Abstract

Fundo

polimorfismos no APEX a nuclease (enzima de reparação do ADN multifuncional) um gene (

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) podem estar envolvidos na carcinogénese por afectar a reparação do ADN. Nós teve como objetivo resumir os dados disponíveis sobre a associação do polimorfismo

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Asp148Glu (rs1130409) com risco de vários tipos de câncer através de uma meta-análise.

Métodos e Resultados

No total, foram analisados ​​58 artigos qualificados, incluindo 22,398 pacientes com câncer e 26,505 controles, e os dados foram extraídos independentemente por dois investigadores. A análise do conjunto completo de dados apontaram para uma associação marginalmente significativa do

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polimorfismo Asp148Glu com o risco de câncer sob alélicas (odds ratio (OR) = 1,05; 95% de intervalo de confiança (IC 95%): 0,99-1,11; P = 0,071), dominante (OR = 1,09; IC 95%: 1,01-1,17; P = 0,028), e genotípica heterozigotos (OR = 1,08; IC 95%: 1,01-1,16; P = 0,026) modelos, com heterogeneidade significativa e viés de publicação. Em análises de subgrupos por tipo de câncer, com um Bonferroni corrigido alfa de 0,05 /6, foi observada associação significativa para o cancro gástrico tanto sob dominante (OR = 1,74; 95% CI: 1,2-2,51; P = 0,003) e genotípica heterozigotos (OR = IC 95%; 1,66: 1,2-2,31; P = 0,002) modelos. Na análise de subgrupo por etnia, estimativas de risco foram aumentadas em caucasianos, especialmente sob dominante (OR = 1,11; 95% CI: 1,0-1,24; P = 0,049) e genotípica heterozigotos (OR = 1,11; IC 95%: 0,99-1,24; P = 0,063) modelos. Pelo desenho do estudo, não houve diferenças significativas entre os estudos de base hospitalar de base populacional e. Na análise de subgrupo pelo tamanho da amostra, as estimativas de risco foram extremamente superestimado em pequenos estudos, e sem significância foi alcançada em grandes estudos, exceto sob o modelo genotípica heterozigotos (OR = 1,23; IC 95%: 1,06-1,43; P = 0,006, significativas ao Bonferroni corrigido alfa de 0,05 /2). Pelo índice de qualidade, as estimativas de risco, embora não significativa, foram maiores nos estudos de baixa qualidade do que em estudos de alta qualidade. Outras análises de meta-regressão não conseguiu identificar quaisquer fatores de confusão que contribuem para as estimativas de risco associados.

Conclusões

Nossas descobertas sugerem que

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polimorfismo Asp148Glu pode ser um fator de risco genético para o desenvolvimento de câncer gástrico. Novas investigações sobre grandes populações são garantidos

Citation:. Hu D, Lin X, Zhang H, Zheng X, Niu W (2013) APEX Nuclease (Multifunctional DNA Repair Enzima) 1 Gene Asp148Glu Polimorfismo e Risco de Câncer: Um meta-análise envolvendo 58 artigos e 48903 participantes. PLoS ONE 8 (12): e83527. doi: 10.1371 /journal.pone.0083527

editor: Steven George Rozen, Duke-NUS, Singapore

Recebido: 16 de maio de 2013; Aceito: 05 de novembro de 2013; Publicação: 12 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Hu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo Natural Science Foundation da província de Fujian (2012J01328). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

polimorfismos no nuclease APEX (reparo do DNA multifuncional enzima) gene 1 (

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) podem estar envolvidos na carcinogênese, corrigindo danos no DNA [1]. O

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codifica a principal endonuclease apurínico /apirimidínico em células humanas, ea perda de bases em locais apurínicos /apirimidínico geralmente pode bloquear o progresso do aparelho de replicação do DNA e causar mutações. Portanto, os defeitos genéticos responsáveis ​​pela capacidade de reparação do

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são muitas vezes considerados como os candidatos lógicos para suas investigações funcionais. É interessante notar que uma única transição do 1349

th alelo T par de bases para alelo G, induzindo a substituição do 148

th aspartato de aminoácidos (Asp) ao glutamato (Glu) (Asp148Glu, rs1130409), no 5

th exão do

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, tem sido extensivamente investigada em associação com uma ampla gama de cânceres, como câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de bexiga [2-4]. Os resultados de estudos de associação individuais na literatura, no entanto, são muitas vezes controversa e inconclusivos. Tomando o cancro do pulmão como um exemplo, o

