Abstract
A interleucina-10 (IL-10 ) é uma citocina multifuncional que participa no desenvolvimento e progressão de vários tumores malignos. Até à data, uma série de estudos de caso-controle foram realizadas para detectar a associação entre o
IL-10
-592C Um polimorfismo eo risco de câncer em seres humanos. No entanto, os resultados destes estudos sobre a associação permanecem em conflito. Em um esforço para resolver esta controvérsia, foi realizada uma meta-análise com base em 70 estudos de caso-controle de 65 artigos, dos quais 16 785 casos de cancro e 19 713 controlos. Utilizou-se odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) para avaliar a força da associação. Os resultados globais sugerido que a variante genótipo homozigoto AA da
IL-10
-592C Um polimorfismo estava associada com um risco moderadamente diminuição de todos os tipos de cancro (OR = 0,90, IC 95% = 0,83-0,98 para comparação homozigoto, OR = 0,92, 95% CI = 0,86-0,98 para o modelo recessivo). Na análise estratificada, o risco permaneceu para estudos de câncer relacionado ao fumo, populações asiáticas e estudos baseados em hospitais. Estes resultados sugerem que o
IL-10
-592C Um polimorfismo pode contribuir para a susceptibilidade ao câncer, especialmente no câncer relacionado ao fumo, os asiáticos e os estudos baseados em hospitais. Mais estudos são necessários para confirmar a relação
Citation:. Ding Q, Shi Y, Fan B, Fan Z, Ding L, Li F, et al. (2013) O
A interleucina-10
Promotor Polimorfismo rs1800872 (-592C A), contribui para o câncer Susceptibilidade: meta-análise de 16 785 casos e 19 713 controlos. PLoS ONE 8 (2): e57246. doi: 10.1371 /journal.pone.0057246
editor: Gregory Tranah, San Francisco Centro Coordenador, Estados Unidos da América
Recebido: 07 de dezembro de 2012; Aceito: 15 de janeiro de 2013; Publicação: 27 de fevereiro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Ding et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro é um problema de saúde pública no mundo. . Evidências apoiar um papel importante para a genética na determinação do risco para o câncer. Os estudos de associação são apropriadas para pesquisar genes de susceptibilidade envolvidos no cancro [1].
A interleucina-10 (IL-10) é uma citocina multifuncional que participam no desenvolvimento e progressão de vários tumores malignos [2]. Ele tem actividades anti-inflamatórias e imunossupressoras, incluindo a capacidade de regular negativamente a expressão da molécula co-estimuladora de macrófagos. O impacto de IL-10 na função dos macrófagos parece desempenhar um papel no crescimento do vaso sanguíneo, como estudos demonstraram que a IL-10 pode contribuir para a regulação da angiogénese em muitos tipos de tumores [3], [4]. Como um tumor permitindo molécula imunossupressora para escapar à vigilância imunitária, a IL-10 pode actuar como um promotor tumoral potencial que resulta num comportamento mais agressivo de células malignas. Por outro lado, devido à sua imuno-estimulante e propriedades anti-angiogénicas, a IL-10 é suposto para prevenir ou reduzir o crescimento e disseminação à distância do tumor [5] – [7] .É foi indicado que IL-10 sobre-expressão, bem como deficiência foi encontrada sob diferentes condições fisiopatológicas dependendo dos tipos de cancro analisadas [8].
IL-10 é codificada por um gene localizado no cromossoma 1 (1q31-1q32) [9]. O
IL-10
promotor é altamente polimórficos e três importantes polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) na região promotora que influenciam a transcrição da
IL-10
RNA mensageiro e a expressão de IL-10 in vitro são rs1800896 (-1082A G), rs1800871 (-819C T), e rs1800872 (-592C a) [10], [11]. Tem sido relatado que o -1082A G e haplótipo (-1082_-819_-592) foram associados com a produção diferencial da proteína em células estimuladas, com o haplótipo ATA levando a uma diminuição da expressão de IL-10 e a IL-haplótipo GCC aumentou . 10 expressão [12]
até o momento, uma série de estudos de caso-controle foram conduzidos para investigar a associação entre
IL-10
-592 C a eo risco de câncer em seres humanos [13 ] – [77]. No entanto, os resultados destes estudos em conflito, em vez de permanecer conclusiva. Assim, realizamos a presente meta-análise para avaliar a associação entre
IL-10
-592 C . A eo risco de câncer
Materiais e Métodos
Identificação e Elegibilidade de estudos relevantes
buscamos a literatura eletrônica do Pubmed para todos os relatórios relevantes (a última actualização busca era 16 de outubro de 2012), usando as palavras-chave: ( “interleucina-10” ou “IL-10” ou “IL10”) e ( “variante” ou “variante” ou “polimorfismo”) e ( “cancro” ou “tumor” ou “carcinoma” ou “tumor maligno”). A pesquisa foi limitada a trabalhos de língua inglesa. Além disso, estudos foram identificados por uma busca manual das listas de referência de avaliações e estudos recuperados. Estudos foram selecionados se havia dados disponíveis para a
IL-10
-592C Um polimorfismo com o risco de câncer em um design de caso-controle, incluindo estudos de caso-controle retrospectivo ou prospectivo e aninhados. Como foram encontrados estudos com a mesma população por diferentes investigadores ou dados sobrepostos dos mesmos autores, foram incluídos os artigos mais recentes ou completas com o maior número de assuntos. Estudos incluídos em nossa meta-análise tem que seguir os seguintes critérios: (i) avaliação do
IL 10
-592C Um risco polimorfismo e câncer, (ii) usar um desenho de caso-controle (retrospectiva ou caso-controle prospectivo e nested) e (iii) contêm frequência genótipo disponível. As principais razões para a exclusão dos estudos foram (i) única população caso e (ii) duplicar de publicação anterior.
