Abstract

Objectivo

No Prevention Trial Prostate Cancer (PCPT), finasterida reduziu o risco de câncer de próstata câncer em 25%, embora o câncer de próstata de alto grau foi mais comum no grupo finasterida. No entanto, ele continua a ser determinado se as concentrações de finasterida pode afetar o risco de câncer de próstata. Neste estudo, nós examinamos a associação entre concentrações séricas de finasterida e do risco de câncer de próstata no braço de tratamento do PCPT e determinados fatores envolvidos na modificação concentrações da droga.

Métodos

Os dados para este estudo de caso-controle são do PCPT. Casos foram retirados de homens com câncer de próstata comprovada por biópsia e controles pareados. concentrações Finasteride foram medidos utilizando um ensaio validado espectrometria de massa de cromatografia de líquido. A associação das concentrações séricas de finasterida com risco de cancro da próstata foi determinada por regressão logística. Nós também examinar se os polimorfismos nos genes-alvo e do metabolismo de enzimas de finasterida estão relacionados com concentrações da droga por meio de regressão linear.

Resultados e Conclusões

Entre os homens com as concentrações de finasterida detectáveis, não houve associação entre as concentrações de finasterida e do risco de câncer de próstata de baixo grau ou de alto grau, quando a concentração de finasterida foi analisada como uma variável contínua ou categorizadas por pontos de corte. Uma vez que não houve efeito dependente da concentração em cancro da próstata, a exposição a ingestão de finasterida pode reduzir o risco de cancro da próstata. Dos vinte e sete SNPs avaliados no alvo enzima e via do metabolismo, cinco SNPs em dois genes,

CYP3A4

(rs2242480; rs4646437; rs4986910), e

CYP3A5

(rs15524; rs776746) foram significativamente associados com a modificação concentrações de finasterida. Estes resultados sugerem que a exposição a finasterida pode reduzir as concentrações de risco de câncer de próstata e de finasterida são afetados por variações genéticas em genes responsáveis ​​por alterar a sua via do metabolismo.

Registro de Estudos

ClinicalTrials.gov NCT00288106

Citation: Chau CH, Preço DK, até C, Goodman PJ, Chen X, Leach RJ, et al. (2015) Finasteride concentrações e Prostate Cancer Risk: Resultados do Prostate Cancer Prevention Trial. PLoS ONE 10 (5): e0126672. doi: 10.1371 /journal.pone.0126672

Editor do Academic: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ÁUSTRIA

Recebido: 30 de outubro de 2014; Aceito: 06 de abril de 2015; Publicado em: 08 de maio de 2015

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho está disponível sob a licença Creative Commons CC0 domínio público dedicação

Data Availability:. Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento: Esta pesquisa foi apoiada em parte pelo Programa de Investigação Intramural de os Institutos nacionais de Saúde, Instituto Nacional do Câncer, Centro de Pesquisa do Câncer; A Biologia da Prevention Trial Prostate Cancer (P01 CA108964); a terapia do cancro e de Apoio à Pesquisa Grant Center (P30 CA054174); e Serviço Grant Saúde Pública (CA37429) do Instituto Nacional do Câncer, Divisão de Prevenção do Câncer. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

crescimento do tecido da próstata e diferenciação é dependente de hormônios andrógenos e reguladas através do receptor de andrógeno (AR) [1,2]. A testosterona é convertida irreversivelmente ao androgénio 5α-dihidrotestosterona fisiologicamente mais potente (DHT), o androgénio mediada por enzimas metabolizadoras de esteróide 5a-redutase tipos I e II no tecido da próstata (codificada pelo

SRD5A1

e

SRD5A2

genes, respectivamente) [3] e também pelo esteróide tipo de 5α-redutase III (codificada pelo

SRD5A2L

ou

SRD5A3

), recentemente identificado em células cancerosas da próstata resistente à castração [4, 5].

