Abstract

O objetivo foi avaliar a hipótese de que o factor de crescimento de diferenciação 15 (GDF-15) é um marcador independente de risco a longo prazo para ambas as doenças e câncer cardiovascular morbidade além risco clínica e bioquímica factores. O plasma obtido aos 71 anos estava disponível a partir de 940 indivíduos no Uppsala Estudo Longitudinal de homens adultos (ULSAM) coorte. dados de mortalidade e morbidade completos foram obtidos de registros públicos. No início do estudo, havia associações independentes entre a GDF-15 e tabagismo, diabetes mellitus, biomarcadores de cardíaco (de alta sensibilidade da troponina T, NT-proBNP) e disfunção renal (cistatina-C) e atividade inflamatória (proteína C-reativa), e doença cardiovascular anterior (DCV). Durante 10 anos de seguimento, ocorreram 265 e 131 mortes, 115 e 46 mortes cardiovasculares e 185 e 86 eventos com mortalidade por doença cardíaca coronária ou morbidade na respectiva coorte total (n = 940) e não-CVD (n = 561) coorte. Após o ajuste para fatores de risco cardiovasculares convencionais, um aumento SD no log GDF-15 foram, nas respectivas populações totais e não-CVD, associada a 48% (95% CI 26 para 73%, p 0,001) e 67% (95 % CI 28-217%, p 0,001) incremento do risco de mortalidade cardiovascular, 48% (95% IC 33-67%, P 0,001) e 61% (95% IC 38-89%, P 0,001) do total mortalidade e 36% (95% IC 19-56%, P 0,001) e 44% (95% IC 17-76%, P 0,001) de morbidade e mortalidade coronária doença cardíaca. O correspondente aumento incremental para mortalidade por câncer na respectiva doença total e não-câncer (n = 882) da população foi de 46% (95% CI 21 para 77%, p 0,001) e 38% (IC 95% 12 a 70%, p 0,001) e para a morbidade e mortalidade por cancro em pacientes sem doença do cancro anterior de 30% (95% IC 12-51%, P 0,001). Em conclusão, em homens idosos, GDF-15 melhora o prognóstico de ambos cardiovascular, mortalidade por câncer e morbidade além dos fatores de risco estabelecidos e biomarcadores de disfunção cardíaca, renal e inflamação

Citation:. Wallentin L, Zethelius B, Berglund L , Eggers KM, Lind L, Lindahl B, et al. (2013) GDF-15 para Prognosticação of Cardiovascular e Câncer morbidade e mortalidade em homens. PLoS ONE 8 (12): e78797. doi: 10.1371 /journal.pone.0078797

editor: Robert Clarke, da Universidade de Oxford, Reino Unido

Recebido: 20 de maio de 2013; Aceito: 22 de setembro de 2013; Publicação: 02 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wallentin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi apoiada por um donativo incondicional da Fundação sueca coração. Roche Diagnostics, Alemanha, desde o ensaio de GDF-15. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Lars Wallentin e Kai C. Wollert são nomeados como co-inventores sobre uma patente para o uso de GDF-15 para aplicações cardiovasculares, e ter um contrato com Roche Diagnostics para o desenvolvimento de um ensaio de GDF-15. Björn Zethelius (BZ) é empregado pela Agência de Produtos Médicos (MPA), Uppsala, na Suécia e os pontos de vista do presente estudo são suas próprias e não necessariamente os pontos de vista oficiais da MPA. BZ não recebeu quaisquer benefícios ou apoio financeiro de qualquer patrocinador comercial. Os outros co-autores não têm conflitos de interesse. A patente declarado (Avaliação do risco de intervenção cardíaca baseado em GDF-15, a aplicação EP não /patente no 11150888,3-1.223) que em nada altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de partilha, conforme detalhado na o guia on-line para os autores.

