Sumário

As implicações clínicas de mutações KRAS no câncer de pulmão de não pequenas células avançado permanecem obscuros. Foram avaliados retrospectivamente o valor prognóstico e preditivo de mutações KRAS em pacientes com NSCLC avançado. Entre 484 pacientes com resultados disponíveis para ambas as mutações KRAS e EGFR, 39 (8%) tinham mutações KRAS e 182 (38%) de EGFR, com dois casos com ambas as mutações. A sobrevida média para doentes com mutações no KRAS, EGFR mutações, ou ambos os tipos selvagens foram de 7,7, 38,0, e 15,0 meses, respectivamente (p 0,001). A mutação KRAS foi um fator de prognóstico independente na análise multivariada (taxa de risco = CI 2.6, 95%: 1,8-3,7). As taxas de resposta e sobrevida livre de progressão (PFS) para o regime à base de pemetrexed no grupo mutação KRAS foram 14% e 2,1 meses, inferior aos (28% e 3,9 meses) no grupo KRAS tipo selvagem. KRAS mutação tendem a ser associados com os resultados do tratamento inferior após quimioterapia à base de gemcitabina, enquanto não houve diferença em relação ao regime baseado em taxano. Embora os resultados clínicos para inibidores da tirosina quinase de EGFR (TKI) parece ser melhor em pacientes com KRAS tipo selvagem do que aqueles com mutações no KRAS, não houve diferença estatística nas taxas de resposta e PFS de acordo com estado de mutação KRAS quando estado da mutação EGFR foi considerada. Dois pacientes com ambos KRAS e EGFR mutações mostraram resposta parcial ao EGFR TKI. Embora G12D mutação apareceu mais frequentemente em pessoas que nunca fumaram, não houve diferença nos resultados clínicos de acordo com genótipos KRAS. Estes resultados sugerem mutações KRAS tem um valor prognóstico independente, mas um papel preditivo limitado para EGFR TKI ou quimioterapia citotóxica em NSCLC avançado

Citation:. Sun JM, Hwang DW, Ahn JS, Ahn MJ, Parque K (2013) prognósticos e preditivos Valor do KRAS mutações in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 8 (5): e64816. doi: 10.1371 /journal.pone.0064816

editor: Olga Y. Gorlova, da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 15 de fevereiro de 2013; Aceito: 18 de abril de 2013; Publicado em: 28 de maio de 2013

Direitos de autor: © 2013 Sun et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela coreana Saúde 21 R D Project, Ministério da Saúde Bem-estar, Coreia, conceder A040041. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer, apesar do tratamento anticancerígeno intensivo e melhoria das modalidades clínicas observadas nas últimas décadas. A fim de proporcionar uma terapia mais individualizada para NSCLC, um grande esforço foi feito, direccionados contra várias vias de sinalização, que incluem o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR). A actividade clínica do EGFR agente de alvo, inibidor da tirosina quinase (TKI), tais como gefitinib e erlotinib, está intimamente associada com estado da mutação EGFR em NSCLC, e a relevância clínica das mutações EGFR como um fator preditivo positivo para a terapia de EGFR TKI tem sido bem documentada [1] – [5].

Como mutações EGFR, mutações KRAS são frequentemente aparecendo alterações genéticas em NSCLC, encontrados em 15% a 30% das NSCLC entre os pacientes ocidentais, embora a frequência é menor em pacientes asiáticos [ ,,,0],6] – [11]. No entanto, as implicações clínicas de mutações KRAS permanecem obscuros. Embora alguns estudos previamente identificado a mutação KRAS como um factor de mau prognóstico no CPNPC [12] – [14], outros não conseguiram reproduzir esses resultados [6], [8], [15] – [17]. Além disso, a mutação KRAS tem sido proposta como um mecanismo de resistência primária a TKI de EGFR [18], e muitos estudos demonstraram resultados clínicos pobres para EGFR TKI em doentes com NSCLC ancorando mutação KRAS [7], [9], [19], [20]. No entanto, a análise do papel preditivos de mutação KRAS para a terapia de EGFR TKI pode ser confundida por estado da mutação EGFR [21]. Portanto, o valor preditivo de mutação KRAS para a terapia de EGFR TKI devem ser analisados ​​com estado da mutação EGFR sendo considerado.