Finasteride é um inibidor específico e potente SRD5A2 [6,7,8], mas também pode bloquear a enzima SRD5A1, embora a uma taxa muito mais lenta [9] e a actividade SRD5A3 [10]. Várias mutações no

SRD5A

genes têm sido relatados que mudou o nível de 5α-redutase [11,12] expressão; polimorfismos genéticos, assim, nestes genes podem afetar a atividade enzimática e, assim, levar a variabilidade individual na eficácia da droga. Finasteride é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente através dos

CYP3A

subfamília, envolvendo reações de hidroxilação e oxidação mediada por CYP3A4 [13]. O

CYP3A

da subfamília apresenta alta homologia de sequência e várias isoformas (por exemplo, CYP3A4 e CYP3A5) compartilham especificidade de substrato similar. Na verdade, CYP3A5 é relatado para ser um dos principais contribuintes para o metabolismo de muitos fármacos mediada por CYP3A e é altamente polimórfico [14]. Atualmente, não há literatura publicada sobre os efeitos do

CYP3A4

e

CYP3A5

variações genéticas e metabolismo finasterida.

O tratamento com resultados de finasterida em uma redução significativa da próstata e circulando DHT níveis. Devido ao papel de DHT no desenvolvimento de cancro da próstata, foi formulada a hipótese de que a finasterida pode ser utilizada de forma eficaz como um agente quimiopreventivo para reduzir o risco da doença. No Prevention Trial do cancro da próstata (PCPT), um estudo randomizado, ensaio controlado por placebo, se a finasterida poderia reduzir a prevalência período de 7 anos de câncer de próstata, a finasterida reduziu o risco de câncer de próstata em 25%, embora o câncer de próstata de alto grau foi mais comum no grupo finasteride [15].

Aqui, nós investigamos a associação de concentrações de finasterida soro com o risco de câncer de próstata utilizando um estudo de caso-controle aninhado no braço tratado com finasterida do PCPT. Nós também examinar se polimorfismos em genes alvo enzimas e metabolismo de finasterida, como

SRD5A2

,

CYP3A4

, e

CYP3A5

, estão relacionados com concentrações da droga. Os resultados deste estudo poderiam fornecer uma visão mais aprofundada do papel da finasterida para a prevenção do cancro e da etiologia do aumento do risco de câncer de alto grau entre os homens tratados com finasterida, bem como melhorar a nossa compreensão das respostas interindividuais ao tratamento finasterida.

Métodos

desenho do estudo, estudo populacional, e Recolha de dados

Todos os dados deste estudo são do PCPT (SWOG-9217) [15,16]. Detalhes das características de concepção do estudo e participantes foram previamente descritos [15,16]. Resumidamente, 18,882 homens em idade de 55 anos e idosos com exame normal retal digital (DRE), antígeno específico da próstata (PSA) nível de 3 ng /mL ou abaixo, e sem histórico de câncer de próstata ou de outras condições clinicamente significativas co-mórbidas que ter impedido a conclusão do protocolo do estudo, foram randomizados para receber finasterida (5 mg /dia) ou placebo diariamente durante sete anos. Durante o curso do PCPT, os homens foram submetidos a medidas anuais DRE e PSA e uma biópsia da próstata foi recomendada para todos os homens com uma DRE anormal ou um PSA ajustado ao finasteride de 4,0 ng /mL. Na conclusão do julgamento, ou um diagnóstico de câncer de próstata ou biópsia de fim de estudo estava disponível de 59,6% dos participantes no grupo de tratamento com finasteride, e 63% do grupo de placebo. Este nível de verificação concordou muito bem com a suposição de desenho do estudo que 60% dos homens teria um ponto final avaliado. Todos os homens assinados os processos de aprovação e de estudo informados foram aprovados pelos Institutional Review Boards dos 221 locais de estudo participantes [15,16].

