Abstract
Fundo
A terapia com estatina reduz a risco de eventos vasculares oclusivas, mas a incerteza permanece sobre potenciais efeitos sobre o câncer. Procurou-se fornecer uma avaliação detalhada dos efeitos sobre o câncer de redução do colesterol LDL (LDL-C) com uma estatina usando registros de pacientes individuais de 175.000 pacientes em 27 ensaios de estatina em grande escala.
métodos e resultados
Os registros individuais de 134,537 participantes em 22 estudos randomizados de estatinas versus controle (duração mediana 4,8 anos) e 39,612 participantes em 5 ensaios de mais intensiva contra menos tratamento com estatinas (duração média de 5,1 anos). Redução do LDL-C com uma estatina para cerca de 5 anos não teve efeito sobre o câncer recém diagnosticado ou sobre a morte de tais cancros em ambos os ensaios de estatina versus controle (incidência de câncer: 3755 [1,4% ao ano [aa]] versus 3738 [1,4 % aa], RR 1,00 [95% CI 0,96-1,05]; a mortalidade por câncer: 1365 [0,5% aa] versus 1358 [0,5% aa], RR 1,00 [95% CI 0,93-1,08]) ou nos ensaios de mais contra menor incidência estatina (câncer: 1466 [1,6% aa] vs 1472 [1,6% aa], RR 1,00 [95% CI 0,93-1,07]; a mortalidade por câncer: 447 [0,5% aa] versus 481 [0,5% aa], RR 0,93 [IC de 95% 0,82-1,06]). Além disso, não houve evidência de qualquer efeito de redução do LDL-C, com a terapia com estatina na incidência do cancro ou mortalidade em qualquer um dos 23 locais individuais de categorias, com o aumento dos anos de tratamento, para qualquer indivíduo estatina, ou em qualquer subgrupo. Em particular, entre os indivíduos com baixa linha de base de LDL-C ( 2 mmol /L), não houve evidência de que a maior redução de LDL-C (a partir de cerca de 1,7 e 1,3 mmol /L) aumentou o risco de cancro (381 [1,6% aa] contra 408 [1.7% aa];. RR 0,92 [99% CI 0,76-1,10])
Conclusões
em 27 ensaios clínicos randomizados, uma média de cinco anos de terapia com estatinas não teve efeito sobre a incidência de, ou mortalidade, qualquer tipo de câncer (ou o agregado de todos os cânceres)
Citation:. colesterol tratamento Trialists ‘(CTT) Collaboration (2012) Falta de efeito de reduzir o colesterol LDL do Cancro: meta-análise de dados individuais de 175.000 pessoas em 27 Ensaios clínicos randomizados de terapia com estatina. PLoS ONE 7 (1): e29849. doi: 10.1371 /journal.pone.0029849
editor: Florian Kronenberg, Innsbruck Medical University, Áustria
Recebido: 9 de setembro de 2011; Aceito: 05 de dezembro de 2011; Publicação: 19 de janeiro de 2012
Direitos de autor: © 2012 CTT Collaboration. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. A Clínica julgamento Unidade Estudos epidemiológicos Unit (CTSU) no Reino Unido e Nacional de Saúde e Pesquisa Médica do Conselho Clinical Trials Centre (CTC) na Austrália coordenar esta colaboração em conjunto. O trabalho meta-análise de CTSU é apoiado pelo Medical Council do Reino Unido Research, da British Heart Foundation, Cancer Research UK e, anteriormente, o Programa Biomed Comunidade Europeia. O CTC é apoiado por uma bolsa programa a partir do Australian National Health and Medical Research Council, e uma bolsa da Fundação Nacional do Coração, Austrália. JE reconhece o apoio do Centro BHF de Investigação de Excelência, Oxford, Reino Unido (RE /08/04). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. A maioria dos ensaios deste relatório foram apoiados por bolsas de investigação, dos fabricantes de estatinas (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis e Pfizer), mas sem o apoio da indústria farmacêutica foi recebido por esse trabalho meta-análise.
Competir interesses: os autores leram a política da revista e tem as seguintes conflitos: AK e JS ter recebido honorários da Solvay para palestras relacionados a esses estudos. CN tem trabalhado como consultor para a Merck. A maioria dos ensaios deste relatório foram apoiados por bolsas de investigação, dos fabricantes de estatinas (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis e Pfizer), mas nenhum apoio da indústria farmacêutica foi recebido por esse trabalho meta-análise. Isto não altera a adesão dos autores para todos os PLoS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.