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alelo 148Glu foi um fator que confere risco em caucasianos [5], mas um fator de redução de risco em asiáticos [6]. Como uma advertência, essa falta de consistência pode ser atribuída à presença de heterogeneidade genética entre as populações étnicas, a amostra insuficiente tamanhos envolvidas e os efeitos de confusão, possivelmente, não controlados. Para lançar alguma luz sobre estas questões e para gerar mais informações, procuramos resumir os dados disponíveis sobre a associação do

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Asp148Glu polimorfismo com todos os tipos de cânceres de Inglês e literatura chinesa através de uma meta-análise, e ainda mais para explorar as potenciais fontes de heterogeneidade entre os estudos e a possível existência de viés de publicação.

Métodos

Meta-análise de estudos observacionais coloca especiais desafios devido à sua preconceitos inerentes e as divergências em design de estudo. Nós, portanto, realizada esta meta-análise de acordo com as diretrizes estabelecidas pela Meta-análise de estudos observacionais em Epidemiologia (ALCE) declaração [7] (Por favor, veja a lista de controlo S1).

Estratégia de busca

Quatro bancos de dados, incluindo a PubMed, EMBASE (Excerpta Medica de banco de dados), Wanfang (https://www.wanfangdata.com.cn) e CNKI (Infra-estrutura Nacional da China Knowledge, https://www.cnki.net) foram procurou em 01 de maio de 2013 para estudos de observação que investigaram a associação entre o

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polimorfismo Asp148Glu e todos os tipos de cânceres. termos de assunto utilizadas para a busca foram: ‘apurínico /apirimidínico’, ‘APE1’, ‘

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‘, ‘câncer’, ‘tumor’, ‘neoplasia “, combinado com’ gene ‘,’ polimorfismo ‘, ‘variante’, ‘mutação’, ‘alelo “, ou” genótipo “. As listas de referência de todos os artigos recuperados, bem como aqueles de comentários sobre o mesmo tema, também foram pesquisados ​​para identificar os artigos que faltam adicionais. pesquisa resultados foram limitados a estudos com um desenho de caso-controle e artigos publicados no Inglês ou o idioma chinês.

Estudo selecção

Dois investigadores (Dan Hu e Wenquan Niu) obtidos de forma independente os textos completos de artigos potencialmente elegíveis com base nos seus títulos e resumos. Para evitar a dupla contagem dos participantes recrutados em mais de uma publicação, autores do artigo foram enviados por email para o inquérito, quando necessário. Em caso de mais de uma publicação a partir da mesma população do estudo, os dados do mais recente ou a publicação mais completa foram extraídos.

Critérios

inclusão /exclusão

Nossas análises foram limitadas aos estudos que cumpriu rigorosamente os seguintes critérios de inclusão (todos os pontos devem ser satisfeitas para inclusão): (1) endpoint clínico (variável dependente): todos os tipos de cânceres; (2) desenho do estudo: ou caso-controle retrospectivo ou aninhado projeto; (3) variáveis ​​independentes: o genótipo e /ou contagem de alelo do

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polimorfismo Asp148Glu. Estudos foram excluídos (um ponto foi suficiente para a exclusão) se eles investigaram a progressão, gravidade, modificação fenótipo, e a resposta ao tratamento ou a sobrevivência, bem como se fossem resumos de conferências, relatos de casos ou séries, editoriais, comentários narrativos, e os não-inglês e não-chineses artigos.

os dados de extração

os dados foram extraídos de todos os artigos de qualidade independentemente por dois investigadores (Dan Hu e Wenquan Niu) de acordo com um modelo Excel padronizado (Microsoft Corp, Redmond, WA). As discrepâncias foram resolvidas por discussão e revisão de artigos originais, e um consenso foi alcançado finalmente.

Os dados foram coletados no primeiro autor, ano de publicação, a etnia da população do estudo, tipo de câncer, desenho do estudo , o estado de caso-controle, os genótipos /alelos do

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Asp148Glu polimorfismo entre pacientes e controles, e os dados demográficos, se disponível, incluindo idade, sexo, tabagismo e beber.

qualidade da avaliação da pontuação

A qualidade do estudo foi avaliada utilizando uma pontuação de avaliação de qualidade desenvolvido para estudos de associação genética por Thakkinstian e colegas [8]. Os escores totais variam de 0 (pior) a 12 (o melhor). Os critérios para avaliação da qualidade de associações genéticas entre o

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polimorfismo Asp148Glu e câncer são descritos na Tabela S1.

