Abstract

Fundo

esgotamento do músculo esquelético (sarcopenia) está intimamente associada com capacidade física limitada e elevada mortalidade. Este estudo avaliou o significado prognóstico do estado do músculo esquelético antes e depois da quimioterapia em pacientes com câncer colorretal irressecável (CRC).

Métodos

Foi realizada uma análise retrospectiva de 215 pacientes consecutivos com CRC irressecável que quimioterapia sistêmica foram submetidos. músculo esquelético área transversal foi medida por tomografia computadorizada. Nós avaliamos o valor prognóstico da massa muscular esquelética antes da quimioterapia e a taxa de mudança do músculo esquelético na área da seção transversal após a quimioterapia.

Resultados

de cem oitenta e dois pacientes preencheram nossa inclusão critério. Não houve diferenças significativas na sobrevida livre de progressão (PFS) ou sobrevida global (OS) associada a massa muscular esquelética antes da quimioterapia. No entanto, 22 pacientes com perda de músculo esquelético ( 5%) após a quimioterapia mostrou PFS significativamente mais curtos e OS comparação com aqueles sem perda de músculo esquelético (PFS, log-rank p = 0,029; OS, log-rank p = 0,009). análise de regressão multivariada de Cox revelou que a perda de músculo esquelético após a quimioterapia (hazard ratio, 2,079; 95% intervalo de confiança, 1,194-3,619; p = 0,010) foi independentemente associada com OS

Conclusões

Skeletal. perda de massa muscular após a quimioterapia foi um fator prognóstico independente, negativo no CRC irressecável

Citation:. Miyamoto Y, Baba Y, Sakamoto Y, Ohuchi M, Tokunaga R, Kurashige J, et al. (2015) impacto negativo da perda de músculo esquelético após Systemic quimioterapia em pacientes com câncer colorretal irressecável. PLoS ONE 10 (6): e0129742. doi: 10.1371 /journal.pone.0129742

Editor do Academic: Akinobu Taketomi, Universidade de Hokkaido, Japão

Recebido: 17 Janeiro, 2015; Aceite: 12 de maio de 2015; Publicação: 12 de junho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Miyamoto et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência (JSPS) Grant-in-Aid para a Investigação científica (C), conceder número 26.462.020.

Conflito de interesses: os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CCR) é a terceira principal causa de mortes por câncer no Japão, com aproximadamente. 112.000 novos casos e cerca de 45.000 mortes em 2011 [1]. Nos últimos 20 anos, houve progressos assinaláveis ​​no tratamento da CRC [2, 3]. No entanto, o seu prognóstico permanece longe de ser satisfatória.

O estado nutricional e as mudanças na composição corporal foram mostrados para afetar os resultados cirúrgicos perioperatórios tais como tempo de permanência hospitalar e taxas de complicação [4-6]. depleção de músculo esquelético (sarcopenia) está associada com aumento da toxicidade da quimioterapia com 5-fluorouracil e sua pró-droga, a capecitabina [7, 8]. Além disso, sarcopenia está associada a piores resultados a longo prazo em pacientes com câncer gastrointestinal, metástases hepáticas colorretais, carcinoma hepatocelular, e melanoma [9-13]. Em contraste, nenhuma associação consistente entre sarcopenia e sobrevivência tem sido demonstrada em pancreático, esofágico, ou câncer de pulmão [14-16].

A hipótese que a menor massa muscular esquelética antes da quimioterapia e perda de músculo esquelético após a quimioterapia pode ser associada a progressão da doença e maior mortalidade em pacientes com CRC irressecável. Este estudo em conformidade avaliaram a associação entre a perda de músculo esquelético durante a quimioterapia e mau prognóstico em pacientes com CRC irressecável