Introdução
Ensaios clínicos randomizados têm demonstrado que a redução da lipoproteína de baixa densidade (LDL) com uma estatina substancialmente reduz o risco de eventos vasculares maiores em uma ampla gama de pessoas [1], e que a redução dos níveis de colesterol LDL com mais regimes de estatinas produzir novas reduções no risco [2]. As estatinas são capazes de reduzir o colesterol de LDL bem abaixo de 2 mmol /L (80 mg /dL) em muitos indivíduos, e as concentrações de colesterol LDL tão baixas como esta tem sido associada com um excesso de risco de cancro em coortes de observação [3]. Essas associações têm sido geralmente atribuída a causalidade reversa decorrente da tendência de cânceres não detectados para diminuir o colesterol LDL [4]; [5]. A disponibilidade de um grande número de cancros em estudos randomizados de estatinas agora permitem uma avaliação imparcial de se reduzir o colesterol LDL com estatina causa câncer.
Apesar de vários publicados meta-análises tabulares de ensaios clínicos randomizados envolvendo grande número de cancros indicam que os regimes de estatina padrão não aumentar o risco agregado de qualquer tipo de câncer ao longo de um período de cerca de 4-5 anos [6] – [9], tais análises são incapazes de lidar com as preocupações de que a redução do colesterol LDL com estatina pode aumentar o risco de determinados tipos de câncer. Esta possibilidade tinha sido originalmente levantado pelos resultados dos ensaios de estatina individuais. Por exemplo, aparentes excessos de câncer gastrointestinal no ensaio PROSPER [10] e câncer de mama no estudo CARE [11] gerado considerável preocupação com a segurança das estatinas, apesar da falta de corroborar evidências de outros estudos [1]. Além disso, porque os pacientes em Prosper estavam com idades entre 70 anos ou mais, foi sugerido que pode haver um excesso de risco de câncer entre as pessoas idosas.
O Colesterol Tratamento Trialists ‘(CTT) Collaboration relatou recentemente análises dos efeitos sobre os principais desfechos clínicos de novas reduções nos níveis de colesterol LDL resultantes de regimes de estatinas mais intensivos e análises atualizadas dos efeitos de regimes de estatina padrão [2]. Essa meta-análise concluiu que não havia nenhuma evidência global de qualquer excesso de risco de câncer, ou da mortalidade por câncer, associado à terapia com estatina. No entanto, existe uma necessidade para uma avaliação mais pormenorizada de tipos específicos de cancro para determinar se a redução do colesterol LDL com estatinas podem aumentar ou diminuir o risco de vários cancros, bem como uma necessidade para uma avaliação mais pormenorizada de se baixar o colesterol LDL de concentrações muito baixas pode aumentar o risco de cancro. O presente relatório, que inclui dados de pacientes individuais em mais de 10.000 tipos de câncer entre 175 000 participantes em 27 ensaios de estatina (incluindo um ensaio não disponível na análise anterior [12] e 5 ensaios que envolvem avaliação da terapia de redução de LDL mais intensiva [13] – [17]) tem como objetivo fornecer uma tal avaliação
métodos
os métodos de colaboração colesterol tratamento Trialists ‘foram descritos em detalhes anteriormente [1];. [2]; [18]. Trials foram elegíveis para inclusão se: (i) o principal efeito da intervenção foi para diminuir o colesterol LDL; (Ii) não há outras diferenças na modificação dos fatores de risco foram destinados; e (iii) pelo menos 1000 participantes estavam a ser recrutados com duração de pelo menos 2 anos de tratamento [2]. Cada ensaio fornecido dados de pacientes individuais que foram verificadas centralmente, recodificados em um formato padrão para a análise, resumidas e verificada para a exatidão pelos trialists
.