Este estudo relatado aqui é parte de um grande estudo caso-controle projetado para examinar várias hipóteses sobre câncer de próstata e risco. casos de câncer e controles neste relatório eram do braço do estudo tratados com finasterida. Casos eram homens com cancro da próstata determinada por biópsia identificado por uma for-causa ou biópsia de fim-de-estudo e que tinha o DNA de glóbulos brancos ou soro disponível. Controles foram selecionados entre os homens que completaram o procedimento de biópsia de fim-de-estudo, não tiveram nenhuma evidência de câncer de próstata e tinha arquivados amostras de DNA. Os controles foram frequência correspondente aos casos em distribuições de idade (em grupos etários de 5 anos) e história familiar positiva para parente de primeiro grau com câncer de próstata. Os controles foram sobre-amostrado na raça para incluir todos os indivíduos não-brancos elegíveis para maximizar a potência para as análises de subgrupo. as concentrações de finasterida foram disponível a partir de 749 casos e 758 controles. Para esta análise, todos os homens que estavam não conformes com o fármaco foram removidos. O não cumprimento foi definida de duas maneiras: 1) as concentrações de finasterida abaixo do menor limite de detecção de 1 ng /mL (n = 228) e 2) auto-relato de ir off droga do estudo, em algum momento antes da concentração finasteride foi avaliada (adicional n = 6). O tamanho da amostra final para análises é de 597 casos e 676 controles. Destes, 532 casos e 646 controles também teve single nucleotide polymorphism de dados (SNP) disponível. Os participantes que foram excluídos devido à falta de DNA adequada foram comparáveis ​​aos participantes com DNA adequada em termos de características demográficas como idade, IMC, raça e história familiar (dados não mostrados).

Detalhes com relação à idade, raça /etnia, história familiar, atividade física (tipo, frequência, duração, ritmo e intensidade), o consumo habitual de álcool e história de tabagismo foram coletadas no início do estudo por meio de questionários auto-administrados. A equipe clínica medidos altura e peso na randomização, e índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso (kg) dividido pela altura

2 (m). Os tumores foram classificados central e classificada como de baixo grau = Gleason 7; alto grau = Gleason ≥ 7, mantendo as definições utilizadas no relatório julgamento original.

coleta de sangue e Genotipagem

amostras de sangue, não em jejum foram coletadas na triagem e depois anualmente. O sangue venoso foi desenhada para tubos de colheita sem anticoagulante e o soro foi centrifugado, aliquotados, e armazenados a -70 ° C até à análise. O DNA foi extraído a partir de células brancas do sangue usando Qiagen M48 robô (Valencia, CA) no NCI Frederick e então enviado para a Facilidade de Roswell Park Cancer Institute Genomics Core e da Universidade do Texas Health Science Center em San Antonio para genotipagem pela reação em cadeia da polimerase (PCR ) amplificação utilizando os ensaios de plataforma Sequenom, Taqman, ou Illumina. Resumidamente, genótipos SNP foram determinadas usando o ensaio de genotipagem Illumina Veracode GoldenGate (Illumina Inc .; San Diego, CA). A lista de SNPs foram submetidos a Illumina e marcou com a ferramenta de design Assay (ADT). Esses SNPs com pontuações aceitáveis ​​foram desenvolvidos em um ensaio piscina oligonucleotídeo (OPA) projetado para um painel Veracode GoldenGate. Duzentos e cinquenta nanogramas de ADN foram utilizados como modelo para o ensaio. O ensaio foi realizado em placas de 96 poços, seguindo o protocolo estabelecido (Ilumina). As placas foram digitalizados usando um leitor de Illumina BeadXpress e os genótipos foram analisados ​​utilizando software GenomeStudio (Illumina). Interplate e repetições intraplaca foram incluídos como medidas de controle de qualidade. Vinte e sete SNPs em

SRD5A2

,

SRD5A2L

,

CYP3A4

, e

CYP3A5

foram genotipados. As sequências dos iniciadores será fornecido mediante solicitação.

Colheita e Medição de finasterida concentrações séricas

Para a maioria dos homens (90%), as amostras utilizadas para determinar as concentrações de finasterida foram medidos em 3 anos após o início . Para os outros 10%, os pontos de tempo variou de 1-7 anos pós-basais. as concentrações de finasterida no estado estacionário foram medidos usando um método de espectrometria de cromatografia de massa líquida validado num sistema HP 1100 (Agilent Tecnologia, Palo Alto, CA, EUA), acoplada com um detector de espectrometria de massa de um único quadrupolo (Agilent 1100 MSD), como descrito anteriormente [ ,,,0],17], o qual foi posteriormente modificado e validado no soro. O limite inferior de quantificação para a finasterida foi estabelecida a 1 ng /mL. O pessoal do laboratório estavam cegos para o status de todos os participantes de caso-controle. Foram incluídos dois conjuntos de amostras de CQ, 20 em cada conjunto, para controle de qualidade, e os coeficientes de variação foram de 6,5% e 7,4%.