Pacientes Métodos

Os pacientes

De janeiro de 2005 a dezembro de 2013, foi realizada uma análise retrospectiva de 215 pacientes consecutivos com CRC irressecável que haviam sido submetidos a quimioterapia sistémica de primeira linha no Hospital Universitário de Kumamoto (Kumamoto, Japão) . Os pacientes com adenocarcinoma colorretal irressecável, confirmado histologicamente foram elegíveis para o estudo. Os pacientes foram incluídos se tivessem recebido uma tomografia computadorizada (TC) no prazo de 30 dias antes de sua primeira quimioterapia. Pacientes com uma tomografia computadorizada realizada dentro de 30-90 dias a partir de sua primeira quimioterapia, foram elegíveis para avaliação das alterações do músculo esquelético. Este estudo retrospectivo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Hospital Universitário de Kumamoto e foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki. Consentimento prévio por escrito abrangente informado para estudos de tomografia computadorizada de rotina e tratamento foi obtido de todos os pacientes, e IRB dispensou a exigência de consentimento informado adicional para participar neste estudo. Além disso, todos os identificadores foram removidas de nossos registros após a conclusão das nossas análises para proteger a privacidade do paciente

Os dados clínicos

Foram coletados os seguintes dados de registros hospitalares e ambulatoriais:. Dados clínicos relevantes ( idade, sexo, comorbidades e performance status Eastern Cooperative Oncology Group); dados específicos do tumor (localização do tumor primário, número de órgãos com envolvimento metastático e pré-tratamento de antígeno carcinoembrionário [CEA] concentração); dados relativos a terapia (quimioterapia); ea taxa de resposta global (TRG), sobrevida livre de progressão (PFS), e os dados de sobrevida global (OS). Classificamos o local do tumor primário como o cólon direito para os tumores do ceco através do cólon transverso e cólon esquerdo para tumores da flexão do baço para o cólon sigmóide e reto.

ressecabilidade foi decidido por uma equipe multidisciplinar , incluindo especialistas em cirurgia hepática ou colorretal, durante a quimioterapia. Não houve critérios predefinidos para resectability no que diz respeito ao número ou tamanho dos tumores, bilobarity, invasão loco-regional, ou a presença de doença extra-hepáticas, embora a ressecção necessário para ter o potencial para estar completa e macroscopicamente curativa. O tipo de ressecção cirúrgica foi baseado nos resultados de imagiologia de diagnóstico pré-operatório e intra-operatório. Todas as lesões detectáveis ​​foram ressecados para alcançar ressecção R0.

Avaliação da área de músculo esquelético

área de músculo esquelético foi medida retrospectivamente na tomografia computadorizada realizada antes da quimioterapia e, inicial CT rotina digitalizar até 3 meses após quimioterapia, ao nível da terceira vértebra lombar (L3) no sentido inferior, com o paciente na posição supina. Resumidamente, medimos pixels usando uma largura da janela de -30 a 150 HU para delinear os compartimentos musculares e para calcular as suas áreas de secção transversal em cm

2, utilizando o Volume Analyzer Synapse Vincent 3D sistema de análise de imagem (Fujifilm Medical, Tóquio, Japão) (Fig S1). A área da secção transversal do músculo (cm

2) ao nível L3 calculado a partir de cada imagem foi normalizada pelo quadrado da altura (m

2) para obter o índice de músculo esquelético (cm

2 /m

2). Calculou-se a taxa de variação músculo esquelético (%) entre tomografia computadorizada pré-tratamento e primeira tomografia computadorizada de rotina após a quimioterapia. Todas as medições e cálculos foram realizados de forma independente por dois examinadores treinados (Y.M. e Y. S.) que estavam cegos para os resultados clínicos no momento da quantificação. coeficiente de correlação de concordância de Lin foi 0,940 (intervalo de confiança de 95% [IC], 0,922-0,954) (S1 Tabela).

A análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando PASW Statistics 18 (SPSS Inc. , Chicago, IL, EUA), além da classificação e análise de árvore de regressão (CART) de sobrevivência, que foi realizada utilizando o pacote de “festa” em R ver.2.13.1 software (https://cran.r-project.org/). Todos os valores de p foram em frente e verso. Todos os dados foram expressos como média desvio ± padrão ou mediana (intervalo). As variáveis ​​categóricas foram expressas como número (percentagem). Os valores de p para o teste de hipóteses múltiplas foram ajustados pela correção de Bonferroni para p = 0,0042 (= 0,05 /12). Mann-Whitney U e χ