As análises actuais são da incidência de câncer e de morte por câncer. Cancros foram codificadas utilizando a 9
th revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-9), e subdividido em 23 detalhada e 7 grandes categorias de sites (Tabela S1): gastrointestinais (ICD9 140-159); geniturinário (179-189); respiratória (160-163; 165); mama feminina (174), hematológica (200-208), melanoma (172); e outros sites determinado ou indeterminado (outros códigos CID-9 140-209). cancros não fatais de pele não-melanoma (173), neoplasias benignas (210-229), cânceres in situ (230-234) e neoplasias incerta (235-238) ou não especificado (239) natureza foram excluídos, bem como cancros não fatais conhecidos ser recorrências de tumores primários diagnosticados antes da aleatorização e mortes de tais recorrências. (Durante o processo de codificação detalhada realizada para estas análises, pequenas correções aos resultados publicados anteriormente [2] foram feitas para vários dos ensaios.) As principais análises planejadas foram os efeitos da terapia com estatina em categorias específicas de cânceres primários e na incidência de câncer (e morte por câncer) subdividido por ano de follow-up, o colesterol LDL da linha de base, idade, sexo e outras características basais.
métodos estatísticos
As análises deveriam incluir todos os pacientes randomizados independentemente de recebeu seu tratamento atribuído ( “intenção de tratar”). As meta-análises preliminares eram dos efeitos sobre as taxas de eventos do câncer em cada tentativa calculada como a logrank (
o-e
) e sua variação (
v
) para os primeiros eventos [2]. As análises foram realizadas ambos ponderados e não ponderada para a diferença absoluta colesterol LDL em cada ensaio após um ano (
d
mmol /L) [2]. Em uma meta-análise de vários estudos, o log da razão da taxa per mmol /L (RR log) é calculado como S /V com variância 1 /V (e, portanto, com IC 95% do S /V ± 1 · 96 /√V), onde S é a soma de todos os ensaios de
d (o-e) Comprar e V é a soma de todos os ensaios de
d
2v
. (Para as análises não ponderadas,
d
é omitido estas fórmulas.) Em análises de subgrupos pela concentração de colesterol LDL linha de base, o
relevante
valores lipídicos basais nos estudos que compararam a mais em relação menos tratamento com estatinas são aqueles alcançados no regime menos intensivo. No entanto, em três destes ensaios [13]; [15]; [16], a terapia com estatina foi interrompido antes da randomização, por isso os valores a randomização (ou seja, fora de tratamento com estatina) tendem a superestimação dos valores relevantes. Os valores de linha de base relevantes para estes ensaios 3 foram, portanto, calculado multiplicando os valores no momento da aleatorização pela redução proporcional significativo no colesterol LDL observados em um ano entre aqueles definidos para o regime menos intensivo. redução de riscos proporcionais em diferentes subgrupos foram comparados por χ padrão
2 testes para heterogeneidade ou, quando apropriado, tendência. Para ajudar a permitir várias subdivisões, apenas rácios Taxa Resumo (indicados por losangos nas figuras) têm intervalos de confiança de 95% (IC); todas as outras razões de taxas tem 99% CIs. As análises foram feitas usando SAS versão 9.2 (SAS Institute, Cary) ea versão R 2.11.1 (www.R-project.org)
Resultados
dados dos participantes individuais foram disponível a partir de 27 ensaios de terapia com estatina envolvendo 174 149 participantes (22 ensaios de estatina versus controlo [incluindo um ensaio, CORONA [12], anteriormente não disponíveis para o segundo ciclo de análise [2]] e 5 ensaios de mais em comparação com menos de estatina) (Tabela 1). (Dados dos participantes individuais não estavam disponíveis para estas análises a partir de apenas 2 estudos elegíveis envolvendo 6331 participantes:. SPARCL [19], e Greace [20]) para a meta-análises de estatina versus controle, o colesterol LDL basal média foi de 3,70 mmol /L , a diferença de colesterol LDL média em um ano foi de 1,08 mmol /L, ea duração média de acompanhamento entre os sobreviventes foi de 4,8 anos. Para as meta-análises de mais contra menos tratamento com estatinas, o colesterol LDL basal médio ponderado foi de 2,53 mmol /L, a diferença de colesterol LDL média ponderada em um ano foi de 0,51 mmol /L, ea duração média ponderada de acompanhamento entre os sobreviventes foi de 5,1 anos.