Análise Estatística

Nós comparamos baseline características demográficas e estilo de vida dos casos de câncer de próstata e controles por estudante

t

teste para variáveis ​​contínuas e teste do qui-quadrado para variáveis ​​categóricas. As concentrações séricas de finasterida foram classificados com base em pontos de corte clinicamente definidos. A regressão logística foi utilizada para calcular RUP e IC de 95% para o risco de câncer de próstata total, e regressão logística politômica foi usado para calcular RUP e ICs de 95% de ambos os de baixo grau e cânceres de próstata de alto grau. A regressão politômica com um link logit generalizada permite um modelo incluindo tanto de baixo grau e cânceres de alto grau como os resultados no mesmo modelo, em contraste com nenhum caso de câncer. Os testes de tendência linear para a concentração de finasterida foram baseadas em uma variável ordinal correspondente à classificação (menor para o maior). co-variáveis ​​do modelo foram cuidadosamente selecionados com base na informação a priori sobre o potencial de confusão, bem como procedimentos de diagnóstico concluída como parte de nossos exercícios de modelagem. co-variáveis ​​finais incluíram idade, raça (branco /preto /outros), hora do dia de coleta de sangue finasteride, e história familiar de câncer de próstata. Para determinar a associação entre o único SNP e os níveis de finasterida entre os brancos, as concentrações médias de finsteride foram calculados para cada alelo, e os valores de p foram calculados utilizando regressão linear ajustado para idade e consumo de álcool. Todos os testes estatísticos foram em frente e verso, com P 0,05 considerado estatisticamente significativo. SAS (versão 9.2) e R (versão 2.15.1) foram utilizados para todas as análises estatísticas. v4.1 Haploview foi utilizado para avaliar os padrões de LD e estatísticas de associação de haplótipos [18]. blocos de haplótipos foram determinados utilizando o algoritmo de Gabriel et al [19].

Resultados

As características demográficas e estilo de vida da população do estudo PCPT no braço de tratamento finasterida estão listadas na Tabela 1. Casos e controles não diferiram em relação à idade, IMC, atividade física, tabagismo atual ou história familiar de câncer de próstata. Porque minorias foram sobre-amostrado (todos os elegíveis não-caucasianos foram incluídas) no grupo controle, houve mais negros ou outra raça (não-brancos) no grupo controle. Foram examinados os possíveis preditores de concentrações de finasterida e descobriu que as concentrações séricas de droga foram significativamente associados com a idade no início do estudo e consumo de álcool, especificamente mais de 30 g /d (Tabela 2). As concentrações médias de finasterida foram maiores nos participantes mais velhos (p 0,0001) e em indivíduos que consumiram mais de 30g /d de álcool (p 0,02).

A Tabela 3 dá os resultados para o associações de concentrações séricas de finasterida com o risco de câncer de próstata. Entre os indivíduos com concentrações de finasterida detectáveis, não houve associação entre as concentrações de finasterida e risco de geral (OR, 0,97; IC 95%, 0,91-1,04), de baixo grau (OR, 0,96; IC 95%, 0,89-1,04), ou de alto grau (OR, 1,00; 95% CI, 0,93-1,09) cancro da próstata quando a concentração de finasterida foi analisada como uma variável contínua ou categorizadas por pontos de corte. Os resultados permanecem os mesmos com alto grau doença classificada como Gleason 8-10 (dados não mostrados). Desde a razão de chances de câncer de próstata com base em doses foram comparáveis, podemos presumir que, em média, todas as concentrações de plasma têm uma redução de risco de 25% de câncer de próstata, como foi relatado no relatório de tratamento primário [15]. Assim, enquanto não houve efeito dependente da concentração sobre o câncer de próstata, concluímos que qualquer exposição a ingestão de finasterida pode reduzir o risco de câncer de próstata. Uma análise de sensibilidade foi realizada para os casos diagnosticados por biópsia para as causas e os resultados foram semelhantes aos Tabela 3 (dados não mostrados). Não houve associação entre os efeitos dependentes da concentração de finasterida e do risco de câncer de próstata para os casos diagnosticados por causa de-biópsia.