Análise estatística

Nesta meta-análise, quatro genética modelos de herança foram realizadas para

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polimorfismo Asp148Glu incluindo o modelo alélicas (alelo 148Glu versus o alelo 148Asp), o modelo dominante (o genótipo 148Glu /148Glu mais o genótipo 148Glu /Asp versus o genótipo 148Asp /Asp), homozigoto (o genótipo 148Glu /148Glu versus o genótipo 148Asp /Asp) e heterozigoto (o genótipo 148Glu /Asp versus o genótipo 148Asp /Asp) modelos genotípicas

o modelo de efeitos aleatórios utilizando o DerSimonian Método Laird foi empregado para calcular os índices ponderados de chances (OR) e os intervalos de confiança de 95% (IC95%). A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo χ

2 de ensaio, e foi quantificada pelo índice de inconsistência (

2) estatística, que varia de 0% a 100% e é definida como a percentagem da variabilidade entre estudo observou que é devido à heterogeneidade em vez de oportunidade.

subgrupo pré-definidas foram realizadas análises a priori de acordo com o tipo de câncer, etnia das populações de estudo (Europeu, asiático e Africano-americano, ou misto), desenho do estudo (de base populacional ou de base hospitalar), o tamanho total da amostra ( 300 indivíduos ou ≥300 indivíduos), e o índice de qualidade (pontuação 7 ou pontuação ≥7). Para um determinado câncer, os dados foram apresentados e resumidos se houvesse três ou mais estudos independentes que forneceram os genótipos ou alelos contagem do polimorfismo Asp148Glu entre pacientes e controles.

análises de regressão-Meta foram realizados para estimar o medida em que as variáveis ​​de nível de estudo diferentes, incluindo a idade, fumar, beber, e índice de qualidade, explicou a heterogeneidade potencial das estimativas efeito combinado do

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Asp148Glu polimorfismo no risco de câncer.

Além viés de teste, a publicação do Egger foi avaliada pelo método de guarnição e enchimento, que pode estimar o número e os resultados de estudos teoricamente desaparecidas devido ao viés de publicação. P 0,05 foi considerado significância estatística, exceto para o

I

2 e Egger das estatísticas, para o qual a significância foi definido como P 0,10 [9]. Todas as análises estatísticas foram realizadas pelo software STATA (StataCorp, TX, versão 11.2 para Windows).

Resultados

artigos elegíveis

Um diagrama de fluxo esquematizar o processo de seleção de artigos com razões específicas são apresentadas na Figura 1. no total, 413 artigos potencialmente relevantes foram identificados após a pesquisa inicial, e 58 deles foram considerados como elegíveis após a aplicação de outros critérios de inclusão /exclusão [3-6,10-63]. Todos os artigos qualificados, incluindo 52 artigos escritos em Inglês e 6 artigos em chinês [39,48,51,52,55,57], foram publicados entre 2003 e 2013. Porque cinco artigos forneceu dados por etnia, dois por tipo de câncer e dois pela presença de menopausa, havia 68 populações independentes para comparações nas análises finais.

características do estudo

as características basais de todas as populações qualificados são apresentados na Tabela 1, e as distribuições genotípicas e freqüências alélicas do

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Asp148Glu polimorfismo entre pacientes e controles de todas as populações qualificados cancerosas são apresentados na Tabela S2. De 68 populações qualificados, 14 foram conduzidas para câncer de pulmão, 10 para o cancro colorectal, 9 de cancro da bexiga, 8 para o cancro da mama, 6 para o câncer de próstata, 4 para câncer gástrico, 2 para o cancro do pâncreas, 2 para câncer de cabeça e pescoço, 2 para o cancro leucemia, e um para o melanoma, do tracto biliar, do colo do útero, do esófago, tiróide, hepatocelular, gioma, cervicais, renais, carcinoma endometrical, e os cancros da próstata, respectivamente. As pontuações de todos os 68 populações de qualidade variou de 3 a 12, com um valor médio de 6,9 ​​(desvio padrão: 1,92). Além disso, havia 30 populações envolvendo caucasianos, 29 envolvendo asiáticos, 4 envolvendo os afro-americanos e 5 envolvendo as populações mistas. Havia 27 populações realizados em um projeto de base populacional e 41 em um projeto de base hospitalar. 32 de 68 populações (47,1%) tinha o tamanho da amostra total (a soma de pacientes e controles) igual ou superior a 300 participantes nesta meta-análise.

