qualidade, resultados semelhantes foram também observados (MM 2,5% versus não-MM 1,8%). Houve variação significativa na incidência de todos-grade e cardiotoxicidade de alta qualidade entre esses tipos de tumores diferentes (todos de grau:

P Art 0,001; de alta qualidade:

p = 0,004

). Como ambos bortezomib sozinho ou terapias de combinação à base de bortezomibe foram incluídos em nosso estudo, as drogas concomitantes, tais como rituximab e doxorrubicina, pode influenciar o risco de cardiotoxicidade com bortezomib. Na verdade, a cardiotoxicidade associada com doxorrubicina e rituximab tinha sido relatada em estudos anteriores [48], [49]. Como resultado, nós também investigou as diferenças de incidência entre bortezomib sozinho e regimes de combinação à base de bortezomibe. Os nossos resultados mostraram que a incidência de todas as grau e cardiotoxicidade de alto grau foi maior em monoterapia bortezomib do que a combinação de bortezomib, o que sugere que as drogas concomitantes com bortezomib não pode aumentar a incidência de cardiotoxicidade. Houve variação significativa na incidência de todos-grade e cardiotoxicidade de alto grau entre bortezomib sozinho e terapia de combinação (todos de grau:

P Art 0,001; de alta qualidade:

p

0,001, Tabela 2). Além disso, verificou-se a incidência de todos-grade cardiotoxicidade foi maior nos ensaios de fase III do que em ensaios de fase II (4,5% versus 2,9%), enquanto que a maior incidência de cardiotoxicidade grave foi observada em ensaios de fase II. Houve variação significativa na incidência de todos-grade (

P Art 0,001)., Mas não para o alto grau (

p

= 0,124) (Tabela 2)

odds ratio de cardiotoxicidade

para determinar a contribuição específica do bortezomib para o desenvolvimento de cardiotoxicidade, e para excluir o efeito de quaisquer fatores de confusão, foram calculados a razão de chances globais de cardiotoxicidade a partir destes ensaios clínicos randomizados em que foi feita uma comparação entre o bortezomib e controlos em pacientes que receberam quimioterapia concomitante. Um total de seis ensaios clínicos randomizados foram incluídos. O pool ou para todo-grade cardiotoxicidade mostrou que o uso de bortezomib não aumentou significativamente o risco de desenvolver cardiotoxicidade em pacientes com câncer com OR de 1,15 (95% CI: 0,82-1,62,

p

= 0,41, figura 4) usando um modelo de efeitos fixos (

I

2 = 0%,

p

= 0,98). Quanto a cardiotoxicidade de alta qualidade, foram incluídos cinco ensaios clínicos randomizados para análise. O pool ou para cardiotoxicidade de alta qualidade mostraram que não houve diferença no risco de cardiotoxicidade entre bortezomib e os controlos com OR de 1,13 (IC 95%: 0,58-2,24,

p

= 0,72, figura 4) usando um fixo -Efeitos modelo (

I

2 = 0%,

p

= 0,91). Devido às diferenças na biologia do tumor e tratamento associado, os pacientes com diferentes tipos de tumores podem estar em diferentes riscos de cardiotoxicidade. No entanto, ensaios apenas seis randomizados incluídos em nosso estudo, nós, portanto, não poderia realizar a análise de sub-grupo com base nos tipos de tumor, e mais estudos de alta qualidade ainda eram necessários para investigar esta questão.

Publicação viés

no viés de publicação foi detectado para o endpoint primário do estudo (risco relativo de perfuração gastrointestinal), quer pela Egger ou o teste de Begg (OR de todos-grade: teste de Begg

p

= 0,086; teste de Egger

p

= 0,066)

Discussão

Esta é, a nosso conhecimento, a primeira meta-análise para investigar o potencial risco aumentado para desenvolver cardíaca. eventos adversos em pacientes que recebem bortezomib. Ao reunir todas as evidências disponíveis a partir de ensaios clínicos prospectivos, o nosso estudo, incluiu 5718 pacientes de 25 estudos clínicos prospectivos, sugere que a incidência de todo-série e cardiotoxicidade de alta qualidade associada com bortezomib foi de 3,8% (IC 95%: 2,6-5,6% ) e 2,3% (1,6-3,5%), respectivamente. Além disso, encontramos também que o uso de bortezomib não aumenta significativamente o risco de toda a série (OR CI 1,15, 95%: 0,82-1,62,

p

= 0,41) e de alto grau (OR 1,13, IC 95%: 0,58-2,24,

p

= 0,72) cardiotoxicidade em comparação com pacientes tratados com medicação de controle. Nós não realizadas análises de controle de tempo na terapia julgamento, apesar de um tempo mais longo no braço bortezomib pode ser levantada a hipótese de aumentar ligeiramente o risco de cardiotoxicidade apenas atribuível a maior duração de eventos de gravação. No entanto, dada a falta de uma diferença estatística geral para todos os eventos cardíacos grau e alto grau, é improvável que a análise de eventos por unidade de tempo irá fornecer informação útil.