A associação entre as concentrações de finasterida e polimorfismos em genes de enzimas alvo e metabolismo de finasterida são mostrados na tabela 4. dos vinte e sete SNPs avaliados, cinco SNPs em

CYP3A4

(rs2242480; rs4646437; rs4986910) e

CYP3A5

(rs776746; rs15524) foram associados com as concentrações de finasterida. Para três dos SNPs, o alelo variante foi associada com as concentrações de finasterida mais elevadas (por exemplo,

CYP3A4

rs4986910, P

tendência = 0,005;

CYP3A5

rs776746 e rs15524, P

tendência = 0,001 e P

tendência = 0,006, respectivamente). O alelo variante aumento dos níveis médios de finasterida por 1,5 vezes. Os restantes dois SNPs foram associados a concentrações de finasterida mais baixas (por exemplo,

CYP3A4

rs2242480, P

tendência = 0,004; e rs4646437, P

tendência = 0,002) e os alelos variantes homozigotos reduzidos níveis de finasterida dizer com uma metade. Uma análise de sensibilidade para a associação SNP-finasterida entre os controles só foi realizado e mostrou significância estatística para apenas duas variantes genéticas,

CYP3A4

rs4646437 (p = 0,04) e

CYP3A5

rs776746 (p = 0,03 ) (dados não mostrados). Estas duas variantes também foram estatisticamente significativas quando os casos e controles foram combinados como mostra a Tabela 4. Não foram encontradas associações entre as concentrações de finasterida e polimorfismos em alvos enzimáticos do

SRD5A2

ou

SRD5A2L /SRD5A3

genes.

O pairwise desequilíbrio de ligação (LD) estrutura foi construída com todos os SNPs avaliados para cada gene. Desde

CYP3A4

e

CYP3A5

estão localizados adjacentes um ao outro no cromossomo 7, a SNPs em cada gene foram avaliadas em conjunto, que revelou uma quadra LD consistindo de 2

CYP3A4

variantes (rs2242480 e rs4646437) (Figura 1A). Observou-se uma LD forte entre estas duas variantes com frequências de haplótipos de C /C 0,908, C /T 0,076, C /T 0,015. Estas duas variantes foram também encontradas para ser associado com as concentrações de finasterida. Para

SRD5A2

, foram identificados dois blocos LD, com rs6760199 e rs6732223 no mesmo bloco LD (bloco 1), enquanto rs4952197 e rs2300700 estavam no bloco 2 exibindo alta LD com frequências de haplótipos correspondentes mostrados na figura 1B. Para

SRD5A3

, também foram identificados dois blocos LD com alta LD (bloco 1: rs10001607 e rs11133373; bloco 2: rs7663650 e rs819270). Como mostrado na Figura 1C

A estrutura do bloco de haplótipo, como exibido por Haploview é mostrado. LD foi medido utilizando dados de todos os assuntos brancos no presente estudo. Os blocos de haplótipos foram determinadas utilizando os critérios descritos por Gabriel et ai. A posição física de cada SNP é apresentado no diagrama superior. Cada diamante contém o nível de LD medido pela D multialélico de Hedrick “entre pares de polimorfismos de nucleotídeo único. Sombreamento mostra a magnitude ea importância do LD em pares, com tons mais escuros representam LD mais forte; o diamante sem um número corresponde a D ‘= 1. haplótipos para as variações e sua frequência população (luz de cor cinza) são mostrados abaixo de cada bloco de haplótipos dos genes correspondentes. Os números de SNP através da parte superior dos haplótipos correspondem àqueles na trama Haploview. D ‘indica o nível de recombinação entre dois blocos e é mostrado na área de travessia. A conexão de um bloco para o bloco seguinte é exibida através de frequência correspondente à espessura da linha.