Primeiro autor (ano)

índice de qualidade

tipo de câncer de

Etnia

design by tamanho da amostra

Idade (anos)

Casos

Controls

Cases

Controlos

RR Misra et ai (2003) 5LungCaucasianPopulation3153156059Popanda O et al (2004) 7LungCaucasianHospital4634606155Ito H et ai (2004) 9LungAsianHospital17844962.962.6Chen G et al (2005) 6ProstateAfrican-AmericansPopulation1241166459Chen G et al (2005) 6ProstateCaucasianPopulation2282196462Shen M et al (2005) 5LungAsianPopulation1191135555Broberg K et al (2005) 6BladderCaucasianPopulation631586969Zienolddiny S et al (2006) 9LungCaucasianPopulation3434136560Zhang Y et al (2006) (pós-menopausa) 7BreastCaucasianPopulation839679NANAZhang Y et al (2006) (pré-menopausa) 7BreastCaucasianPopulation587434NANATerry PD et al (2006) 6BladderMixedHospital23921565.763.3Moreno V et al (2006) 10ColorectalCaucasianHospital359312NANALi C et al (2006) 6MelanomaCaucasianHospital602603NANALi J et al (2006) 6PancreaticMixedHospital384357NANALi C et al (2007) e 6Head neckCaucasianHospital830854NANAHuang M et al (2007) 5BladderCaucasianHospital59659063.9462.77Figueroa JD et ai (2007) 7BladderCaucasianHospital115011496665De Ruyck K et al ( 2007) 6LungCaucasianHospital1101106261Berndt S et al (2007) 11ColorectalMixedPopulation767773NANABerndt S et al (2007) 11ColorectalCaucasianPopulation720725NANAChang JS et al (2008) 5LungMixedPopulation11329965.8566.3Chang JS et al (2008) 5LungAfrican-AmericansPopulation25528063.5161.81Zhu R et al (2008) 5LeukaemiaAsianHospital105108NANATse D et al ( 2008) 8EsophagealCaucasianHospital3124546464Smith TR et al (2008) 7BreastCaucasianHospital33641657.458.7Smith TR et al (2008) 7BreastAfrican-AmericansHospital637857.458.7Shekari M et al (2008) 6CervicalAsianHospital13818048.5548.81Pardini B et al (2008) 7ColorectalCaucasianHospital53253258.557.4Mitra AK et al (2008 ) 5BreastAsianPopulation155235NANAKasahara M et al (2008) 6ColorectalAsianHospital6812167.367.4Huang WY et al (2008) 7Biliary tractAsianPopulation411786NANAChiang FY et al (2008) 7ThyroidAsianHospital28346945.343.9Andrew AS et al (2008) 8BladderCaucasianHospital10291281NANASangrajrang S et al (2008) (pós-menopausa) 9BreastAsianHospital2391804845.3Sangrajrang S et ai (2008) (pré-menopausa) 9BreastAsianHospital2682454845.3Narter KF et ai (2009) 4BladderCaucasianHospital834563.4359.98Lu J et al (2009) 9LungAsianPopulation500517NANALo YL et ai (2009) 7LungAsianHospital73073060.7760.8Liu Y et al (2009) 7GliomaCaucasianPopulation373365NANAGangwar R et al (2009 ) 7BladderAsianHospital2062505957.8Agachan B et al (2009) 3LungCaucasianHospital986751.2648.81Ji G et al (2009) 4HepatocellularAsianHospital500507NANAYe CC et al (2010) 6ColorectalAsianHospital12315860.9NAWang M et al (2010) 6BladderAsianHospital23425363.562.9Palli D et al (2010) 9GastricCaucasianPopulation31454868.855.5Osawa K et ai (2010) 6LungAsianHospital10412066.367.3Jelonek K et al (2010) 5ColorectalCaucasianHospital103153NANAJelonek K et al (2010) e 5Head neckCaucasianHospital104110NANAJelonek K et al (2010) 5BreastCaucasianHospital91412NANABrevik A et al (2010) 5ColorectalCaucasianPopulation304359NANACanbay e et al (2010) 7GastricCaucasianPopulation5024760.0752.8Agalliu I et ai (2010) 9ProstateCaucasianPopulation13081266NANAAgalliu I et al (2010) 9ProstateAfrican-AmericansPopulation14985NANAWang MM et ai (2010) 6CervicalAsianHospital30630646.8446.04Huang LZ et ai (2011) 6LeukaemiaAsianHospital415519NANALi Z et al (2011) 10LungAsianHospital45544359.6858.39Kuasne H et ai (2011) 4ProstateMixedHospital17217265 .6463.86Gu D et al (2011) 7GastricAsianHospital33836261.7662.46Cao Q et ai (2011) 6RenalAsianHospital61263256.956.7Canbay E et al (2011) 9ColorectalCaucasianPopulation7924760.2259.73Deng Q et ai (2011) 4LungAsianPopulation3153155958Zhonghua G et al (2011) 5GastricAsianHospital12615658.753.1Nakao M et al (2012) 9PancreaticAsianPopulation1851465NANAMittal RD et al (2012) 9ProstateAsianPopulation1952506664.7Mittal RD et al (2012) 9BladderAsianPopulation212250NANAMandal R et al (2012) 12ProstateAsianPopulation19222462.659.1Cincin Z et al (2012) 4Endometrial carcinomaCaucasianHospital10415856.253.71Li Y et al (2013) 6ColorectalAsianHospital45163159.457Table 1. as características basais entre as populações estudadas analisados ​​neste meta-análise