Os resultados inconsistentes sobre os valores prognósticos e preditivos de mutações KRAS são em parte causados ​​pela heterogeneidade ea pequena tamanho da população do estudo. Além disso, muitos estudos anteriores foram realizados em pacientes com cancro do pulmão completamente ressecado, tornando-se difícil encontrar pequenos, mas impactes significativos de um biomarcador de sobrevivência ou de tratamento de resultados após a quimioterapia.

Curiosamente, mutações KRAS foram recentemente sugerido como sensibilizantes tumores de pemetrexed, possivelmente por regulação positiva de um microRNA que pode regular negativamente KRAS [22]. Esta observação pode ser significativo uma vez que, se é verdade, poderia afectar a forma como os pacientes são selecionados em ensaios clínicos com novos agentes de direccionamento para a via KRAS, bem como a forma como os doentes são tratados na prática clínica.

O objetivo deste estudo foi avaliar se existe alguma diferença nos resultados do tratamento para diversos tipos de regimes de quimioterapia de acordo com o estado de mutação KRAS e também para investigar o papel prognóstico deste biomarcador.

pacientes e Métodos

pacientes e coleta de dados

A população do estudo incluiu pacientes que foram diagnosticados histologicamente das NSCLC avançado da Samsung Medical Center entre janeiro de 2006 e janeiro de 2011. entre eles, os pacientes que receberam quimioterapia paliativa e tinham tumores conhecidos para ambos KRAS e estado da mutação EGFR foram incluídos neste estudo.

as características basais e resultados clínicos para os regimes de quimioterapia administrados que consistem em de primeira para terceira linha quimioterapia foram revisadas retrospectivamente. tabagismo foi definido como nunca ( 100 cigarros ao longo da vida), ex-(sair ≥1 ano antes do diagnóstico), ou fumantes atuais (sair do 1 ano antes do diagnóstico). A quantidade de tabagismo foi categorizado como anos-maço de zero, 30 ou menos, e mais de 30 anos-maço. esquemas quimioterápicos foram categorizados em 4 tipos: pemetrexed à base, à base de gemcitabina, baseada em taxano regimes (paclitaxel ou docetaxel) e EGFR TKI (gefitinib ou erlotinib). O resultado resposta à quimioterapia foi definida com base na resposta de Avaliação Critérios de Avaliação em tumores sólidos (RECIST). O estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board da Samsung Medical Center. A exigência de consentimento livre e esclarecido foi dispensada como o estudo foi baseado nas análises retrospectivas de dados administrativos e clínicos existentes.

EGFR e KRAS testes de mutação

amostras tumorais de todos os pacientes neste estudo foram obtidos a partir de procedimentos de diagnóstico ou cirúrgicos. As análises mutacionais de

EGFR

(exões 18-21) e

KRAS

(exões 2, 3) foi realizada por sequenciamento direccional de reacção em cadeia da polimerase (PCR) com os fragmentos amplificados a partir de ADN genómico de parafina tecido -embedded. A PCR foi realizada num volume de 20 ul contendo 100 ng de ADN molde, 10 x tampão de PCR; 0,25 mMdNTPs, 10 iniciadores pmol e 1,25 U Taq DNA polimerase (Intron, Coreia). Os produtos de PCR foram sujeitos a electroforese em géis de agarose a 2% e foram purificados com o kit de purificação PCR QIAquick (Qiagen, Hilden, Alemanha). sequenciamento bidirecional foi realizada utilizando o Big Dye Terminator v 1.1 kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA) em um analisador genético ABI 3130XL (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA).

A análise estatística

A relação entre KRAS ou mutações EGFR com outras características clínico-patológicas foi analisada com χ

2 testes. O modelo de regressão logística foi utilizado na análise multivariada.

A diferença nas taxas de resposta após cada regime quimioterapêutico de acordo com KRAS ou mutação EGFR foi analisada com χ

2 testes. A sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS) foram medidos a partir do dia do diagnóstico de câncer de pulmão avançado e do dia de início de cada regime quimioterapêutico, respectivamente, e foram analisados ​​por estimativas de Kaplan-Meier e teste log-rank. A análise multivariada foi realizada por meio da análise de regressão de Cox para avaliar o papel prognóstico independente de cada fator clínico-patológico.