Existem duas explicações possíveis para a nossa conclusão : em primeiro lugar, a cardiotoxicidade geralmente é subestimada em ensaios clínicos; em nossa busca, 87,3% dos ensaios clínicos prospectivos são excluídas porque os dados sobre a cardiotoxicidade não está disponível. Em segundo lugar, apenas seis ensaios clínicos randomizados prospectivos são incluídos para investigar o risco de cardiotoxicidade associada com bortezomib, assim, o poder de investigar o risco é pequeno. No entanto, devido bortezomib são cada vez mais utilizados no tratamento de rotina de pacientes com câncer e no contexto de ensaios clínicos em combinação com outros agentes, é importante para os oncologistas e médicos de cuidados primários a ter em conta a incidência e risco de cardiotoxicidade associada com bortezomib para monitorar e tratá-lo adequadamente.

A patogênese da relacionado bortezomib cardiotoxicidade é actualmente desconhecida. Vários mecanismos distintos poderiam estar envolvidas na patogénese de cardiotoxicidade. O bortezomib é conhecida a agravar a doença isquêmica do coração [50], [51]. A presença de actividade de proteassoma reduzida está associada com um aumento da taxa de apoptose em células do músculo liso, resultando em instabilidade da placa aterosclerótica, devido ao enfraquecimento da cobertura fibrosa e alargamento do núcleo necrótico [50], [51]. Isto provoca uma maior propensão da placa aterosclerótica a ruptura resultando em complicações isquémicas. experiências de cultura de células tenham demonstrado que o bortezomib causa anormalidades estruturais significativas no interior da mitocôndria dos cardiomiócitos provocarem uma diminuição da síntese de adenosina trifosfato (ATP) e reduzida a contractilidade cardíaca [13]. Assim, o tratamento com bortezomib pode resultar em disfunção contrátil ventricular esquerda significativa. A reversibilidade da insuficiência cardíaca em parar bortezomib e resultados negativos na angiografia dá mais credibilidade a esta teoria.

Como complicações cardíacas raramente são relatados como efeitos colaterais de bortezomib, o tratamento para esse evento adverso ainda está em debate. De acordo com o pacote de US inserir para bortezomib, os pacientes com fatores de risco para, ou doença cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados quando se prescreve bortezomib. Em vários relatos de casos de pacientes com concentrações (pro-BNP) falha ouvir congestiva, pro-peptídeo natriurético cerebral foram mostrados para ser elevado, enquanto enzimas cardíacas, tais como creatinina fosfoquinase e troponina I, não aumentar significativamente [10], [ ,,,0],11]. Como resultado, se pro-BNP ou enzimas cardíacas pode ser utilizado para monitorizar a cardiotoxicidade associada com bortezomib ainda é desconhecido. Mais estudos são necessários para resolver este problema.

Há vários desafios e limitações desta análise. Em primeiro lugar, só temos acesso aos dados disponíveis publicados nos ensaios clínicos, por isso existem variáveis ​​do paciente que não são conhecidos, como co-morbidades, exposição tratamento prévio, medicações concomitantes e interrupções da dose. Em segundo lugar, o relato de cardiotoxicidade estão faltando em muitos estudos, levando à sua exclusão da análise. Os eventos adversos, ao contrário de resultados de eficácia, raramente são pré-determinado para a coleta sistemática de dados em ensaios clínicos. Portanto, relatórios de eventos adversos depende muito os investigadores, e poderia provavelmente ser confundidos por outras variáveis ​​também. Além disso, nosso estudo inclui uma população mista de pacientes tratados terapia combinada à base bortezomib ou o bortezomib sozinho, e os pacientes recebem diferentes terapias controladas também estão incluídos em nosso estudo. Por conseguinte, o desenho de tratamento não é a mesma em todos os braços, e que pode ser outra fonte de heterogeneidade. Em terceiro lugar, doentes em ensaios têm de órgãos adequado e função hematológica, o que pode não ser o caso na prática oncológica comum. É concebível que a verdadeira incidência e risco de efeitos adversos relacionados com o tratamento é mais elevada na prática. Em quarto lugar, o tipo de relatórios de toxicidade cardíaca são altamente variáveis, onde alguns estudos relatam cardiotoxicidade como um todo, como distúrbios cardíacos, enquanto alguns apresentam cardiotoxicidade em termos de parada cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva. Apesar disso, os estudos são consistentes na classificação dos eventos adversos, em que os critérios terminologia comum para Eventos Adversos critérios (CTCAE) foram utilizadas para triagem.

Conclusão

Em resumo, este meta- a análise demonstra que o uso de bortezomib não aumenta significativamente o risco de todos de grau e cardiotoxicidade de alto grau. Os clínicos devem estar cientes deste risco e proporcionar um acompanhamento de perto em pacientes que receberam essas terapias.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087671.s001

(DOC)