2 testes foram utilizados para comparar grupos e proporções entre os grupos, respectivamente. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e analisados ​​utilizando testes de log-rank. Univariada de Cox modelos de riscos proporcionais de de todas as potenciais preditores de linha de base foram construídos para calcular as taxas de risco (HR) e seus ICs de 95%. Construímos um modelo de risco proporcional multivariada de Cox para calcular o HR para a taxa de perda de músculo esquelético ( 5% vs ≥5%), contendo sexo (masculino vs feminino), idade em tratamento ( 70 vs ≤70 anos), o calendário de metástases (simultâneo vs metacrônica), no local do tumor primário (cólon direito vs cólon esquerdo vs recto), pré-tratamento de CEA no soro ( 100 ng /mL vs ≤100 ng /ml), o número de metástases (1 vs ≥ 2), os agentes-alvo (não combinados vs combinado) e R0 ressecção de lesões metastáticas (sem vs sim). A eliminação backward com um limiar de p = 0,10 foi usado para selecionar variáveis ​​no modelo final. O valor p limite para a eliminação variável foi de 0,05.

Resultados

A partir do nosso banco de dados de 215 pacientes com CRC irressecável, 182 pacientes (84,7%) preencheram os critérios de inclusão para análise (Fig 1). A mediana períodos de acompanhamento para avaliar PFS e OS foram 8,1 meses (variação, 1-92 meses) e 23,2 meses (variação, 1-100 meses), respectivamente. Durante o período de acompanhamento, 128 pacientes (70%) desenvolveram progressão e 111 (61%) morreram.

Foram examinadas as relações entre o índice de músculo esquelético em pacientes com unresectable CRC e várias clínicas e variáveis ​​epidemiológicas. sexo feminino (p 0,001) e IMC 25 (p 0,001) foram significativamente associados com um índice de músculo esquelético inferior (Tabela 1), embora há outras características CRC clínicos foram significativamente correlacionados com o índice de músculo esquelético. A análise de regressão de Cox com índice de músculo esquelético antes da quimioterapia como uma variável contínua não mostrou associação entre o índice de músculo esquelético e aumento da mortalidade. Os pacientes foram divididos em quartis específicas do sexo acordo com o índice músculo esquelético pré-quimioterapia. A análise de Kaplan-Meier não encontraram nenhuma diferença significativa no PFS (p = 0,740) ou OS (p = 0,917) segundo o índice de músculo esquelético (Figura 2).

Também avaliaram a associação entre alterações na massa muscular esquelética após a quimioterapia e sobrevivência. Um total de 148 pacientes (68,8%) preencheram os critérios de inclusão para análise (Fig 1). O intervalo médio entre a primeira quimioterapia para rubricar tomografia computadorizada após a quimioterapia foi 2,1 meses (1,0-3,0). A alteração média em músculo esquelético foi de 4,2% (-30 a + 39%) (Fig S2). Nós não encontrou nenhuma correlação entre a duração da quimioterapia (intervalo entre a primeira quimioterapia para rubricar TC após a quimioterapia) e razão de mudança de músculo esquelético (R2 = 0,012, p = 0,194) (S3 Fig).

Nós examinamos a relação entre a taxa de variação do músculo esquelético e vários variáveis ​​clínicas. Nenhuma das características clínicas de CRC foi significativamente correlacionado com a taxa de alteração do músculo esquelético (Tabela 2). Foram realizadas análises de regressão de Cox com a taxa de alteração do músculo esquelético como uma variável contínua. mudança músculo esquelético tende a estar associada ao aumento da mortalidade geral, mas o efeito não foi significativa (análise univariada p = 0,083).

Em seguida, dividiu os 148 pacientes em quatro categorias de acordo com a taxa de esquelético mudança muscular após a quimioterapia: Q1 ( 5%, n = 64), Q2 (0-5%, n = 35), Q3 (-5-0%, n = 27), e Q4 ( -5% , n = 22) e a análise de regressão de Cox realizada utilizando variáveis ​​categóricas. De acordo com a análise de regressão de Cox univariada, Q4 pacientes tiveram uma taxa de mortalidade significativamente mais elevada do que os pacientes Q1 (p = 0,013; HR, 2,127, IC de 95%, 1,179-3,703), enquanto que a mortalidade em pacientes Q2 foi semelhante ao dos doentes Q1 (p = 0,165 para Q2) (Tabela 3). Com base nesta análise, estabelecemos uma variável índice de músculo esquelético dicotômica, definindo Q4 como o grupo do músculo-esquelético e perda combinando Q1, Q2 e Q3 para o grupo de músculos perda não-esquelético. Paciente e características tumorais para ambos os grupos estão resumidos na Tabela 4. Não houve diferença significativa entre os dois grupos em qualquer das variáveis. análise de sobrevivência CART foi usado para validar o valor de corte para a mudança do músculo esquelético [17], e o primeiro ponto de divisão para particionar o risco de mortalidade para pacientes foi uma pontuação esquelético mudança muscular de -3,6%. Este resultado reforça a validade do nosso valor de corte de ≥ -5,0%.