cancros diagnosticados após a randomização
Primeiro cancros após a randomização foram registrados nos 22 ensaios de estatina versus controle entre 3755 (1,4% por ano [aa]) de 67 258 participantes atribuídos a terapia com estatina em relação 3738 (1,4% aa) de 67 279 de controlo alocados, correspondente a uma razão de taxa de 1,00 (IC de 95% 0,96-1,05), ou uma relação da taxa ponderadas-LDL de CI 1.00 (95% 0,96-1,04 ) por redução do colesterol de LDL de 1 mmol /L (Figura 1). Nos 5 estudos de mais contra menos tratamento com estatinas, primeiros cancros após a randomização foram registrados entre 1466 (1,6% aa) de 19 829 participantes atribuídos mais intensiva contra 1472 (1,6% aa), de 19 783 a terapia menos intensiva alocados (Figura 1) , correspondente a uma proporção de (RR) de 1,00 (IC de 95% 0,93-1,07), que era equivalente a uma razão de taxa de ponderação-LDL de 1,02 (IC de 95% 0,89-1,18) por redução do colesterol de LDL de 1 mmol /L (Figura 1). Tomando todos os 27 ensaios em conjunto, não havia nenhuma evidência de que a redução do colesterol LDL aumentado a incidência global de câncer (RR 1,00, IC 95% 0,96-1,04).
No painel esquerdo, razões de taxas não ponderadas (RR) são plotados para cada ensaio da comparação das taxas de primeiro evento entre os grupos de tratamento alocados aleatoriamente, juntamente com seus intervalos de confiança de 99% (IC). Trials são ordenados de acordo com a redução absoluta no colesterol LDL em 1 ano dentro de cada tipo de comparação julgamento (estatina versus controle e mais contra menos estatina). No painel direito, razões de taxas são ponderadas por 1 mmol /L diferença colesterol LDL em 1 ano. Totais e subtotais, juntamente com os seus ICs de 95%, são indicados por losangos.
Da mesma forma, não havia nenhuma evidência de qualquer excesso nos cancros diagnosticados recentemente que resultou na morte em qualquer tipo de julgamento (Figura 2). Vinte e um dos 22 ensaios de estatina versus controle forneceram informações sobre mortalidade por câncer. Nestes ensaios, de 1365 pacientes alocados estatina contra 1358 pacientes alocados controle morreu de câncer (RR 1,00 [95% CI 0,93-1,08], ou um rácio de taxa ponderada pelo LDL de [IC 95% 0,93-1,07] 1,00 por 1 mmol /L colesterol LDL redução), enquanto nos 5 ensaios de mais contra menos tratamento com estatinas, 447 pacientes alocados mais intensiva contra 481 pacientes alocados terapia menos intensiva morreu de câncer (RR 0,93 [95% CI 0,82-1,06], que era equivalente a um razão da taxa ponderada pelo LDL de 0,88 [IC 95% 0,67-1,15] por redução do colesterol LDL /L 1 mmol). Tomando todos os ensaios em conjunto, não havia nenhuma evidência de que a redução do colesterol LDL aumentado de mortalidade por câncer (razão da taxa de 0,98 [IC 95% 0,92-1,05]).
Símbolos e convenções como na Figura 1. As mortes por cânceres conhecidos por terem foi diagnosticada pela primeira vez antes da aleatorização são excluídos.
uma vez que não houve heterogeneidade significativa entre os resultados dos ensaios, quer para a incidência de câncer (Figura 1) ou mortalidade por câncer (Figura 2), e uma vez que os resultados ponderado pelas diferenças de colesterol LDL entre os estudos produziram resultados praticamente idênticos para as análises não ponderadas, análises posteriores focar os resultados não ponderadas visto em todos os 27 ensaios (análises separadas dos ensaios de estatina versus controle e os julgamentos de mais contra menos estatina pode ser encontrado em as informações de suporte).
localização anatômica do câncer
Apesar de não haver evidência de um aumento na incidência global de qualquer tipo de câncer dentro dos 27 ensaios de terapia com estatina, essa análise seria insensível a um aumento em apenas um ou alguns tipos de cancro. Houve, no entanto, nenhuma evidência de um risco aumentado de câncer em qualquer uma das 23 categorias individuais de sites, seja nos 27 ensaios considerados juntos (Tabela 2), ou separadamente nos 22 ensaios de estatina versus controle ou os 5 ensaios de mais contra menos tratamento com estatinas (Tabela S2). Da mesma forma, não havia nenhuma evidência de qualquer aumento do risco de morte por câncer em qualquer site individual (Tabela 2 e Tabela S2). (Nota: As aparentes reduções na incidência de câncer de fígado [7 vs 18; p nominal = 0,05] e no número de mortes devido a cânceres de outros sites conhecidos [5 vs 16; p nominal = 0,03] entre os 5 ensaios de mais em comparação com menos estatinas terapia [Tabela S2] não foram significativas após o ajuste para a multiplicidade.)
