Abstract

Fundo

Toll-like receptor 4 (TLR4) é um dos membros mais conhecidos TLR expressa na superfície de vários leucócitos e células do tecido e tem uma função fundamental na detecção patógeno e padrões moleculares associados a perigo. O papel do TLR4 na fisiopatologia de várias doenças relacionadas com a idade também é bem reconhecido, como o cancro da próstata (PCA).

TLR4

polimorfismos têm sido relacionados ao risco de CaP, mas a relação entre a

TLR4

genótipos e risco CaP agressiva não foi avaliado por quaisquer revisões sistemáticas.

Métodos

Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise de candidato-gene e estudo de associação genômica ampla análise dessa relação e incluída apenas a população branca. Considerando critérios adequados, apenas nove estudos foram analisados ​​na meta-análise, incluindo 3.937 controles agressivos APC e 7.382.

Resultados

Usando o modelo de efeitos aleatórios, não houve associação significativa foi encontrada nos dez

TLR4

SNPs relatados em pelo menos quatro incluídos estudos em qualquer modelo de herança (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784 e rs1554973). estimativas combinadas de mais dez

TLR4

SNPs apresentados por três estudos também mostraram nenhuma associação significativa (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905 e rs7045953). Meta-regressão revelou que tipo de estudo não era uma fonte significativa de heterogeneidade entre os estudos.

Conclusões

TLR4

polimorfismos não foram significativamente associados com o risco de CaP agressivo.

Citation: Weng PH, Huang YL, Página JH, Chen JH, Xu J, Koutros S, et al. (2014) Polimorfismos de um imune inata Gene, Toll-like receptor 4 e agressivo Prostate Cancer Risk: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (10): e110569. doi: 10.1371 /journal.pone.0110569

editor: Gang Han, Yale School of Public Health, Estados Unidos da América

Recebido: 22 de maio de 2014; Aceito: 15 de setembro de 2014; Publicação: 31 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Weng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Alguns dos detalhes (ou seja .: frequências de portadores da variante em casos e controles) utilizados para a realização desta meta-análise foi obtido por solicitação de e-mail para os autores originais de cada estudos individuais. Não podemos distribuir estes dados originais, sem o seu acordo. Os leitores podem entrar em contato com os autores correspondentes de cada estudos originais para solicitar os dados originais

Financiamento:.. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses: Os autores declararam que nenhum concorrente existem interesses.

Introdução

o câncer de próstata (PCA) é o tumor maligno mais comum desde 1984, o cancro mais frequentemente diagnosticado e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer em 2013 entre os homens em dos EUA [1]. O risco de PCA é relacionada à história familiar, raça e fatores genéticos. Várias outras causas tenham sido associada com CaP patogénese, incluindo agentes infecciosos, doenças inflamatórias não-infecciosas crónicas, dieta, substâncias cancerígenas ambientais, desequilíbrio da hormona do sexo, da obesidade, e de refluxo urina [2] – [4]. A inflamação crónica tem sido associada com a patogénese de CaP em ambos os estudos epidemiológicos e investigações patologia molecular [5], [6]. Em particular, vários estudos têm sugerido que as infecções sexualmente transmissíveis pode ser um fator de risco para CaP através causando inflamação, embora nem todos os estudos são consistentes [7], [8]. A inflamação crônica parece induzir a carcinogênese de próstata e também promover neoplásica progressão [9]. Além disso, várias vias inflamação ligando e PCA foram identificados: um um intrínseca accionado pelos acontecimentos genéticos que causam neoplasia, e um um extrínseca impulsionado por condições inflamatórias que predispõem para o cancro [9]. Entre estes, a via de eicosanóides activado por ciclo-oxigenase 2 (COX-2) tem sido sugerido para ser envolvido na patogénese de CaP agressiva por parte de um estudo recente [10]. De COX-2 foi sobre-expresso em tumores APC e a intensidade da imunocoloração foi correlacionada com o grau do tumor da próstata [11]. Apesar das evidências disponíveis sobre o papel da resposta inflamatória no CaP aparecimento e progressão, a associação entre variantes genéticas de genes da imunidade inata eo risco de CaP agressiva permanece obscuro.