Data Extraction
Dois dos autores extraíram todos os dados cumprindo de forma independente com os critérios de selecção e chegaram a um consenso em todos os itens. No presente estudo, as seguintes características foram recolhidos: o primeiro do último nome do autor, ano de publicação, país de origem, etnia, frequências de genotipados em casos e controles, fonte de grupos de controle (controles populacionais ou em hospitais) e câncer digitar. Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes grupos étnicos, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico, sempre que possível [43]. Diferentes descidas étnicos foram classificados como europeus, asiáticos ou Africano ou mista (composta de uma mistura de diferentes grupos étnicos). Enquanto isso, os estudos que investigam mais do que um tipo de cancro foram contadas como conjuntos de dados individuais apenas em análises de subgrupos por tipo de cancro [15], [36], [39], [59]. Um estudo que foi duplicado de publicação anterior foram excluídos da análise [78]
Análise Estatística
A força da associação entre o
IL-10
-592C Um risco polimorfismo e câncer foi medida por razões de chances (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). A significância estatística da OU reunidas foi determinada utilizando o teste-Z. Estimativas combinadas da OU foram obtidas por cálculo de uma média ponderada de ou para cada estudo [79]. Primeiro, estimaram os riscos de cancro com os CA e AA genótipos, em comparação com o homozigoto CC do tipo selvagem, e em seguida avaliou os riscos associados com a CA /AA contra o CC e AA em relação CC /CA, assumindo os efeitos dominantes e recessivos da variante Um alelo, respectivamente. análises estratificadas também foram realizadas por tipos de câncer (se um tipo de câncer continha menos de três estudos individuais, foi combinado em grupo “outros tipos de câncer ‘), etnia e origem dos controles. Tendo em consideração a possibilidade de heterogeneidade entre os estudos,
I
2 foi aplicado para avaliar a heterogeneidade entre os estudos [80]. Valores de único estudo foram combinados usando modelos de ambos os efeitos fixos e efeitos aleatórios [81]. Foi utilizado um modelo de efeitos fixos ao
I
2 foi igual ou inferior a 50%, e um modelo de efeitos aleatórios quando
I
2 foi superior a 50%. Na ausência de heterogeneidade, os dois métodos proporcionam resultados idênticos, porque o modelo de efeito fixo, utilizando o método de Mantel-Haenszel, assume que os estudos são amostrados a partir de populações, com o mesmo tamanho do efeito, fazer um ajustamento para os pesos de estudo de acordo com o no variância -Estudo; Considerando que o modelo de efeitos aleatórios utilizando o DerSimonian e método de Laird assume que os estudos são tomadas a partir de populações com diferentes tamanhos de efeito, o cálculo dos pesos de estudo tanto do in-estudo e entre-estudo variâncias, considerando a extensão da variação ou heterogeneidade. As análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados, a saber, um estudo único na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência dos dados individuais definidos para o OU reunidas. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram usadas para fornecer o diagnóstico do viés de publicação potencial [82]. Todas as análises foram realizadas utilizando o software Stata. (Version8.0; StataCorp LP, College Station, TX), e todos os testes foram dois lados
Resultados
Características de Estudos
finalmente, um total de 70 estudos de artigos 65, que incluiu um total de 16 785 casos de cancro e 19 713 controlos satisfazem os critérios de inclusão (Fig. 1). características do estudo estão resumidos na Tabela 1. Para o
IL-10
-592C Um polimorfismo, havia 2 estudos de afrodescendentes, 20 estudos de descendentes de asiáticos e 37 estudos de descendentes europeus. Em nossa meta-análise, a maioria dos tipos de câncer foram câncer gástrico. Cancros foram confirmados histologicamente ou patologicamente na maioria dos estudos. A distribuição do genótipo nos controlos dos estudos foi o de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg para todos excepto cinco estudos [14], [20], [21], [27], [72], que foram posteriormente testadas em relação à sensibilidade analisa.