Incidência de câncer ao longo do tempo
Se a redução do colesterol LDL eram uma causa de câncer, então pode-se prever que o razão da taxa para os primeiros tipos de câncer em cada ano de follow-up tenderia a aumentar ao longo do tempo. Houve, no entanto, nenhuma evidência de uma tendência para um aumento do risco relativo de um primeiro câncer em todos os 27 ensaios (tendência p = 0,57, Figura 3), ou separadamente nos 22 ensaios de estatina versus controle ou os 5 ensaios de mais contra menos estatina (Figura S1). Da mesma forma, não havia nenhuma evidência de quaisquer dessas tendências em análises análogas de mortalidade por câncer (tendência p = 0,64 para todos os 27 ensaios: Figura 3 e Figura S2).
Símbolos e convenções, na Figura 1.
colesterol LDL antes do tratamento
Se baixa concentração de colesterol LDL é uma causa de câncer, em seguida, pode-se esperar para ver uma tendência para razões de taxas maiores entre aqueles com mais baixo colesterol LDL antes do tratamento. No entanto, se alguma coisa, houve menos casos de câncer entre os participantes com colesterol LDL basal inferior que foram alocados estatina ou mais regimes de estatinas (tendência p = 0,07; Figura 4 e Figura S3). Por exemplo, entre os indivíduos com colesterol LDL basal inferior a 2,00 mmol /L no controle ou menos regime de estatina intensivo, maior redução do colesterol LDL com estatina ou regime de estatina mais intensa (de cerca de 1,7 mmol /L para 1,3 mmol /L) foi associada a uma redução não significativa 8% na incidência de cancro (381 [1,6% aa] versus 408 [1,7% aa]; RR = 0,92, IC de 99% 0,76-1,10) (Figura 4). Em análises de mortes por câncer, foi observado um padrão semelhante, com, no mínimo, RRS menores observado entre aqueles com níveis de colesterol LDL basais mais baixos (tendência p = 0,008 para todos os 27 ensaios em conjunto; Figura 4 e Figura S4). Estas tendências sugeridas eram não-significativa após ajuste para testes múltiplos no entanto.
Símbolos e convenções, na Figura 1. Para converter de mmol /L para mg /dL divisão por 0,02586.
idade, sexo e outras características da linha de base
O julgamento PROSPER de pravastatina versus placebo realizados entre as pessoas com 70 anos ou mais tinham relatado anteriormente um excesso de risco de câncer gastrointestinal entre os pacientes com estatina destinados [10]. Mas, no presente meta-análise, não houve evidência de um aumento do risco de qualquer tipo de câncer entre as pessoas mais velhas (Figura 5), mesmo entre aqueles ≥75 idade no início do estudo (721 [2,6% aa] estatina /mais estatina contra 689 [ ,,,0],2,4%] /controle de menos estatina; RR = 1,05; IC 99% 0,92-1,21) (Figura 5 e Figura S5). Também não houve tendência significativa para o aumento razões de taxas com idade mais avançada (tendência p = 0,34: Figura 5). Da mesma forma, em análises de mortalidade por câncer, não havia nenhuma evidência de qualquer excesso de risco de morte por câncer em pessoas mais velhas e nenhuma evidência de uma tendência crescente na proporção taxa de morte por câncer com o aumento da idade (Figura 5 e Figura S6). razões de taxas também foram semelhantes entre homens e mulheres, tanto para a incidência de câncer (heterogeneidade p = 0,08; Figura 5) e para morte por câncer (heterogeneidade p = 0,66; Figura 5), e também foram semelhantes em toda uma gama de outras características basais (Figuras S7 e S8). (Nota: A tendência aparente para um excesso de câncer entre pessoas com diabetes [valor-p = 0,009 heterogeneidade: Figura S7] não foi significativa após ajuste para testes múltiplos.)