receptor Toll-like 4 (TLR4) é um receptor de reconhecimento importante patogénio envolvido na detecção de lipopolissacárido (LPS) de bactérias Gram-negativas e outros ligandos endógenos ou exógenos [12]. O gene que codifica TLR4 está localizado no cromossoma 9q32-q33. Através factor nuclear kappa B (NF-kB), RST4 inicia a produção de citocinas pró-inflamatórias, tais como a interleucina (IL) -1, IL-6 e factor de necrose tumoral-α (TNF-α) [13]. TLR4 também medeia a sinalização relacionada com a invasão de células de tumor, a sobrevivência e metástases em vários cancros [14], [15]. Sua atividade e função parece ser modulada por variações genéticas, principalmente polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs). Os ratos com deficiência ou mutação de RST4 tiveram uma resposta mais fraca inflamatória imune a infecção viral, bacteriana [16], [17], e protozoários [18] infecções do que a de ratinhos de tipo selvagem. Portanto, as variações no

gene TLR4

pode modificar a sinalização da resposta imune, que por sua vez pode ter efeitos sobre a patogênese do CaP.

Três meta-análises recentes têm explorado a associação entre

TLR4

SNPs e PCA [19] – [21]. Todos eles relataram resultados não significativos após estratificação por etnia. No entanto, esses estudos concentraram sua atenção no CaP geral e não continha estudo de associação genômica ampla (GWASs). Além disso, eles não analisaram a associação entre o

TLR4

SNPs e do tipo agressivo de CaP. Assim, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise de todos os estudos de associação genética epidemiológicos que avaliaram a relação entre o

TLR4

polimorfismos e risco de CaP agressivo. Foram incluídos dois estudos candidato de genes e GWASs. As questões de pesquisa principais são: (1) há uma associação entre o

TLR4

SNPs e risco de CaP agressivo e em caso afirmativo, qual é o tamanho da relação? (2) qual é a validade da evidência de associação entre

TLR4

polimorfismos e risco de CaP agressivo?

Materiais e Métodos

Ética Declaração

a execução de cada estudo individual foi previamente aprovado pela respectiva instituição. Esta revisão sistemática foi realizada no nível de estudo, sem acesso a dados em nível individual e, portanto, institucional aprovação Review Board não era necessário. O consentimento informado foi obtido de cada participante antes do início de cada estudo individual.

Seleção Estudo

O estudo foi realizado utilizando objectivos pré-especificado de pesquisa, estratégia de pesquisa, critérios de elegibilidade estudo, os métodos de dados de extracção, e as análises estatísticas. estudos relevantes foram identificados através de pesquisa na MEDLINE (https://gateway.ovid.com/), EMBASE (https://www.embase.com), Science Citation Index (https://science.thomsonreuters.com/cgi- bin /jrnlst /jlsearch.cgi? PC = K), e online Mendelian Inheritance in Man (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) bancos de dados de todos os estudos de associação genética publicados antes de fevereiro de 2013, usando combinações de os termos de pesquisa “receptores toll-like 4”, ou “gene do receptor 4 toll-like”, ou “

TLR

,” OR “

TLR

gene,” OR “

TLR4

, “OR”

gene TLR4

“, e” o câncer de próstata “, ou” neoplasias prostáticas. “GWASs foram pesquisados ​​utilizando combinações dos termos de pesquisa” estudo de associação do genoma, “OU” GWAS, “e” do câncer de próstata “, ou” neoplasias prostáticas. “Além disso, nós procuramos manualmente as listas de referência de comentários e artigos originais para recuperar outros documentos relevantes para o tópico. Onde havia sobreposição entre as populações de estudo de trabalhos publicados, somente o maior estudo foi incluído. Não há restrição de linguagem foi colocada sobre as estratégias de busca literatura. resultados não publicados não foram identificados.