Quantitative síntese |
Houve uma grande variação na frequência de alelo a do polimorfismo entre os controles em diferentes etnias. Para as populações asiáticas, a
IL-10
-592C freqüência do alelo AA foi de 0,87 (IC 95% = 0,85-0,90), que foi significativamente maior do que em populações europeias (0,31, 95% CI = 0.29- 0,32,
P
0,001) (Fig 2).. No geral, indivíduos com genótipo AA teve uma dobra menor risco de câncer de 0,90 em comparação com o genótipo CC (OR = 0,90, 95% CI = 0,83-0,98,
I
2 = 18,00%). Além disso, os principais efeitos significativos também foi observada em um modelo recessivo (OR = 0,92, 95% CI = 0,86-0,98,
I
2 = 25,80%). Em uma análise estratificada por tipo de câncer específico, também encontramos diminuição do risco entre os estudos de câncer relacionado ao tabagismo (OR = 0,77, 95% CI = 0,62-,96 para AA contra o CC,
I
2 = 15,80% para heterogeneidade; OR = 0,87, 95% CI = 0,76-0,99 para CA /AA contra o CC,
I
2
= 0,00% para heterogeneidade). De acordo com a etnia, diminuíram significativamente os riscos também foram encontrados entre a população asiática (OR = 0,79, 95% CI = 0,69-0,91 para AA contra o CC,
I
2 = 13,30% para heterogeneidade; OR = 0,85, 95% CI = 0,75-0,97 para CA /AA contra o CC,
I
2 = 0,00% para heterogeneidade; OR = 0,87, 95% CI = 0,80-0,95 para AA em relação CC /CA ,
I
2 = 34,40% para heterogeneidade). Na análise estratificada por fonte de grupos de controlo, verificou-se que os genótipos variantes foram associados a uma redução significativa do risco de controles baseados em hospitais em toda a modelo genético (OR = 0,92, 95% CI = 0,85-0,99 para CA contra o CC,
I
2 = 0,00% para heterogeneidade; OR = 0,86, 95% CI = 0,77-0,96 para AA contra o CC,
I
2 = 9,30% para heterogeneidade; OR = 0,91, 95% CI = 0,85-0,98 para CA /AA contra o CC,
I
2 = 0,00% para heterogeneidade; OR = 0,91, 95% CI = 0,84-0,98 para AA em relação CC /CA,
I
2 = 26,60% para heterogeneidade). No entanto, não foram encontradas associações significativas para as populações europeias e africanas. De acordo com a fonte de controles, não foram observadas associações significativas em estudos de base populacional (Tabela 2).
Os asteriscos representam valores extremos.
Teste para heterogeneidade
na sub-análise do cancro gástrico, houve heterogeneidade significativa para comparação recessivo modelo (AA em relação CC /CA:
I
2 = 56,60% para heterogeneidade). Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade para comparação recessivo modelo (AA em relação CC /CA) por etnia e origem dos controles. Como resultado, nem etnia (χ
2 = 5,06, df = 2,
P
= 0,08), nem fonte de controles (χ
2 = 0,01, df = 1,
P =
0,91) foi encontrado para contribuir para a heterogeneidade substancial.
análises de Sensibilidade
As análises de sensibilidade indicou que dois estudos independentes por Wu
et al.
[50] foi a principal origem de heterogeneidade na sub-análise do cancro gástrico. A heterogeneidade foi efetivamente diminuído ou removido por exclusão do estudo (AA em relação CC /CA:
I
2 = 46,90%). Embora a distribuição dos genótipos em cinco estudos não seguiram Hardy-Weinberg, as RUP agrupados correspondentes não foram materialmente alterado por incluindo os estudos. Além disso, nenhum outro estudo único influenciou o pool ou qualitativamente, como indicado por análises de sensibilidade, sugerindo que os resultados desta meta-análise são estáveis.
viés de publicação
enredo e funil de Begg Egger de de teste foram realizadas para avaliar o viés de publicação de literaturas. Como mostrado na Fig. 3, as formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia em todos os modelos de comparação. Assim, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Os resultados ainda não mostram qualquer evidência de viés de publicação (
t
= -1,38,
P
= 0,172 para CA contra o CC;
t
= -0,86,
P
= 0,390 para AA contra o CC;
t
= -1,99,
P
= 0,051 para AA /CA contra o CC;
t
= -0,12,
P
= 0,903 para AA em relação CC /CA).
Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log [OR], logaritmo natural de odds ratio. linha horizontal, a média de tamanho do efeito
Discussão
A presente meta-análise investigou a associação entre a gt
IL-10-592C . A
polimorfismos e risco de câncer , com base em 70 estudos de caso-controle publicados a partir de 65 artigos. Os resultados forneceram evidências de que o
IL-10
-592C Um polimorfismo foi associado com uma redução significativa no risco de câncer em geral. A variante genótipo homozigoto AA do
IL-10
-592C Um polimorfismo, foi associada a uma modesta, mas diminuiu significativamente o risco em comparação homozigoto e modelo recessivo. Na análise estratificada, o risco permaneceu para estudos de câncer relacionado ao fumo, populações asiáticas e estudos baseados em hospitais. Dado o importante papel de IL-10 na carcinogênese, é plausível biológica que
IL-10
polimorfismo pode modular o risco de câncer.
Um comum [ATA] haplótipo é formado por polimorfismos em posições -1082, -819 e -592 no promotor de
10-IL
gene de [83], [84]. Tem sido relatado que a -592 Uma variante, a -1082 Uma variante, bem como o [ATA] haplotipo foi associada a uma menor expressão de IL-10 [51], [85], [86]. Assim, a -592 Uma variante pode ser considerado como um alelo de baixa produtor do
10-IL
gene. A investigação mostrou que o aumento nos níveis séricos de IL-10 pode facilitar o desenvolvimento de tumores através da supressão da expressão de MHC de classe I e II antigénios [87] e impedindo a apresentação de antigénio de tumor aos linfócitos T CD8-cytotic. Foi revelado que a homozigótico
IL-10-592AA
genótipo, indicando a homozigotia para o haplótipo [ATA], foi de protecção contra o cancro da mama [51]. Da mesma forma, os níveis séricos elevados de IL-10 foram encontrados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas; Além disso, a IL-10 os níveis de soro foram mostrados para ser mais elevada em pacientes com doença metastática, quando comparado com aqueles com cancro undisseminated [88]. Consistentemente, também descobrimos que indivíduos com o genótipo AA que exibe baixa produção de IL-10 foram associados com um risco de câncer mais baixa do que os participantes com o genótipo CC em nossa meta-análise.
O tabagismo é um bem factor de risco estabelecido para cancros de muitos órgãos, incluindo o pulmão, esófago, da cavidade oral, da faringe e no rim [89] – [92]. O uso de tabaco tem sido comprovada para afectar o sistema imunitário e influenciar a produção de IL-10 [93]. Além disso, estudos mostraram que os fumantes tem disfunção de células supressoras de linfócitos T e diminuição da atividade das células natural killer em comparação com os não-fumantes. Além disso, a IL10 pode proteger tumores por inibição de linfócitos T citotóxicos (CTL) a lise mediada por células específicas do tumor [87], [94]. Mais estudos são necessários para investigar a relação.
Nossos resultados indicaram que o genótipo variante AA foi associado com diminuição do risco de câncer relacionado ao fumo, mas não para o câncer de mama, câncer de colo uterino, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer gástrico , melanoma, cancro do pulmão, carcinoma hepatocelular, linfoma não-Hodgkin ou cancro da próstata. Uma possível explicação para a discrepância é que mecanismo cancerígena subjacente à etiologia pode diferir em diferentes locais do tumor e que o
IL-10
variantes genéticos podem desempenhar um papel diferente em diferentes tipos de câncer. Mesmo ao mesmo local do tumor, considerando o tamanho da amostra relativamente pequena, em alguns estudos e o tamanho possível efeito pequeno deste polimorfismo genético para o cancro, a discrepância irá tornar-se aparente uma vez que alguns destes estudos podem ter um poder estatístico insuficiente para detectar uma pequena mas real Associação. Por exemplo, havia apenas três estudos incluídos na análise com o tamanho da amostra limitada de câncer de esôfago, com 456 casos e 628 controles, de modo que os resultados podem ser caprichoso e devem ser interpretados com cautela.