Os Orrs foram 41,9% no grupo de músculo-esquelético e perda de 51,5% nos não-esqueléticas grupo de perda -muscle. ORR não foi significativamente associada com a perda de músculo esquelético (p = 0,338). De acordo com a análise de Kaplan-Meier, os pacientes do grupo-músculo-loss esquelético (ou seja, os pacientes Q4) apresentaram PFS significativamente mais curtos (PFS mediana, 9,0 vs 10,3 meses; log-rank p = 0,029) e OS (MST, 17,2 vs 28,2 meses;-log rank p = 0,009) do que aqueles no grupo de músculo-loss não-esquelético (Fig 3)

Kaplan-Meier curvas de sobrevivência de sobrevivência livre de progressão (a) e sobrevida global (C. ) de acordo com quartis (Q1-Q4) com base na mudança no músculo esquelético após a quimioterapia em pacientes com câncer colorretal irressecável. (B) e (D) mostram diferenças de PFS e OS, respectivamente, entre Q1 e Q2-4. Q1 representa o grupo-loss esquelético-muscular e Q2, Q3 e Q4 representam coletivamente o grupo muscular perda não-esquelético.

Cox modelagem multivariada foi utilizada para determinar se a perda de músculo esquelético foi associado de forma independente com o OS quando os marcadores prognósticos clínicos conhecidos foram incluídos. A análise univariada identificou inicialmente sexo, tempo de metástases, o nível de CEA pré-tratamento, número de sítios metastáticos, R0 ressecção de lesões metastáticas, e perda de músculo esquelético como sendo associado com o OS. A análise multivariada de Cox subsequente identificou a perda de músculo esquelético como um fator de risco independente para OS. (HR, 2.079; 95% CI, 1,194-3,619; p = 0,010) (Tabela 5)

Discussão

neste estudo, avaliou-se a associação entre a perda de músculo esquelético durante a quimioterapia e mau prognóstico em pacientes com CRC irressecável. Pré-tratamento de esgotamento do músculo esquelético não era um fator de risco para a sobrevivência no CRC irressecável. No entanto, a perda de músculo esquelético ( 5%) após a quimioterapia foi significativamente associada com PFS mais pobres e OS

Vários estudos têm confirmado uma estreita relação entre perda de massa muscular e mau prognóstico em pacientes com várias doenças malignas [11-13. , 18]. Além disso, evidências acumuladas sugerem que a sarcopenia está ligada a toxicidade do tratamento em doentes com vários cancros [7, 19]. Por exemplo, Prado et ai. [9] relatou que sarcopenia foi um preditor significativo de toxicidade e tempo para a progressão do tumor em pacientes com câncer de mama metastático tratados com fluoropirimidina oral [20]. Neste estudo, no entanto, não houve relação entre sarcopenia pré-tratamento e progressão tumoral /sobrevivência em pacientes de CRC não ressecáveis. Sarcopenia pode reflectir o aumento da actividade metabólica de uma biologia tumoral mais agressivo, conduzindo a inflamação sistémica, causando perda de massa muscular [21]. controle do tumor alcançar com quimioterapia eficaz, portanto, tem o potencial de reverter os processos catabólicos causando caquexia.