Além disso, OS de acordo com os diferentes tipos de mutações KRAS foram analisadas para determinar potenciais diferenças de prognóstico baseado em genótipos KRAS . As análises estatísticas foram realizadas utilizando SPSS 19.0 (SPSS Inc. Chicago, IL), ea significância estatística foi considerado P ≤ 0,05.

Resultados

A distribuição de KRAS e EGFR mutações

Durante o período do estudo, 1.824 pacientes foram diagnosticados de NSCLC avançado da Samsung Medical Center. Entre eles, 664 (36%) pacientes foram encaminhados para KRAS ou testes de mutação EGFR. No entanto, apenas mutações EGFR foram testados em 112 pacientes, nem KRAS nem teste de mutação EGFR não poderia ser feito em 32 pacientes devido à pequena quantidade de DNA do tumor, e 11 casos que não foram testados tanto para o exão 19 e 21 mutações EGFR foram classificados como estado de mutação desconhecida. Por conseguinte, tanto KRAS e EGFR resultados de mutação estavam disponíveis em 509 pacientes. Nós ainda mais excluídos 25 casos com CPNPC avançado que não tinham recebido quimioterapia paliativa em nosso hospital. Como resultado, 484 pacientes com NSCLC avançado foram incluídos na análise (Fig. 1).

No total, 484 pacientes com CPNPC avançado, com resultados válidos para ambos /estado da mutação EGFR KRAS e quimioterapia foram incluídos. Havia 39 mutações no KRAS, 182 mutações EGFR, 265 Ambos os tipos selvagens. Curiosamente, dois pacientes tinham tumores abrigar simultaneamente ambas as mutações KRAS e EGFR.

mutações KRAS foram detectados em tumores de 39 (8%) e EGFR 182 (38%) pacientes. Dois tumores tinham mutações em simultâneo para ambos KRAS e EGFR (G12V /deleção no exão 19, G12D /L858R). A maioria das mutações KRAS (95%) apareceu no codão 12 (G12D 13, 10 G12V, nove G12C, três G12a, um G12S, e um G12K) com uma mutação em cada codão 13 (G13D) e o codão 61 (Q61H). A maioria das mutações EGFR (88%) eram mutações típicas (103 deleções no exão 19 e 61 mutações L858R no exão 21). As outras mutações de EGFR foram como abaixo: 11 mutações no exão 20 (G796S, S768I, V786M, três duplicações, e cinco inserções), seis mutações no exão 18 (três G719A, dois S720F, e um G719S), e uma mutação L747P em exão 19.

a distribuição de mutações KRAS foi significativamente diferente por estado e da quantidade de fumantes na análise univariada (Tabela 1) fumar. Na análise multivariada, o status atual de fumar foi significativamente associada com KRAS mais elevadas taxas de mutação (odds ratio = 2,7; IC95%: 1,1-6,7). Embora várias características clínicas, tais como sexo, histologia, tabagismo, a quantidade de fumar foram associados com estado da mutação EGFR na análise univariada, apenas a adenocarcinoma foi encontrado para ser um preditor independente de mutações EGFR (odds ratio = 5,4, IC 95%: 2,1-14,0).

valor prognóstico de mutações KRAS

com o tempo médio para o acompanhamento de 30 meses, 312 eventos de morte foram documentados. O sistema operacional de acordo com as características clínicas são mostradas na tabela 2. Na análise univariada, mulheres, pacientes mais jovens ( 65 anos), nunca fumantes e pacientes com adenocarcinoma, doença recaída após a operação curativa, KRAS tipo selvagem tumores, e mutação EGFR Os tumores foram associadas com maior sobrevida. Na análise multivariada, as mutações KRAS (hazard ratio [HR] = 2,6, IC 95%: 1,8-3,7) e estágio IV (HR = 1,8, IC 95%: 1,1-3,1) foram preditores independentes de mau prognóstico, e mutações EGFR foi um fator prognóstico bem independente (HR = 0,4, IC 95%: 0,3-0,5)