Discussão

O PCPT demonstrado que a finasterida reduziu o risco de câncer de próstata em cerca de 25% [15]. Com base nestes resultados, foi investigado se as concentrações de finasterida pode afetar o risco de câncer de próstata. Neste estudo caso-controle do PCPT, quando examinamos apenas indivíduos com níveis detectáveis ​​de finasterida, não foi encontrada diferença entre quaisquer concentrações séricas de medicamentos e o risco de câncer em geral, de baixo ou de alto grau de próstata. Isto sugere que uma vez que não houve efeito dependente da concentração em cancro da próstata, a exposição a ingestão de finasterida pode reduzir o risco de cancro da próstata. O efeito observado podia ser atribuído à aderência à terapia participante resultando em níveis de droga detectáveis, a variação inter-individual no metabolismo da droga resultando em concentrações de droga aumentada, ou variabilidade aleatória de análise post-hoc.

Além disso, investigou-se a potenciais preditores de concentrações de finasterida e descobriu que as concentrações séricas de droga foram significativamente associados com a idade no início do estudo e consumo de álcool, especificamente mais de 30 g /d. As concentrações médias de finasterida foram maiores nos participantes mais velhos, sugerindo talvez que a função do fígado (onde finasterida é metabolizada principalmente) e metabolismo dos participantes eram mais idosos mais prejudicada em relação aos participantes mais jovens. Também descobriram que os homens que consumiram mais de 30g /d de álcool parecia ter concentrações mais elevadas da droga. Resultados de um estudo de caso-controle anterior da população PCPT demonstrou que beber pesado (≥50g do consumo de álcool) fez finasterida ineficazes para reduzir o risco de câncer de próstata [20]. Se o consumo de álcool positiva ou negativamente afeta a função hepática e subsequente metabolismo finasterida continua a ser elucidado. No entanto, a variabilidade na concentração também pode ser devido ao tempo de dia de colheita de sangue como as concentrações de finasterida foram menores para os homens que tinham o seu sangue colhido no final do dia (dados não mostrados).

A seguir investigou se polimorfismos em genes alvo da enzima e do metabolismo de finasterida pode, de facto, alterar os níveis da droga. Finasteride é um esteróide 5α-redutase tipo inibidor específico e potente II. Estudos anteriores demonstraram variação farmacogenética significativo para finasteride no

SRD5A2

local em que mutações específicas (rs523349; rs9282858) afetam a estabilidade da enzima ou ligação por finasteride [11,12] substrato. Nosso estudo genotipagem atual não encontrou associações entre as concentrações de finasterida e polimorfismos em alvos enzimáticos das

SRD5A2

ou

SRD5A2L /SRD5A3

genes.

Variantes genéticas no

CYP3A4 Comprar e

CYP3A5

genes envolvidos no metabolismo de finasterida foram significativamente associados com as concentrações séricas do nosso estudo. O alelo menor homozigoto de

CYP3A4

rs2242480 e rs4646437 estavam associados a níveis mais baixos de finasterida.

SNP rs2242480 (CYP3A4 * 1G) reside dentro intron 10 e ensaios de gene repórter indicou que o alelo menor tem um aumento significativo da actividade de transcrição [21]. Estudos anteriores demonstraram a sua associação com a eficácia de redução de lípidos da atorvastatina [22] ou farmacocinética de tacrolimus em doentes transplantados renais [23]. rs4646437 SNP encontra-se dentro do intrão 7 de

CYP3A4

e, embora o papel funcional desta SNP continua a ser determinado, que tem sido associada com a expressão da proteína e a actividade da enzima CYP3A4 em microssomas hepáticos humanos observados nos homens apenas [24]. O alelo variante em 3 SNPs (por exemplo,

CYP3A4

rs4986910;

CYP3A5

rs776746 e rs15524) foram associados a concentrações de finasterida mais elevados. O alelo menor da

CYP3A4

rs4986910 (CYP3A4 * 3), localizada no exão 12, aumentou significativamente os níveis de finasterida médios em mais de 1,5 vezes. Enquanto a frequência alélica para esta variante é baixo, os estudos mostraram que o SNP foi associada com a função da enzima reduzida, o que pode explicar os níveis mais elevados observados finasterida [25]. rs776746 SNP (