Abreviaturas: nA., não estão disponíveis. CSV Baixar analisa CSV

geral

A análise do conjunto completo de dados apontaram para uma associação marginalmente significativa do

APEX1

polimorfismo Asp148Glu com o risco de câncer sob alélicas (OR = 1,05; IC 95%: IC 95% 0,99-1,11;; P = 0,071), dominante (OR = 1,09: 1,01-1,17; P = 0,028), e genotípica heterozigotos (OR = 1,08; IC 95%: 1,01-1,16; P = 0,026) modelos, com altas probabilidades de heterogeneidade (

I

2 = 70,6%, 67,1% e 59,5%, respectivamente, todos P 0,0005 do χ

2 test) (Tabela 2 e Tabela 3). Além disso, a probabilidade de viés de publicação foi elevada tal como reflectido por ambos os testes do Egger e as parcelas do funil encher-e- guarnição para estes três modelos (Figura 2). Estimou-se que não foram, respectivamente, 10, 11, e 10 desaparecidos populações independentes para fazer as parcelas funil simétrico sob alélicas, dominante, e modelos genotípicas heterozigotos.

Grupos /subgrupos

Número de estudos (casos /controles)

modelo Allelic

Dominante modelo

OR; 95% CI; P

I

2 (P)

P

Egger

OR; 95% CI; P

I

2 (P)

P

Egger

estimates68 geral (22398/26505) 1,05; 0,99-1,11; 0.07170.6% ( 0,0005) 0.0491.09; 1,01-1,17; 0.02867.1% ( 0,0005) 0.003Cancer typeLung cancer14 (4007/4513) 1,06; 0,95-1,19; 0.32566.8% ( 0,0005) 0.0181.1; 0,93-1,3; 0.26867.6% ( 0,0005) 0.01Colorectal cancer10 (3459/3978) 1,07; 0,94-1,22; 0.32572.2% ( 0,0005) 0.8141.2; 0,97-1,49; 0.10175.2% ( 0,0005) 0.681Bladder cancer9 (3618/3918) 0,99; 0,92-1,06; 0.7013.4% (0,406) 0.4810.99; 0,89-1,11; 0.90310.4% (0,348) 0.058Breast cancer8 (2546/2655) 1,03; 0,88-1,21; 0.69569.3% (0,002) 0.681.05; 0,82-1,34; 0.70471.8% (0,001) 0.681Prostate cancer6 (2122/2046) 1,08; 0,98-1,2; 0.115.7% (0,38) 0.1031.13; 0,95-1,35; 0.17228.9% (0,218) 0.191Gastric cancer4 (803/1311) 1,42; 1,09-1,84; 0.00971.0% (0,016) 0.161.74; 1,2-2,51; 0.00364.9% (0,036) 0.082EthnicityCaucasian30 (12044/13249) 1,06; 0,99-1,13; 0.11666.5% ( 0,0005) 0.0221.11; 1,0-1,24; 0.04967.8% ( 0,0005) 0.011Asian29 (8161/10945) 1,03; 0,64-1,14; 0.50878.8% ( 0,0005) 0.6171.05; 0,93-1,19; 0.43871.6% ( 0,0005) 0.076African-American4 (573/546) 1,03; 0,86-1,22; 0.7620.0% (0,578) 0.560.98; 0,77-1,25; 0.8680.0% (0,507) 0.461Mixed5 (1620/1765) 1,07; 0,92-1,23; 0.37544.1% (0,128) 0.6371.2; 0,95-1,53; 0.13254.2% (0,068) 0.802Study designPopulation-based27 (8984/11489) 1,04; 0,97-1,11; 0.25553.7% (0,001) 0.0541.10; 0,99-1,22; 0.08560.9% ( 0,0005) 0.035Hospital-based41 (13414/15016) 1,05; 0,98-1,14; 0.18776.7% ( 0,0005) 0.251.08; 0,97-1,19; 0.14870.8% ( 0,0005) 0.039Sample size≥300 participants32 (17084/18154) 0,99; 0,94-1,04; 0.66763.2% ( 0,0005) 0.0710.99; 0,93-1,06; 0.83450.2% (0,001) 0,509 300 participants36 (5314/8351) 1,16; 1,05-1,3; 0.00673.5% ( 0,0005) 0.0161.26; 1,08-1,47; 0.00373.1% ( 0,0005) 0.003Quality score≥734 (13846/16752) 1,03; 0,98-1,08; 0.23846.0% (0,0085) 0.2021.06; 0,98-1,14; 0.15249.1% (0,001) 0,061 7 (8477/9718) 1,07; 0,97-1,19; 0.17580.7% ( 0,0005) 0.1431.13; 0,98-1,3; 0.09976.8% ( 0,0005) 0.019Table 2. geral e subgrupos estimativas das associações de