Símbolos e convenções, na Figura 1.
tipo de estatina
nos 22 estudos que compararam a terapia com estatina versus controle, razões de taxas de incidência de câncer e mortalidade por câncer foram semelhantes, independentemente do tipo de estatina (Figuras S9 e S10) . Em particular, não havia nenhuma evidência de que as razões de taxa diferiu entre as estatinas, que são hidrofílico (pravastatina e da rosuvastatina: incidência de câncer RR 1,02 [95% CI 0,96-1,08]; a mortalidade por câncer RR 0,99 [95% CI 0,89-1,09]) e estatinas que são principalmente lipofílico (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina: cancer incidência RR 0,98 [95% CI 0,92-1,05]; RR mortalidade por câncer de 1,01 [IC 95% 0,91-1,13]).
Discussão
Esta meta-análise de dados dos participantes individuais de estudos randomizados fornece a evidência tranquilizadora que a redução do colesterol LDL com estatina terapêutica durante um período de tratamento de cerca de cinco anos, não está associada a um risco aumentado de desenvolver um novo câncer ou de morrer de câncer. Em particular, não indicaram qualquer excesso de determinados tipos de cancro, ou excessos de câncer com mais prolongada ou mais intensa redução do colesterol LDL, mesmo entre as pessoas mais velhas. Nem havia qualquer evidência de que a terapia com estatina reduz o risco de qualquer tipo específico de câncer.
Os resultados desta meta-análise são robustos, uma vez que são baseados em mais de 10.000 casos de câncer e mais de 3500 mortes por câncer entre 175.000 doentes randomizados. Além disso, porque eles são derivados de dados de pacientes individuais, eles fornecem um teste muito mais confiável dos seus possíveis efeitos sobre o câncer de redução do colesterol LDL com estatina do que tem sido possível anteriormente a partir de meta-análises tabulares. Embora os dados individuais dos pacientes não estavam disponíveis a partir de 2 estudos elegíveis [19]; [20], a sua inclusão não teria tido qualquer efeito material sobre os resultados: em um desses ensaios, 57 pacientes alocados-atorvastatina e 53 placebo alocados morreu de câncer (mas a incidência de câncer não foi relatada) [19], enquanto o outro ensaio não informou o número de cancros fatais ou incidentes mas incluiu apenas 1.600 pacientes [20].
Anteriormente, tinha sido relatado a partir de estudos observacionais na população em geral [3] e das análises não randomizados no âmbito dos ensaios de estatina [21]; [22], níveis que mais baixos de colesterol LDL foram associados com riscos mais elevados de câncer. A presente meta-análise de provas randomizado evita os preconceitos inerentes comparações tais não-randomizados. Além disso, envolve um grande número de indivíduos em ensaios de terapia com estatina mais intensa nos quais o colesterol LDL foi reduzido para níveis baixos. Por conseguinte, é capaz de fornecer dados que comprovem que não há excesso de câncer de material, mesmo quando o colesterol LDL é reduzido para cerca de 1,3 mmol /L.
A presente meta-análise também fornece garantia de que excessos em determinados tipos de câncer observada em alguns dos estudos individuais eram susceptíveis de ter sido devido ao efeito do acaso [23]. Por exemplo, o excesso de câncer de mama entre as mulheres aleatoriamente alocados para a pravastatina no estudo CARE (9 pravastatina versus 0 placebo; p = 0,004) [11], não foi apoiado pelo número muito maior de casos de câncer de mama feminino no outro 26 ensaios (264 [1,1%] estatina /mais contra 244 [1,1%] /controle de menos; p = 0,4). Da mesma forma, o excesso de câncer gastrointestinal originalmente relatado no estudo PROSPER (65 pravastatina contra 45 placebo; p = 0,05) [10] não foi apoiada pelos resultados nos outros ensaios mostrados aqui (1140 [1,4%] estatina /mais contra 1195 [1,4%] /controle de menos; p = 0,2). Também tem sido sugerida, com base em estudos pré-clínicos e de observação, que as estatinas podem prevenir alguns tipos de cancro (por exemplo, da próstata [24], esofágico [25], colorrectal [26]). Mas, novamente, desta meta-análise não fornece nenhuma evidência em apoio de tais efeitos, pelo menos dentro de cerca de cinco anos do início do tratamento.