Medidas de exposição

A principal exposição variáveis ​​foram

TLR4

genótipos como medidos em amostras de DNA de sangue de homens nos respectivos estudos. Esta meta-análise resumida

TLR4

SNPs que foram relatados por pelo menos três estudos incluídos. Porque muitos

TLR4

SNPs foram exploradas por apenas dois estudos, e os respectivos tamanhos das amostras eram pequenos, esses SNPs não foram analisados ​​neste meta-análise.

Medidas Resultado

a medida do resultado foi agressivo CaP tal como definido pela classificação de Gleason maior do que ou igual a sete, ou fase TNM maior do que ou igual a ou T3b qualquer envolvimento ganglionar ou quaisquer metástases distantes. No entanto, alguns estudos incluídos alargou essa definição. Controles para CaP agressiva são idealmente homens sem CaP agressivo escolhido entre a população em risco, embora alguns estudos selecionados controles de homens sem triagem para CaP oculto (Tabela 1).

Data Extraction

Três de nós (PH Weng, YL Huang, e YC Chen) revisados ​​independentemente cada trabalho publicado e extraiu informação relevante examinar as associações entre

TLR4

polimorfismos e risco de CaP agressivo. diferenças entre observadores, se houver existido, foram conciliados através da discussão em grupo. A fim de dados do pool de diferentes estudos, foi solicitada dados de cada estudo com base na definição de CaP agressiva nesta meta-análise, que pode ser ligeiramente diferente do seu design original. Para GWASs que não relataram a informações detalhadas do

TLR4

, entramos em contato com os investigadores para obter dados sobre contagens de CaP avançadas e as correspondentes

TLR4

frequências de genotipagem. Para evitar a estratificação da população, esta meta-análise foi restrita aos amostras colhidas de ascendência europeia. Foram avaliados viés de seleção com base na medida em que estes são representativos da “população pessoa a tempo” a partir do qual os casos foram amostradas, e na medida em que casos são uma amostra aleatória de esta última população.

Estatística As análises

Meta-análises foram realizadas para SNPs que foram relatados em pelo menos três estudos incluídos. Os rácios agrupados odds (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para as associações entre

TLR4

genótipos e risco de CaP agressivo foram calculados utilizando modelos de efeitos aleatórios. modelos de efeitos aleatórios são preferíveis aos modelos de efeitos fixos por causa das diferenças de desenhos de estudo e populações de estudo [22]. Para incorporar tanto dentro de-estudo e entre-estudo da variabilidade, utilizamos DerSimonian e [23] modelos de efeitos aleatórios de Laird para reunir as estimativas de log ou de cada estudo individual (não ajustados para co-variáveis). Entre estudo de heterogeneidade foi quantificada usando o I

2 estatística [24], [25], o que indica a proporção da variabilidade entre os estudos atribuíveis à heterogeneidade. Testes de heterogeneidade foram avaliados por um χ

2 estatística. Para explorar o modo de herança para o efeito de

TLR4

polimorfismos, foram avaliados os seguintes contrastes genótipo (onde A e A significam menor e grandes alelos, respectivamente): (1) A /A e A /D combinada contra A /A (modelo dominante); (2) A /A contra A /A e A /D combinada (modelo recessivo); (3) A /A contra A /A e A /A versus A /A (modelo de co-dominante); (4) o incremento de um alelo menor (aditivo modelo). O equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) foi avaliada através de χ

2 de teste. Não realizamos análise de haplótipos porque nenhum dos estudos anteriores realizados análise de haplótipos específico para esses SNPs. Porque a maioria GWASs não ajuste para co-variáveis, esta meta-análise relatou resultados combinados não ajustados.