Para avaliar a relação entre KRAS e EGFR mutações na análise de sobrevivência, os pacientes foram divididos em três grupos.: mutações no KRAS, mutações EGFR, e ambos os grupos de tipo selvagem. Dois pacientes com ambos KRAS e EGFR mutações foram excluídos desta análise. As curvas de sobrevivência dos três grupos foram bem separados (Fig. 2). O OS mediana para pacientes com mutações no KRAS, EGFR mutações, ou ambos os tipos selvagens foram de 7,7, 38,0, e 15,0 meses, respectivamente (p 0,001). A diferença na sobrevivência entre os três grupos foi também observada entre os pacientes com adenocarcinoma com OS mediana de 7,7, 38,0, e 16,1 meses, respectivamente (P 0,001), por outro lado, não foi significativa em pacientes com carcinoma de células escamosas, devido à pequeno número de pacientes com a mutação KRAS (n = 1) ou mutação do EGFR (n = 5), (Fig. S1). A significância estatística foi também mantido na comparação de SO entre a mutação KRAS e grupos do tipo selvagem KRAS entre os pacientes com tumores de EGFR de tipo selvagem (P 0,001).

A mediana sobrevida foi de 38,0, 7,7, e 15,0 meses nos grupos de mutação EGFR, mutação KRAS, e ambos os tipos selvagens, respectivamente.

valor preditivo de mutações KRAS para quimioterapia

no total, 321, 275, 112, e 288 pacientes receberam pemetrexed-, gemcitabine-, regimes baseados em taxano, e EGFR TKI, respectivamente, como a primeira, segunda ou terceira linha de quimioterapia. Os resultados clínicos após cada regime quimioterapêutico de acordo com o estado da mutação KRAS são mostrados na Tabela 3. As taxas de resposta e PFS para o regime baseado em pemetrexed no grupo mutação KRAS foram de 14% e 2,1 meses, respectivamente, as quais foram menores do que aqueles (28% e 3,9 meses) no grupo KRAS tipo selvagem. Mesmo quando o regime baseado em pemetrexed foi dividido em monoterapia pemetrexed e pemetrexed e platina quimioterapia, os resultados clínicos no grupo KRAS mutação eram inferiores aos do grupo de tipo selvagem KRAS. Em particular, não houve uma resposta à monoterapia com pemetrexed em tumores mutação KRAS 13. Para o regime à base de gemcitabina, os pacientes com mutação KRAS apresentaram menores taxas de resposta (18% vs. 36%) e PFS mais curtos (2,4 versus 4,2 meses) do que aqueles com KRAS tipo selvagem. Para o regime baseado em taxano, no entanto, não houve diferença nos resultados do tratamento de acordo com o estado de mutação KRAS. Mesmo quando os resultados do tratamento foram analisados ​​em cada linha de quimioterapia (a primeira, segunda ou terceira linha), as suas associações com estatuto de mutação KRAS mostrou trends.While semelhante a taxa de resposta ao EGFR TKI foi de 56% no KRAS selvagem grupo de tipo, a resposta no grupo de mutação KRAS foi observada apenas em dois (14%) pacientes (p = 0,002), ambos os quais tinham mutações EGFR simultâneas, bem como mutações KRAS. Os dois pacientes (um com uma G12V /deleção no exão 19 e a outra com uma mutação G12D /L858R) mostraram uma resposta parcial ao erlotinib e gefitinib com PFS de 17,7 e 7,1 meses, respectivamente. O PFS para o TKI de EGFR foram de 1,6 e 7,0 meses no mutação KRAS e grupos de tipo selvagem, respectivamente (P = 0,003). Quando o papel preditivo de mutações KRAS foi analisado entre os pacientes com tumores de EGFR de tipo selvagem, a gama de diferenças das taxas de resposta (0% vs 18%, P = 0,12) e PFS (1,4 vs 1,8 meses, P = 0,09) entre a mutação KRAS e grupos de tipo selvagem diminuiu para os níveis insignificantes

os resultados clínicos após EGFR TKI eram muito diferentes de acordo com o estado da mutação EGFR:. taxas de resposta (83% vs. 16%, P 0,001 ) e PFS (11,8 vs. 1,8 meses, P 0,001) na mutação do EGFR versus os grupos de tipo selvagem. No entanto, quando foi analisada após mutações EGFR sendo dividido em típico (supressão no exão 19 e L858R) e mutações atípicas, apenas dois (G719A, G796S) de 18 pacientes com mutações atípicas alcançados resposta objetiva ao EGFR TKI.