CYP3A5 * 3

), localizado no intron 3 (6986A G), produziu um local de união enigmática e término prematuro da proteína, resultando em perda de

expressão CYP3A5

e, posteriormente, que afecta a produção da proteína e a actividade da enzima [14]. O alelo selvagem (

CYP3A5 * 1 |) ocorre com uma frequência menor do que o alelo variante (

CYP3A5 * 3

). portadores homozigotos do

CYP3A5 * 3

alelo variante produzir níveis muito baixos ou indetectáveis ​​de proteína CYP3A5 funcional. Pelo contrário, heterozigótico ou portadores homozigóticos para

CYP3A5 * 1 | exibiria uma maior depuração e menor biodisponibilidade oral de fármacos, que resulta numa falta de eficácia de uma dose padrão. Com efeito, o genótipo homozigoto AA nos rs776746 tem sido associada com a fraca resposta à terapia com imatinib [26], e com a diminuição da resposta sunitinib e tolerabilidade [27]. Semelhante a finasterida, o SNP rs776746 foi associação com a concentração de soro onde o tacrolimus portadores de um genótipo G /G exibiram níveis de fármaco mais elevadas do que o alelo A (GA ou AA) [28]. Além disso, a média mais elevada concentrações de finasterida foram encontrados entre os portadores da variante homozigoto (T /T genótipo) de

CYP3A5

rs15524 (

CYP3A5 * 1D

), que foi semelhante ao observado para ciclosporina [28].

Existem pontos fortes e limitações para o nosso estudo. O PCPT foi um estudo randomizado controlado com placebo grande que especificado resultados do cancro da próstata seria baseada em resultados da biópsia. Como tal, o grupo controle utilizado nessas análises todos tiveram biópsias da próstata negativos, eliminando em grande parte a possibilidade de que os controles possam ter tido doença não diagnosticada ou não detectado. Além disso, os dados foram cuidadosamente recolhidos durante todo o curso do julgamento com um laboratório de patologia central para julgamento uniforme de todos os casos (incluindo decretação de grau Gleason) e usamos um ensaio altamente sensível e específico para quantificar as concentrações séricas de finasterida. No entanto, nosso estudo foi limitado em que o PCPT incluiu algumas minorias. Embora nós oversampled controles não-brancos para aumentar a potência para análise por raça, o poder para quaisquer subgrupos específicos da raça foi prejudicado. Outra limitação foi que as concentrações de finasterida foram retirados de um ponto de tempo muito específico e, portanto, não fornecem qualquer informação sobre a duração da utilização ou a adesão a longo prazo sobre a terapia medicamentosa. Dada meia-vida curta da droga, os níveis baixos ou indetectáveis ​​de finasterida pode ter resultado de dose aleatório (s) antes do tempo de amostragem ou descumprimento. No entanto, a nossa análise demonstrou que os indivíduos com concentrações de finasterida superior a 1 ng /mL correlacionados com a sua conformidade auto-referida de tomar a terapia medicamentosa (dados não mostrados). Finalmente, as concentrações séricas podem não ser representativos dos níveis de tecido.

Conclusões

Em resumo, este estudo demonstra a associação entre a exposição a finasterida eo risco de câncer de próstata. Entre tratamento compatível com os homens, não houve efeito de resposta à concentração de finasterida no risco de doenças. Este também é o primeiro estudo a mostrar uma associação entre as concentrações de finasterida e variações genéticas em genes responsáveis ​​por alterar a sua via do metabolismo. Foram identificadas variantes que influenciaram as concentrações de finasterida, o que pode explicar a variação inter-individual observada em diferenças de nível de drogas. Nosso estudo tem pavimentado o caminho para futuros estudos para conduzir farmacogenética análises de SNPs funcionais em genes do metabolismo relacionadas com a finasterida que provavelmente irá contribuir para a resposta de um indivíduo a quimioprevenção finasterida.

Reconhecimentos

O conteúdo esta publicação não reflecte necessariamente a posição nem as políticas do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, nem a menção de nomes comerciais, produtos comerciais, ou de organização implica o endosso pelo governo dos EUA. Os autores gostariam de expressar sua gratidão ao Dr. Tristan Sissung para sugestões úteis sobre o manuscrito.