Na análise de subgrupo por etnia, encontramos uma evidência para a associação entre o
IL-10
-592C um polimorfismo eo risco de câncer entre os asiáticos, mas não entre os europeus ou africanos, sugerindo um possível papel das diferenças étnicas em fundos genéticos ea ambiente em que viviam (Tabela 2). Vários problemas podem ser responsáveis por isso. Em primeiro lugar, nove dos estudos asiáticos 20 investigados câncer gástrico (ponderada 36,68% e 42,24% na comparação de AA contra o CC e AA em relação CC /CA), enquanto que apenas cinco dos 37 estudos focados em câncer gástrico na população europeia (ponderada 18,02% e 18,48%, em comparação de AA contra o CC e AA em relação CC /CA). Em segundo lugar, a prevalência do alelo variante do
IL-10
-592 C Um polimorfismo entre os controles varia marcadamente com a etnia. Para as populações asiáticas, a
IL-10
-592C freqüência do alelo AA foi de 0,87 (IC 95% = 0,85-0,90), que foi significativamente maior do que em populações europeias (0,31, 95% CI = 0.29- 0,32,
P Art 0,001). Outros fatores, como diferentes critérios de correspondência, viés de seleção e ajuste nas análises estatísticas, classificação incorreta sobre o estado da doença e método de genotipagem também pode desempenhar um papel. Além disso, existem apenas dois estudos relatados e o número limitado de pacientes estava disponível para Africano, nos quais limita para detectar efeitos estáveis nesta população. Estudos adicionais são necessários para validar ainda mais diferença étnica no efeito do
IL-10
-592C . Um polimorfismo no risco de câncer, especialmente em africanos
Na estratificação da fonte de controles, um força moderada foi observada em controles baseados em hospitais, mas não os controles de base populacional. A discrepância pode ser resultado de um efeito diferencial de critérios de selecção de diferentes tipos de cancro, bem como o peso de cada estudo, que foi ditado pelo tamanho da amostra na meta-análise. Outra razão pode ser que os estudos baseados em hospitais têm alguns vieses de seleção inerentes como esses controlos podem representar apenas uma amostra da população de referência mal definida e pode não ser muito representativa da população de estudo ou a população em geral, em especial quando os genótipos sob investigação foram associados com as condições de doença que os controles baseados em hospitais pode ter.
Um dos objetivos mais importantes da meta-análise é identificar a fonte de heterogeneidade. Na sub-análise do cancro gástrico, houve heterogeneidade significativa para comparação modelo recessivo. Assim, estratificamos os estudos sobre câncer gástrico acordo com a etnia e origem dos controles. Através da análise, verificou-se que nem a etnia, nem fonte de controlos contribuem para a heterogeneidade substancial. É possível que outras características não medidos em diferentes populações de estudo e /ou limitações herdadas dos estudos recrutados podem parcialmente contribuir para a heterogeneidade observada.
A meta-análise tem alguns pontos fortes e limitações. Este artigo é potencialmente limitado de várias maneiras. Em primeiro lugar, o nosso resultado foi baseado em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa deve ser conduzida ajustado por outros factores, tais como idade, sexo, estado de fumar e beber. Falta de informação para análise de dados pode causar sérios viés de confusão. Além disso, faltam os dados originais dos estudos incluídos limitam nossa avaliação mais aprofundada das potenciais interações porque gene-gene, interações gene-ambiente e até mesmo loci polimórficos diferente do mesmo gene pode modular o risco de câncer. Em segundo lugar, alguns dos estudos tinham um tamanho de amostra muito pequena e não tem energia suficiente para detectar o possível risco para a
IL-10
-592C Um polimorfismo e as RUP significativas observadas em alguns estudos de pequeno tamanho da amostra pode ser falsa associação. Em terceiro lugar, erros de classificação de genótipos e status da doença pode influenciar os resultados porque o controle da genotipagem qualidade não foi bem documentada em alguns estudos e casos em vários estudos também não foram confirmados pela patologia ou outros métodos padrão ouro. No entanto, as vantagens da nossa meta-análise também deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, o poder estatístico das análises foi muito maior, porque um número substancial de casos e controlos foram reunidas a partir de estudos diferentes. Em segundo lugar, a qualidade dos estudos de caso-controle incluídos nesta meta-análise foi satisfatória de acordo com nossos critérios de seleção. Em terceiro lugar, nós não detectar qualquer viés de publicação, indicando que todo o resultado em pool deve ser imparcial
Em conclusão, a nossa meta-análise sugere que o
IL-10
-592C . Um polimorfismo foi associada a uma diminuição significativa no risco de câncer em geral, especialmente no câncer relacionado ao fumo, os asiáticos e os estudos baseados em hospitais. No entanto, grandes estudos utilizando métodos de genotipagem imparciais padronizados, que se inscrevem pacientes com câncer definidos com precisão e controles bem-acompanhado, especialmente em populações africanas, com dados ambientais indivíduo mais detalhada e são necessários para validar os resultados da nossa meta-análise.