Para avaliar a presença de viés de publicação, examinamos o enredo funil, traçando a recíproca do erro padrão de log ou contra o registo ou, por simetria. O teste de regressão linear Egger também foi realizada para avaliar a assimetria do gráfico de funil [26]. efeitos aleatórios meta-regressão foi realizada sob modelo dominante para explorar possíveis fontes de heterogeneidade entre os estudos. tipo de estudo (estudos candidato-gene vs. GWASs) foi a covariável pré-especificado. Nós não realizar a análise de estratificação de acordo com as diferenças de controle e seleção dos casos, porque essas influências são complexos e geralmente não são unidirecionais. Porque os estudos anteriores revelaram elevada taxa de concordância entre plataformas de genotipagem [27], a análise de estratificação não foi realizado de acordo com esta co-variável. As análises foram realizadas com o Stata software versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). Todos os

P valores

eram de dois lados. programa QUANTO (https://hydra.usc.edu/gxe/) foi utilizado para avaliar o poder estatístico da associação entre o

TLR4

polimorfismos e PCA agressivo.

Resultados

Características de Estudos de Associação

Usando a metodologia de pesquisa pré-especificado recuperamos quarenta publicações relevantes (Figura 1). Após a exclusão de duplicatas (n = 10), dezessete estudos foram ainda excluídos devido às seguintes razões: (1) não ascendência europeia (n = 5), (2) populações parcialmente sobrepostos (n = 9), (3) a falta de controles (n = 1) e (4) GWAS que não incluem

TLR4

gene (n = 2).

estudos Quarenta foram revistos após pesquisa bibliográfica. Entre eles, 31 estudos foram excluídos devido à duplicação, raça diferente de brancos, e os dados insuficientes. Um total de 9 estudos foram incluídos para meta-análise

Entramos em contato com os autores dos restantes 13 estudos relevantes para detalhes necessários, e os autores de três dos GWASs [28] – [30]. Didn ‘t responder e foram excluídas. Um GWAS foi excluído porque não contêm as informações do CaP agressividade [31]. Para estudos compostas de vários grupos (por exemplo, Lindstrom et al. [32]), procurou-se obter dados de cada coorte e usou o estudo original para representar cada coorte (por exemplo, Chen et al. [33] para HPFS, Dunggan et al. [34] para o CAPS, e Yeager et al. [35] para PLCO). Para o estudo de CAPS, o GWAS por Dunggan et ai. [34] foi seleccionado em vez do estudo candidato para o gene feito por Zheng et ai. [36], porque o primeiro foi composto por casos CaP agressivos do estudo de Zheng e avaliados mais SNPs. Em suma, foram incluídos nove estudos para a meta-análise.

Um total de 3.937 casos de CaP agressivos e 7.382 controles foram incluídos neste trabalho. Seis estudos eram estudos candidato de genes [33], [37] – [41], e três deles foram GWASs [34], [35], [42]. Seis papéis estudados US populações [33], [35], [37] – [39], uma estudaram uma população sueca [34], uma estudada a combinação do Reino Unido e população australiana [42], e um estudou uma população italiana [ ,,,0],40]. Os detalhes dos estudos analisados ​​nesta meta-análise foram resumidos na Tabela 1, incluindo o primeiro autor, ano de publicação, tipo de estudo, ascendência, tamanho da amostra, seleção de controle, possíveis fontes de viés de seleção, definição de CaP agressividade, métodos de genotipagem e . controle de qualidade

rs4986790

Para a associação entre o

TLR4

SNPs e agressiva APC, sete estudos avaliados [33] – [35], [37], [39], [40], [ ,,,0],42]; cinco rs2149356 estudos investigados [33], [34], [37], [39], [41], rs11536889 [33], [34], [37], [39], [41], rs7873784 [33], [34], [37], [39], [41]; rs2737191 e quatro estudos explorados [34], [35], [41], [42], rs1927914 [33], [34], [38], [39], rs10759932 [33], [34], [37] , [41], rs1927911 [33], [34], [38], [39], rs11536879 [34], [35], [38], [42], e rs1554973 [34], [35], [ ,,,0],41], [42].