Os resultados clínicos de acordo com os tipos de mutação KRAS

Enquanto 62% (8/13) dos pacientes com tipo G12D nunca foram fumantes, apenas 27% dos pacientes com outros tipos de mutação KRAS não eram fumantes (p = 0,04) . Quando o OS foi analisada após agrupar os pacientes de acordo com quatro tipos de mutações KRAS (G12D, G12V, G12C, e outro), o OS mediana não foram diferentes entre os quatro grupos com os valores de 8,1, 9,6, 7,7 e 5,5 meses , respectivamente (P = 0,12) (Fig. 3). Além disso, não houve diferença no PFS para a terapia de TKI de EGFR de acordo com os genótipos KRAS (P = 0,73). Em relação à resposta para a quimioterapia baseada em pemetrexed, houve uma resposta (11%, respectivamente), em cada uma das nove G12V e G12D mutações, de zero em sete dos G12C, e duas respostas nos outros tipos.

Havia dez G12V, 13 G12D, nove G12C, e outros sete, incluindo três G12a, um G12S, um G12K, um G13D, e um Q61H.

Discussão

O presente estudo mostra que mutações KRAS é um preditor independente de mau prognóstico em pacientes com NSCLC avançado. No entanto, estado de mutação KRAS não tem nenhum papel na previsão dos resultados clínicos após quimioterapia citotóxica e é no máximo um preditor fraco sobre a terapêutica de EGFR TKI quando estado da mutação EGFR também é considerado.

Desde mutação KRAS foi encontrado pela primeira vez no pulmão humano câncer em 1984 [23], muito esforço tem sido dispendido para avaliar a sua implicação clínica. Uma meta-análise identificou mutações KRAS como um fator prognóstico negativo [13]. Além disso, foi mostrado que o SO no grupo mutação KRAS foi significativamente pior do que aqueles na mutação do EGFR ou em ambos os grupos selvagens com adenocarcinoma de pulmão completamente ressecada [14]. No entanto, um estudo LACE-bio, que incluiu 1543 pacientes que tinham sido inscritos em quatro estudos randomizados de quimioterapia adjuvante para NSCLC completamente ressecado, sugeriu recentemente que as mutações KRAS não têm nenhum papel prognóstico em pacientes com NSCLC completamente ressecado [17]. Entre muitos estudos com resultados contraditórios, o presente estudo tem o mérito com uma população de estudo homogênea bem identificados, a análise de controle de estado da mutação EGFR, o tamanho relativamente adequada de amostra e análise abrangente sobre os valores prognósticos e preditivos.

Enquanto não existe uma relação definitiva entre estado de mutação KRAS e anticorpo monoclonal EGFR (cetuximab) em NSCLC avançado [10], se as mutações KRAS pode prever a resposta TKI EGFR tem sido controverso. Embora muitos estudos observou piores resultados clínicos após a terapia EGFR TKI no grupo mutação KRAS comparação no grupo KRAS não mutado [7], [9], [18], [20], que foi refutada pelas descobertas que estado de mutação KRAS não tem efeito sobre os resultados clínicos à terapia com TKI EGFR na análise de pacientes com tipos selvagens EGFR [21]. Em nosso estudo, embora KRAS mutação parecia prever EGFR resposta TKI (mutação KRAS vs. KRAS tipo selvagem: 14% versus 56%, P = 0,002) em toda a população estudada, incluindo pacientes com ou sem mutação EGFR, o poder previsão de mutações KRAS diminuiu quando estado da mutação EGFR também foi considerada. Uma observação interessante é que havia 20 respostas (18%) em 113 pacientes com ambos KRAS e EGFR tumores do tipo selvagem, enquanto não houve resposta em 12 pacientes com mutação KRAS e EGFR do tipo selvagem tumores. As respostas perceptível para EGFR TKI no grupo selvagem EGFR poderia em parte ser explicado pela sensibilidade relativamente baixa teste direto mutação sequenciamento EGFR como observado em estudo anterior [24]. Ele sugere que as mutações KRAS ter um papel como biomarcador seleção negativa para a terapia de EGFR TKI quando a sensibilidade do ensaio de mutação EGFR é relativamente baixo.