Um efeito de redução do colesterol no risco de câncer pode ser dispensada se o período de latência é substancialmente mais tempo do que o período de tratamento estudadas nestes ensaios. Houve, no entanto, nenhuma sugestão na meta-análise de uma tendência de aumento no risco relativo de câncer com o aumento da duração do tratamento para até cerca de 6 anos. Nem houve qualquer sugestão em vários dos ensaios individuais que o risco de câncer aumentou durante acompanhamento prolongado por até uma década após o período de tratamento com estatina agendada [27] – [30]. Por exemplo, no julgamento WOSCOPS, não foram observadas diferenças na incidência de câncer entre os pacientes pravastatina ou placebo, inicialmente atribuída por 5 anos durante os 10 anos subsequentes [27] (reforçando os resultados de dois anos de pós-julgamento follow-up no LIPID ensaio [28]). Da mesma forma, no estudo 4S, não foram observadas diferenças significativas na incidência de câncer entre os pacientes sinvastatina ou placebo durante 5 anos atribuída durante os subsequentes de 5 anos de follow-up [29]. Mais recentemente, em 5 anos pós-julgamento follow-up dos 20.000 pacientes no Estudo de Proteção do Coração não encontraram aumento do risco de câncer associado com 5 anos de tratamento prévio com sinvastatina [30].
Conclusão
foi demonstrado anteriormente que a redução do colesterol LDL com uma estatina, reduz o risco de eventos vasculares maiores em cerca de um quinto de cada redução /L 1 mmol em colesterol de LDL, e que a redução dos níveis de colesterol LDL com mais intensivos, os terapia com estatina novas reduções no risco, mesmo entre pacientes que já têm níveis de colesterol LDL abaixo de 2 mmol /L [2]. O presente relatório agora demonstra claramente que tais reduções nos níveis de colesterol LDL não aumentar a taxa de câncer ou de morte por câncer, em geral ou em qualquer local determinado, durante um período de tratamento de cerca de 5 anos (e mais prolongado follow-up em alguns dos ensaios não indica qualquer excesso depois) mesmo entre indivíduos mais velhos ou aqueles que têm seus níveis de colesterol reduzidos a níveis muito baixos. Estes resultados fornecem garantia considerável sobre a segurança do uso de mais regimes de estatinas para baixar os níveis de colesterol LDL substancialmente em pacientes que permanecem em alto risco de eventos vasculares maiores.
Informações de Apoio
Figura S1.
Efeitos da terapia com estatinas sobre a incidência de câncer, por duração do tratamento
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s001
(PDF)
Figura S2.
Efeitos da terapia de estatina na mortalidade por câncer, por duração do tratamento
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s002
(PDF)
Figura S3.
Efeitos da terapia com estatinas sobre a incidência de câncer, pelo colesterol LDL base
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s003
(PDF)
Figura S4.
Efeitos da terapia de estatina na mortalidade por câncer, pelo colesterol LDL base
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s004
(PDF)
Figura S5.
Efeitos da terapia com estatinas sobre a incidência de câncer, por idade e sexo
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s005
(PDF)
Figura S6.
Efeitos da terapia de estatina na mortalidade por câncer, por idade e sexo
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s006
(PDF)
Figura S7.
Efeitos da terapia com estatinas sobre a incidência de câncer, por outras características basais
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s007
(PDF)
Figura S8.
Efeitos da terapia de estatina na mortalidade por câncer, por outras características basais
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s008
(PDF)
Figura S9.
Efeitos da terapia de estatina na incidência de câncer em 22 de estatina vs. ensaios de controle, por tipo de estatina
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s009
(PDF)
Figura S10.
Efeitos da terapia de estatina na mortalidade por câncer em 22 de estatina vs. ensaios de controle, por tipo de estatina
doi: 10.1371. /journal.pone.0029849.s010
(PDF)
Tabela S1. .