Os resultados deste estudo demonstraram que o PFS na quimioterapia de primeira linha e OS foram significativamente melhores em pacientes sem perda de músculo esquelético, em comparação com aqueles com perda de músculo esquelético. No entanto, embora a TRG foi ligeiramente mais baixa em pacientes com perda de músculo esquelético (42%) do que naqueles sem (52%), ORR não foi significativamente associada com a mudança do músculo esquelético (p = 0,338). A razão para esta aparente discrepância não é clara. No entanto, os mecanismos subjacentes ao impacto negativo da perda muscular esquelético em resposta quimioterapêutico e quimiorresistência são susceptíveis de ser multifactorial. Além disso, a continuidade da terceira linha ou quimioterapia salvage foi menor nos pacientes com perda de músculo esquelético (40%) em comparação com os que não têm (62%) (p = 0,074). Estes dados sugerem que a perda de massa muscular esquelética pode ser associada com dificuldades em quimioterapia contínua, e subsequente fraca adesão pode ser um factor de risco de um mau prognóstico. Mais estudos são necessários para verificar os efeitos da perda de massa muscular esquelética sobre a eficácia da quimioterapia.

Atualmente, há um conhecimento limitado das alterações na massa muscular durante a quimioterapia. O presente estudo encontrou uma taxa média de variação da massa muscular esquelética de 4,2% do pré ao pós-quimioterapia, com quase dois terços dos pacientes permanecendo estável ou ganhar massa muscular esquelética. Confirmou-se que a massa muscular esquelética começaram a alterar durante a fase inicial de quimioterapia. Para o melhor de nosso conhecimento, este estudo fornece a primeira evidência de uma associação entre a perda de músculo esquelético após a quimioterapia e mau prognóstico em pacientes com CRC irressecável. Stene et ai. relatou que a perda de músculo esquelético, mas não sarcopenia no início do estudo, foi um fator prognóstico negativo significativo em pacientes com cancro do pulmão de não-pequenas células avançado que receberam quimioterapia paliativa [22]. Estes resultados podem confirmar o valor da perda de músculo esquelético após a quimioterapia como um fator prognóstico em vários cancros.

A definição mais comum de sarcopenia é atualmente um índice músculo esquelético apendicular de mais de dois desvios-padrão abaixo da de adultos saudáveis (5,45 kg /m

2 para mulheres e 7,26 kg /m

2 para homens) [23]. No entanto, estes valores estão relacionados a varredura de raios-X de dupla energia e nós não usar esta técnica para obter nossas medições primárias. Ao contrário de varredura de raios-X de dupla energia, CT diagnóstico é realizado em todos os pacientes com CRC irressecável como parte de exames de rotina e análise de composição corporal usando imagens de TC é, portanto, prontamente disponível sem ônus paciente ou custo adicional, demonstrando assim o uso clínico mais amplo . Neste estudo, a análise de sobrevivência CART calculado um valor de corte discriminatório ideal de 3,9% para a diminuição do músculo esquelético, embora nós estabelecemos 5% como um valor simples e razoável cut-off.

Este estudo teve algumas limitações. Primeiro, foi uma única instituição, estudo retrospectivo com um pequeno número de pacientes e uma duração relativamente curta de acompanhamento. Em segundo lugar, as definições quer sarcopenia e perda de músculo esquelético permanecem controversos. No entanto, nossos resultados fornecem informações importantes para o manejo de pacientes com CRC irressecável.

Em conclusão, a perda de músculo esquelético após a quimioterapia foi um fator prognóstico negativo independente na CRC irressecável. Outros estudos prospectivos são necessários para esclarecer os potenciais benefícios clínicos dessas diferenças em pacientes com CRC.

Informações de Apoio

S1 Fig. Um exemplo de análise de imagem CT.

A) Foram identificados ao nível da vértebra lombar terceira (L3) no sentido inferior, b) os limiares de músculo esquelético (-30 a + 150HU) são aplicados, (c) o conteúdo abdominal são cortadas ea cruz muscular área seccional skeltal calculadas em cm

2

doi:. 10.1371 /journal.pone.0129742.s001

(TIF)

S2 Fig. gráfico de Cachoeira das taxas de variação músculo esquelético em 148 casos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0129742.s002

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S3 Fig. O correration entre o rácio mudança músculo esquelético e o período de quimioterapia de primeira

doi:. 10.1371 /journal.pone.0129742.s003

(TIF)

S1 Table. área de músculo esquelético antes da quimioterapia medida por dois examinadores

doi:. 10.1371 /journal.pone.0129742.s004

(DOC)