APEX1

Asp148Glu polimorfismo com o risco de câncer em modelos alélicas e dominantes

Abreviaturas:. OR, razão de chances; CI 95%, 95% de intervalo de confiança. CSV Baixar CSV grupos /subgrupos

modelo genotípica Homozigoto

modelo genotípica Heterozigótica

OR; 95% CI; P

I

2 (P)

P

Egger

OR; 95% CI; P

I

2 (P)

P

Egger

geral estimates1.06; 0,96-1,17; 0.23662.5% ( 0,0005) 0.4891.08; 1,01-1,16; 0.02659.5% ( 0,0005) 0.002Cancer typeLung cancer1.07; 0,87-1,3; 0.53754.9% (0,009) 0.0581.11; 0,93-1,32; 0.2665.9% ( 0,0005) cancer1.03 0.008Colorectal; 0,8-1,33; 0.81565.1% (0,005) 0.1581.25; 1,0-1,56; 0.05574.7% ( 0,0005) 0.529Bladder cancer0.94; 0,71-1,26; 0.68656.5% (0,032) 0.4821.0; 0,9-1,11; 0.9743.3% (0,404) 0.045Breast cancer1.0; 0,78-1,27; 0.96743.9% (0,086) 0.6871.05; 0,82-1,34; 0.69767.9% (0,003) 0.703Prostate cancer1.15; 0,95-1,4; 0.1480.0% (0,705) 0.0011.1; 0,91-1,33; 0.59129.4% (0,214) cancer1.79 0.271Gastric; 1,11-2,89; 0.01764.2% (0,039) 0.3321.66; 1,2-2,31; 0.00250.7% (0,107) 0.054EthnicityCaucasian1.06; 0,94-1,2; 0.33254.5% ( 0,0005) 0.2131.11; 0,99-1,24; 0.06365.1% ( 0,0005) 0.014Asian1.04; 0,85-1,27; 0.72374.7% ( 0,0005) 0.6461.05; 0,94-1,17; 0.39658.1% ( 0,0005) 0.033African-American1.11; 0,77-1,61; 0.5730.0% (0,71) 0.5330.94; 0,73-1,22; 0.6460.0% (0,554) 0.421Mixed1.05; 0,81-1,36; 0.72421.2% (0,28) 0.7081.24; 0,97-1,58; 0.08352.1% (0,08) 0.83Study designPopulation-based1.03; 0,92-1,16; 0.57133.2% (0,052) 0.1511.12; 1,0-1,26; 0.05163.2% ( 0,0005) 0.025Hospital-based1.06; 0,92-1,23; 0.42671.9% ( 0,0005) 0.981.06; 0,97-1,16; 0.21557.1% ( 0,0005) 0.043Sample size≥300 participants1.21; 0,98-1,51; 0.08264.6% ( 0,0005) 0.1641.23; 1,06-1,43; 0.00669.1% ( 0,0005) 0,812 300 participants0.99; 0,9-1,09; 0.84957.3% ( 0,0005) 0.9181.01; 0,95-1,07; 0.79731.1% (0,05) 0.005Quality score≥71.05; 0,95-1,16; 0.31743.5% (0,005) 0.7361.06; 0,98-1,15; 0.13150.8% ( 0,0005) 0,056 71.08; 0,89-1,32; 0.43373.6% ( 0,0005) 0.5361.12; 0,98-1,27; 0.08766.6% ( 0,0005) 0.011Table 3. geral e subgrupos estimativas das associações de

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Asp148Glu polimorfismo com o risco de câncer em dois modelos genotípicas

Abreviaturas:. OR, razão de chances; CI 95%, 95% de intervalo de confiança. CSV Baixar CSV

Os círculos vazios são os estudos reais incluídos nesta meta-análise e quadrados sólidos são estudos em falta necessária para atingir simetria.