A irrelevância de mutações KRAS ao EGFR TKI resposta foi evidenciada a partir de dois casos com ambas as mutações KRAS e EGFR em nosso estudo. Estes dois pacientes obtiveram resposta objectiva durável com EGFR TKI. Os tecidos para testes de mutação KRAS e EGFR foram biopsiados no momento do diagnóstico; Por conseguinte, as mutações foram de novo nestes dois doentes. Embora as mutações KRAS e EGFR são conhecidos por serem mutuamente exclusivas, foram relatados vários casos episódicos com ambas as mutações [7], [21], [25]. No entanto, com o melhor de nosso conhecimento, os resultados clínicos para EGFR TKI em pacientes com tumores abrigando ambas as mutações têm sido desconhecido e nosso estudo apresenta o primeiro relatório destes achados.

Além de EGFR TKI, a clínica resultados para outros regimes quimioterápicos citotóxicos não poderia ser previsto por estado de mutação KRAS. Contrariamente aos dados pré-clínicos que relatam que os tumores com mutações KRAS, pelo menos, o genótipo específico, tal como G12C, seria mais sensível para pemetrexed [22], [26], os pacientes com mutações KRAS mostraram resultados de tratamento inferiores ao regime à base de pemetrexed comparado com aqueles com KRAS tipo selvagem, independentemente de genótipos de KRAS. Além disso, as mutações KRAS tendiam a ser associada a maus resultados do tratamento com quimioterapia baseada em gemcitabina. Os pobres resultados gerais de tratamento no grupo de mutação KRAS para regimes de quimioterapia parecia estar causado pelo valor prognóstico negativo, em vez do valor preditivo negativo de mutações KRAS para regimes específicos.

A hipótese é que diferentes mutações KRAS pode têm diferentes dados epidemiológicos, sensibilidade à quimioterapia, e os resultados de sobrevivência. Consistente com um relatório anterior [27], G12D genótipo era comum em pessoas que nunca fumaram em comparação com outros genótipos do presente estudo. Embora os pacientes com genótipos KRAS como G12V ou G12C foram relatados para ter resultado de sobrevivência pobre com G12D em estudos anteriores [28], [29], os resultados de sobrevivência não foram diferentes de acordo com genótipos KRAS em nosso estudo. No entanto, a implicação clínica de diferentes genótipos é difícil de ser determinada no presente estudo, devido ao pequeno tamanho da amostra.

O presente estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, este estudo retrospectivo incluiu uma coorte que tinham sido testados para mutações KRAS e EGFR na prática clínica, que consistia de mais mulheres e nunca fumantes. Embora este viés de seleção da população do estudo poderia explicar a taxa de mutação relativamente baixo KRAS em nossos dados, a diferença do valor real pode ser pequeno quando se considera a baixa taxa de mutação KRAS na população asiática [8]. Em segundo lugar, analisamos esquemas quimioterápicos que foram administradas como a terapia de terceira linha de primeira, segunda e. Como resultado, foi possível que os resultados do tratamento após vários regimes pode ser afectada pelas linhas de quimioterapia. No entanto, mesmo quando foi analisada em cada linha de quimioterapia, a relação entre os resultados do tratamento e estado de mutação KRAS não foi alterado, como mostrado na tabela 3. Portanto, nós não suspeitar que a heterogeneidade das linhas de quimioterapia teve qualquer efeito sobre a análise da previsão papel das mutações do KRAS.

Este estudo identificou mutações KRAS como um marcador de prognóstico independente, mas como tendo um papel limitado na previsão dos resultados do tratamento após a TKI EGFR ou quimioterapia citotóxica. Com base em nossas observações, os pacientes com KRAS mutante NSCLC pode ser classificado como um grupo específico caracterizado como tendo prognóstico reservado, sem resultados notáveis ​​para qualquer regime quimioterapêutico. Embora não tenha sido ainda provado clinicamente, o desenvolvimento de agentes que inibem a via de KRAS tem sido activamente prosseguido [30] – [32]. Outros esforços são urgentemente necessárias para melhorar os resultados clínicos de pacientes com KRAS mutante NSCLC.

Informações de Apoio

Figura S1.

sobrevida global pelo estado de mutação KRAS em pacientes com adenocarcinoma (a) e carcinoma de células escamosas (b). A diferença na sobrevida foi significativa entre os pacientes com adenocarcinoma, por outro lado, não foi significativa em pacientes com carcinoma de células escamosas

doi:. 10.1371 /journal.pone.0064816.s001

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