Frequência dos alelos de

TLR4

SNPs

Ten

TLR4

SNPs foram avaliados em pelo menos 4 estudos incluídos. As frequências de alelos menores (MAF) entre a caixa e controles são apresentados na tabela 2, juntamente com o teste de HWE nos controlos. Entre eles, três SNPs estão localizados na região 5 ‘não traduzida (UTR, rs2737191, rs1927914 e rs10759932), três são SNPs intrónicas (rs1927911, rs11536879, e rs2149356), um não é sinónimo exônico SNP (rs4986790), e três SNPs são localizado na 3 ‘UTR (rs11536889, rs7873784, rs1554973 e). Outros 10

TLR4

SNPs foram relatados por 3 estudos, incluindo um SNP localizado na região promotora (rs10759930), um SNP localizado no 5’UTR (rs10116253), dois SNPs intrônicos (rs11536869 e rs5030717), um não SNP -synonymous exônico (rs4986791), e cinco SNPs localizados em 3 ‘UTR (rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905, rs7045953 e). As localizações dos SNPs exploradas (10 SNPs com ≥4 estudos, 10 SNPs com 3 estudos) são mostrados na Figura 2. rs2149356, rs4986790 e rs7873784 no estudo e rs1927911 de Chen no estudo de Wang estavam fora de HWE (

P

= 0,01-0,03), mas foram mantidos na análise porque os testes HWE não foram significativas após a correção para múltiplos testes.

Este lote foi gerado pelo programa Locusview. Os SNPs encaixotados destacados foram

TLR4

polimorfismos exploradas por pelo menos quatro estudos. Os SNPs restantes foram os relatados por três estudos, discutido nos dados suplementares.

Meta-Analysis

Esta meta-análise foi relatado de acordo com a lista de verificação PRISMA [43 ] (Checklist S1). Usando efeitos aleatórios meta-análise, os dez

TLR4

SNPs (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784 e rs1444973) não foram associados com o risco de CaP agressivo, independentemente do o modelo de herança utilizado (Tabela 3, Figura 3). A meta-análise também foi feita por mais dez SNPs que foram apresentados por três estudos incluídos (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905 e rs7045953) (Tabela S1). Nenhum dos SNPs revelou associação significativa com PCA agressivo.

odds ratio e os pesos foram demonstradas para cada estudo individual e para a análise conjunta, assumindo um modelo dominante. SNPs que foram avaliados em pelo menos 4 estudos foram mostrados aqui.

viés de publicação

parcelas do funil foram usadas para avaliar a relação entre os dez

TLR4

SNPs e PCA agressivo (Figura S1). Utilizando o teste de regressão linear Egger, possível viés de publicação foi encontrada entre os estudos incluídos no rs1554973 (Egger test

P

= 0,06). Para os outros 9 SNPs,

P

valores variaram 0,2-0,77.

Meta-regressão

Os efeitos aleatórios meta-regressão foi realizada sob o modelo dominante. Tipo de estudo diferente (estudos candidato-gene vs. GWASs) não era uma fonte significativa de heterogeneidade entre os estudos (

P

valor variou 0,15-0,79 para os dez

TLR4

SNPs).

Cálculo poder

para as pessoas de ascendência europeia, dado um MAF de 0,15 e α de 0,05, este estudo teve mais de 95% de energia para detectar uma OR de 1,20 para 3.937 casos e 7.382 controles.

Discussão

recentemente, alguns pesquisadores a hipótese de que PCA é o resultado de um processo inflamatório crônico [44]. atrofia proliferativa inflamatória (PIA), proposto como um potencial precursor do APC, ocorre frequentemente na periferia da glândula da próstata, onde ocorre CaP [5]. lesões PIA parecem ser o resultado de diferentes condições, incluindo infecções, doenças inflamatórias não-infecciosas crónicas, carcinogéneos dietéticos, trauma físico, desequilíbrio da hormona sexual e refluxo urina [9]. infecções crônicas podem contribuir para a PIA e levar ao aparecimento de CaP [45] – [47]. Várias vias inflamatórias inatas parecem estar envolvidos. Entre estes, TLR4 via desempenha um papel crucial [48].