As análises de subgrupos

Para dar conta as potenciais fontes de heterogeneidade entre os estudos, um conjunto de subgrupo pré-definido análises foram realizadas (Tabela 2, Tabela 3 e Figuras S1-S5).

por tipo de câncer, após a correção de Bonferroni para testar múltiplas ( Bonferroni limiar de significância P = 0,05, dividido pelo número de cânceres (n = 6): P = 0,0083), foi observada associação significativa para o cancro gástrico tanto sob dominante (OR = 1,74; 95% CI: 1,2-2,51; P = 0,003) e genotípica heterozigotos (OR = 1,66; IC 95%: 1,2-2,31; P = 0,002) modelos, enquanto que nenhuma significância foi alcançada para os outros cancros sob investigação. A heterogeneidade entre os estudos foi relativamente baixa para a bexiga e próstata

Por etnia, a magnitude das estimativas de risco foi marginalmente significativa em caucasianos tanto sob dominante (OR = 1,11; IC 95%:. 1,0-1,24; P = IC 95%; 0,049) e genotípica heterozigotos (OR = 1,11: 0,99-1,24; P = 0,063) modelos, que este significado não conseguiu sobreviver a correção de Bonferroni rigoroso (limiar de significância Bonferroni P = 0,05, dividido pelo número de etnias (n = 4): P = 0,0125). Em asiáticos e afro-americanos, não houve associação significativa observada nesta meta-análise.

Por desenho do estudo, não houve diferenças significativas nas estimativas de risco agrupados entre os estudos baseados no hospital de base populacional e, . com altas probabilidades de heterogeneidade entre estudo e viés de publicação

por tamanho da amostra, as estimativas de risco foram significativamente superestimado em pequenos estudos (o total do tamanho da amostra 300 participantes), e nenhuma significância foi alcançada em grandes estudos (o tamanho total da amostra ≥300 participantes), sob todos, mas heterozigotos modelo genotípica (OR = 1,23; IC 95%: 1,06-1,43; p = 0,006), mesmo após a correção de Bonferroni (Bonferroni limiar de significância P = 0,05, dividido pelo número de 2 grupos: p = 0,025). Houve evidência moderada de heterogeneidade

Por índice de qualidade, as estimativas de risco foram relativamente mais elevada em estudos de baixa qualidade. (Índice de qualidade 7) do que em estudos de alta qualidade (índice de qualidade ≥7), e há houve significância observado sob todos os quatro modelos genéticos. A presença de heterogeneidade foi mais evidente nos estudos de baixa qualidade do que em estudos de alta qualidade. viés de publicação significativa foi encontrado em ambos os modelos genotípicas dominantes e heterozigotos.

analisa Meta-regressão

Para explorar ainda mais fontes adicionais de heterogeneidade entre estudo, construímos um modelo de meta-regressão multivariada que incluiu idade, fumar, beber, e índice de qualidade como variáveis ​​independentes. No entanto, foram observadas nenhuma dessas variáveis ​​para afetar significativamente a relação entre o

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Asp148Glu polimorfismo e câncer de susceptibilidade.

Discussão

Através de uma meta-análise dos dados de 58 artigos e em 48903 participantes, foi investigada a associação do polimorfismo não sinónima Asp148Glu no

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com o risco de câncer. O princípio achado deste estudo foi que o

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alelo 148Glu foi associado com o risco significativo de desenvolver câncer gástrico em ambos os modelos genotípicas dominantes e heterozigotos, mesmo após a correção de Bonferroni. Além disso, nosso subgrupo análises indicaram que a etnia pode ser uma causa subjacente de heterogeneidade entre os estudos. Embora outras fontes de heterogeneidade não pode ser facilmente descartada, este estudo, com o melhor de nosso conhecimento, é tão longe, a maior meta-análise examinando a associação do

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Asp148Glu polimorfismo com o risco de câncer.