Número de pacientes com um relatório de câncer (número de mortes por câncer), por site e julgamento
doi: 10.1371 /journal.pone.0029849.s011
(PDF)
Tabela S2. incidência
cancro e mortalidade por câncer por site, em 22 ensaios de estatina vs. controle e 5 ensaios de mais vs. menos estatina
doi:. 10.1371 /journal.pone.0029849.s012
(PDF)
Reconhecimentos
Comissão de Redação
Jonathan R. Emberson
1
#, Patricia M. Kearney
2
#, Lisa Blackwell
1, Connie Newman
3, Christina Reith
1, Neeraj Bhala
1, Lisa Holland
1, Richard Peto
1, Anthony Keech
4, Rory Collins
1, John Simes
4, Colin Baigent
1 |
1 Unidade de Serviço de Ensaios clínicos e Epidemiological Studies Unit (CTSU), Oxford, Reino Unido,
2 Departamento de Epidemiologia e Saúde pública da Universidade College Cork, Cork, Irlanda,
3 Divisão de Endocrinologia e Metabologia, New York University Medical Center, New York, New York, Estados Unidos da América,
4 Nacional de Saúde e do Conselho de Investigação médica (NHMRC) Clinical Centre Julgamento, Universidade de Sydney, Sydney, New South Wales, Austrália |
# Estas autores contribuíram igualmente para este trabalho.
composição actual do CTT Collaboration
ensaios contribuintes: a a Z julgamento (fase Z) J de Lemos, E Braunwald, M Blazing, S Murphy; AFCAPS /TexCAPS (Aeronáutica /Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) J R Downs, A Gotto, M Clearfield; ALERT (Avaliação da Lescol em Transplantation) H Holdaas; ALLHAT (anti-hipertensivo hipolipemiantes Heart Attack Trial) D Gordon, B Davis; Alliance (eventos de iniciação Abate New cardíacas hipolipemiantes agressiva) M Koren; ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) B Dahlof, N Poulter, P Sever; ASPEN (Estudo atorvastatina para a prevenção de endpoints doença coronariana em noninsulin diabetes mellitus dependente) R H Knopp (falecido); AURORA (Um estudo para avaliar o uso da rosuvastatina em pacientes em hemodiálise regular: uma Avaliação da sobrevivência e eventos cardiovasculares) B Fellström, H Holdaas, A Jardine, R Schmieder, F Zannad; BIP (bezafibrato Infarto Prevention Study), U Goldbourt, E Kaplinsky; CARTÕES (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) H M Colhoun, D J Betteridge, P N Durrington, G um assassino, J Fuller, Neil; 4D (Die Deutsche Diabetes DIALYSE estudo) C Wanner, V Krane; CARE (Cholesterol e eventos recorrentes, Estudo) F Sacks, L Moye, M Pfeffer; C H Hawkins, Braunwald E; CORONA (rosuvastatina em pacientes idosos com insuficiência cardíaca sistólica) J Kjekshus, H Wedel, J Wikstrand; GISSI (Gruppo Italiano per lo Estúdio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Falha -Heart L Tavazzi, A Maggioni; GISSI-Prevenção R Marchioli, G Tognoni, M G Franzosi, A Maggioni; HPS (Heart Study Protection) R Collins, J Armitage, A Keech, S Parish, R Peto, P Sleight; IDEAL (Redução Incremental em Endpoints através Agressivo-hipolipemiantes) T R Pedersen; JUPITER (Justificação para o uso de estatinas em prevenção: um julgamento internacional Avaliando rosuvastatina) P M Ridker; LIPID (Intervenção de longo prazo com o Pravastatin na doença isquémica) J Simes, A Keech, S MacMahon, eu Marschner, A Tonkin, J Shaw; LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) P W Serruys; MEGA (Gestão de colesterol elevados no grupo prevenção primária de adultos japonês) H Nakamura; Pós-operatório de CRM (Pós-Cirurgia de Revascularização Miocárdica Study) G Knatterud; PPP (Projeto Pravastatina Pooling) C Furberg, R Byington; PROSPERAR (Estudo Prospectivo da Pravastatina no Idoso em Risco) P Macfarlane, S Cobbe, eu Ford, M Murphy, G J Blauw, C Packard, J Shepherd; 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) J. Kjekshus, T Pedersen, G Wilhelmsen; PROVE-IT (Pravastatina ou Atorvastatina Avaliação e Terapia de Infecção) E Braunwald, C Cannon, S Murphy;