TLR4 reconhece padrões moleculares associados a patógenos, LPS ou seja, [46]. moléculas de padrão molecular associado a danos podem também interagir com RST4, isto é oxidado a lipoproteína de baixa densidade (LDL) [49], uma das lipoproteinas aterogénicas associadas a aterosclerose [50] e a resistência à insulina [51], [52]. A sua interacção conduz à iniciação da resposta inflamatória através de NF-kB (Figura 4) [53]. TLR4 também pode promover o desenvolvimento CaP através da liberação de mediadores inflamatórios. As associações entre o

TLR4

SNPs e PCA foram examinados em vários estudos, embora os dados discordantes foram relatados. No entanto, a relação entre o

TLR4

genótipos e risco CaP agressiva não foi avaliado por quaisquer revisões sistemáticas. Assim, foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise de estudos candidato de genes e GWASs analisar esta relação e restrito a amostras colhidas de ascendência europeia.

receptores TLR4 são responsáveis ​​pelo reconhecimento de lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) monômeros LDL e parcialmente oxidado (oLDL) em células imunitárias inatas. LPS monômeros e oLDL ligam para sites na proteína, CD14. CD14 promove a ligação destes ligandos para o complexo de RST4-DM-2, o que sinaliza a activação do factor nuclear kappa B (NF-kB) via. produtos de NF-kB entrar no núcleo e resulta em transcrição seguido pela produção de citocinas e a activação de múltiplas vias inflamatórias. Esta figura foi adaptado de DeFranco et ai. [48].

Na meta-análise atual, nenhum dos examinada

TLR4

SNPs estava significativamente associada com o risco de CaP agressiva em qualquer modelo de herança. Nenhuma associação significativa foi encontrada entre a

TLR4

SNPs (5’UTR: rs2737191, rs1927914 e rs10759932; intron: rs1927911, rs11536879 e rs2149356 exão: rs4986790; 3’UTR: rs11536889, rs7873784 e rs1554973) eo risco de CaP agressiva na análise conjunta. Os resultados não significativos pode ser atribuído a (1) a falta de ajuste para os fatores de risco convencionais da APC, por exemplo, história familiar de APC, (2) incapacidade de avaliar a heterogeneidade dentro populacional ou variação geográfica, e (3) o estudou

TLR4

SNPs podem ser mais estreitamente relacionado com não-agressivo CaP.

Três meta-análises recentes avaliaram a associação entre

TLR4

SNPs e PCA geral. Jing et al. [19], incluindo quatro estudos candidato de genes [33], [37], [39], [40], examinou dois

TLR4

SNPs (rs4986790 e rs4986791) e descobriu que rs4986790 mostraram um efeito protetor sobre CaP geral sob modelos de co-dominantes e recessivos. No entanto, o efeito não foi estatisticamente significativa após a estratificação por etnia. Outro trabalho por Zhang et al. [20] examinou seis

TLR4

SNPs (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911, rs2149356) e não encontraram associações significativas com PCA geral. As estimativas combinadas de Zhang et al. foram derivados de um estudo asiático [54] e outros quatro populações de ascendência europeia [33], [36], [39], [41], o que poderia ser confundida pela estratificação da população. Zhu et al. [21] examinou rs4986790 e rs4986791 e não encontraram nenhuma associação significativa com PCA global em cinco populações de ascendência europeia [33], [36], [37], [39], [40]. Em resumo, os nossos resultados da ACP agressiva são consistentes com as meta-análises anteriores sobre CaP geral. Nosso estudo teve várias vantagens sobre a anterior meta-análises: (1) este estudo também se incluiu GWASs, enquanto meta-análises anteriores incluíram estudos candidato-gene apenas [19] – [21], (2) este estudo incidiu sobre CaP agressivo, que é mais clinicamente relevante, (3) este estudo foi restrita a populações de ascendência europeia para evitar a estratificação da população, e (4) este estudo avaliou mais 14 SNPs, que não foram relatadas nas meta-análises anteriores.