recentemente, Zhou e seus colegas sintetizaram dados de 32 artigos de caso-controle sobre os dois polimorfismos de

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, e eles não conseguiram encontrar qualquer relação entre o risco de câncer e o polimorfismo Asp148Glu [64]. Por outro lado, os resultados desta meta-análise apoiou os papéis significativos do alelo 148Glu na suscetibilidade ao câncer gástrico. No entanto, uma nota de cautela deve ser adicionado porque as estimativas de risco para o câncer gástrico foram baseados em 803 pacientes e 1311 controles a partir de 4 populações independentes nesta meta-análise, o tamanho da amostra pode não ser suficiente para tirar uma conclusão firme. Recomenda-se que a geração de dados robustos, um conjunto de amostras muito maiores que abrange mais de 1000 participantes em cada grupo pode ser necessária [65]. Um grande estudo, bem concebido é, portanto, necessários para confirmar ou refutar a importância das nossas descobertas.

Além disso, estendendo-se os resultados da meta-análise por Zhou e seus colegas [64], que, em análises de subgrupos, observada uma associação marginalmente significativa do

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polimorfismo Asp148Glu com o risco de câncer em caucasianos em ambos os modelos genotípicas dominantes e heterozigotos, mas não em asiáticos e afro-americanos. Uma possível explicação para esta divergência é a heterogeneidade genética através etnias. Por exemplo, neste meta-análise, a frequência média da

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alelo 148Glu foi 34,82% nos controles asiáticos, mas era tão excessivamente alto quanto 45,21% nos controles caucasianos. Em geral, a heterogeneidade genética é um problema inevitável em qualquer estratégia de identificação da doença. Este efeito específico da etnia sugere que diferentes origens genéticas podem explicar esta discrepância, ou que diferentes populações podem ter diferentes padrões de desequilíbrio de ligação devido à história evolutiva. Como tal, é necessária a construção de um banco de dados de genes suscetíveis e polimorfismos implicados na carcinogênese em cada grupo étnico

Para buscar fontes adicionais de heterogeneidade, um método alternativo é a realização de uma análise de meta-regressão.; No entanto, nenhum dos fatores de confusão em estudo contribuiu notavelmente para a presença de heterogeneidade nesta meta-análise. É importante ter em mente que a análise de meta-regressão, embora permitindo co-variáveis ​​quantitativas a serem considerados, não tem o rigor metodológico de um estudo devidamente concebido que tem por objetivo testar o efeito destas covariáveis ​​formalmente. É certo que, uma limitação enfrentando este método foi o número de estudos disponíveis com informações detalhadas, tais como fumar e beber. Na verdade, a maioria dos estudos não relataram as co-variáveis ​​de nível de estudo de interesse, o que impede uma avaliação mais robusta de fontes adicionais de heterogeneidade.

Algumas limitações devem ser reconhecidos por esta meta-análise. Em primeiro lugar, todos os estudos qualificados foram realizadas no projeto de caso-controle, o que impede outras observações sobre a relação causa-efeito. Em segundo lugar, tanto em termos globais e análises de subgrupos, associações mais resultantes pode ser influenciado pela moderado a elevado grau de entre-estudo heterogeneidade, o que aumenta a dificuldade em chegar a conclusões firmes e incentiva a exploração de outras possíveis razões para heterogeneidade. Em terceiro lugar, os resultados globais deste estudo foram distorcidas por viés de publicação, embora viés de publicação foi melhorada na maioria dos subgrupos, possivelmente devido à falta de poder para o pequeno número de estudos envolvidos. Factualmente como sugerido por Hannah e seus colegas, o poder do estudo é baixo, se o número de estudos incluídos em uma meta-análise é 10 ou menos [66]. Além disso, potencial viés de seleção não pode ser completamente descartada, porque nós recuperados única estudos de Inglês e revistas chineses e publicado artigos. Em quarto lugar, devido aos relativamente pequenos tamanhos de amostra envolvidos em análises de subgrupos, devemos manter algumas reservas sobre a interpretação dos nossos resultados de subgrupos. Por último, mas não menos importante, temos apenas focada no

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polimorfismo Asp148Glu, e não cobrem os outros polimorfismos de

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. É possível que o papel potencial do polimorfismo examinada é diluída ou mascarados por outras interacções gene-gene ou gene-ambiente. Assim, podemos não até que foi feito, apenas para uma conclusão mais uma confirmação de nossas descobertas.

Em conclusão, através de uma meta-análise dos dados de 58 artigos e em 48903 participantes, nós fornecemos evidências de que o