estudos anteriores candidato de genes e GWASs encontraram resultados inconsistentes para a associação entre o

TLR4

polimorfismos e risco CaP. Isso pode ser explicado pela etnia diferente, dentro populacional heterogeneidade, caso e controle de seleção, as interações gene-gene e interações gene-ambiente. Embora a maioria dos centros médicos relevantes foram na área de “captação”, Cheng e seus colegas [37] utilizados controles de centros médicos, que diferem da população de origem na medida em que nem todos os homens com potencial CaP iria para estes centros a serem rastreados e diagnosticada.

Houve algumas limitações deste estudo. Um deles é a possibilidade de viés de publicação. Embora as parcelas de funil não revelou viés de publicação óbvia entre a maioria dos

TLR4

SNPs, os SNPs relatado neste estudo estavam sob a influência do viés de publicação, pois apenas SNPs exploradas em ≥ 3 estudos foram incluídos. Não fomos capazes de incluir outros três GWASs porque os autores não respondeu ao nosso pedido de dados [28] – [30]. Após a exclusão dos homens com Africano e ascendência asiática, havia pouca evidência de que a estratificação da população foi motivo de confusão. Embora os estudos incluídos foram conduzidos de forma separada nos Estados Unidos, Suécia, Itália, Reino Unido e Austrália, um cálculo teórico prévio sobre estudos de caso-controle genéticos mostraram que ignorando etnia entre os não-hispânicos caucasianos norte-americanos com ancestrais de diferentes países europeus resultou em viés de menos do que 1% [55]. Por último, os estudos incluídos utilizaram diferentes abordagens de genotipagem, que podem ser associados a diferentes taxas de genotipagem de sucesso e qualidade dos dados. No entanto, os erros de genotipagem são esperados para ser pequeno, e assim, os preconceitos resultantes são susceptíveis de ser pequena.

Este estudo teve algumas vantagens. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise sobre

TLR4

polimorfismos e PCA agressiva, o que mostra mais relevância clínica. Todos os estudos incluídos foram razoavelmente bem concebido estudos epidemiológicos. A genotipagem foi realizada “cego” para o estado da doença e avaliação do CaP agressiva foi levada a cabo “cego” para os genótipos. Este estudo tinha poder suficiente ( 0,95) para detectar um potencial ou do CaP agressivo associado com um SNP de 1,20. Este estudo apresenta as melhores evidências disponíveis sobre a relação entre

TLR4

polimorfismos e risco de CaP agressivo.

Em conclusão, este estudo mostrou que nenhum dos

TLR4

SNPs analisados foram significativamente associados com risco de CaP agressiva em qualquer modo de herança. seleção do controle, ascendência diferente, pequeno poder estatístico em alguns estudos, viés de publicação, gene-gene e gene-ambiente interações, diferentes abordagens de genotipagem, e questões de vários testes podem contribuir para os resultados inconsistentes em estudos anteriores. Meta-regressão revelou que (estudos de genes candidatos vs. GWASs) diferente tipo de estudo não era uma fonte significativa de heterogeneidade entre os estudos. Em grande escala e bem concebida estudos usando os controles de base populacional e mais estudos em cada grupo étnico são necessários para confirmar nossos achados.

Informações de Suporte

Figura S1.

Funil lote de

TLR4

SNPs. gráfico de funil exibe o viés de publicação para cada estudo (indicado como um ponto) a explorar a relação entre a

TLR4

SNPs e câncer de próstata agressivo. SNPs relatados por pelo menos quatro estudos foram mostrados aqui

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110569.s001

(TIF)

Tabela S1.

OR estimados reunidas e IC de 95% para a associação de

TLR4

SNPs em risco CaP agressiva

doi: 10.1371. /journal.pone.0110569.s002

(DOC)

Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110569.s003

(DOC)

Reconhecimentos

Graças ao Dr. Elizabeth Platz, que forneceu informações detalhadas da ACP agressiva de seu estudo [39].