Introdução

fatores de risco estabelecidos prever cerca de dois terços de eventos futuros DCV em indivíduos residentes na comunidade [1]. Vários desses fatores de risco para DCV, incluindo a idade, tabagismo, obesidade e diabetes, também estão relacionados com a morbidade e mortalidade por câncer [2]. Nós e outros descobriram recentemente que uma combinação de troponina I, de terminal N-B-Pro Tipo de peptídeo natriurético (NT-proBNP), cistatina C, e a proteína C-reactiva (CRP) fornecida informação de prognóstico periódica relativa a mortalidade cardiovascular [3, 4], que pode ser ainda mais melhorada através de ensaios de troponina mais sensíveis [5,6].

de crescimento factor de diferenciação-15 (GDF-15) é um membro distante do fator de crescimento transformador-beta superfamília de citoquinas. A expressão de GDF-15 aumenta em resposta ao estresse oxidativo e inflamação em células tumorais e células cardiovasculares [7]. Em indivíduos residentes na comunidade e em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, aumento dos níveis de GDF-15 estão relacionados com fatores de risco cardiovascular, a atividade inflamatória, e estimativas de cardiovascular prejudicada e função renal [7-14]. GDF-15 surgiu como um preditor forte e independente de todas as causas e mortalidade cardiovascular em pacientes com insuficiência cardíaca e diferentes manifestações da doença cardíaca isquêmica [15-18]. O nível de GDF-15 é também elevado em vários cancros, incluindo o cancro da próstata, cancro do ovário, cancro pancreático, o cancro colorectal, e mieloma múltiplo [7,19-25]. Em alguns tipos de cancro, os níveis elevados de GDF-15 ter sido associado com um prognóstico desfavorável [22,23]. Recentemente, vários estudos têm encontrado GDF-15 prognóstico para cardiovascular a longo prazo e mortalidade não cardiovascular em indivíduos saudáveis, sem doença cardiovascular anterior [26-30], e em um desses estudos [26], um alto nível GDF-15 foi relacionada com a tanto cardiovascular e mortalidade por câncer.

O presente estudo avaliou a hipótese de que GDF-15 é um marcador independente de risco a longo prazo para ambas as doenças e câncer cardiovascular morbidade além de fatores de risco clínicos e bioquímicos em homens idosos, com e sem manifestações prévias destes doenças.

material e Métodos

população do estudo

a população do estudo veio do Uppsala estudo longitudinal de homens adultos (ULSAM), que foi iniciado em 1970, quando todos os homens nascidos entre 1920 e 1924 vive em Uppsala, Suécia, foram convidados a um inquérito de saúde (www.pubcare.uu.se/ULSAM). As actuais análises foram baseadas no exame da linha de base quando os participantes foram cerca de 71 anos de idade. Esta população foi posteriormente seguido por uma média de 9,8 anos (variação de 0,1 -12,4 anos). Dos 1221 participantes, 940 tinham amostras de plasma de base disponíveis para medições simultâneas de marcadores bioquímicos. Todos os participantes assinaram consentimento informado e do comitê de ética da Faculdade de Medicina da Universidade de Uppsala, aprovou o estudo.

medições da linha de base

As informações sobre a história clínica e tabagismo (fumante atual

vs.

não-fumante) foi obtido a partir de um questionário. os hábitos dos participantes, peso corporal, índice de massa corporal (IMC) e circunferência da cintura foi obtida na visita inicial. A obesidade foi definida como IMC ≥30 kg /m

2. Sistólica e diastólica pressões foram medidos, e um eletrocardiograma de 12 derivações foi obtida com o participante em uma posição supina. glicose plasmática (de jejum e 120 minutos após uma carga de glicose oral) e total no soro em jejum, LDL e os níveis de colesterol HDL foram medidos por análises laboratoriais de rotina. Diabetes mellitus tipo 2 foi definida por glucose plasmática em jejum 7 mmol /L (correspondente a 126 mg /dL), ou a utilização de agentes hipoglicémicos orais ou insulina.

métodos bioquímicos

Para medições de biomarcadores, amostras de sangue venoso foram tiradas no início do estudo e armazenadas a -70 ° C por um período médio de 16,5 anos (variação de 14,8-18,5) antes da análise. A PCR foi ensaiado com o uso de reagentes de látex melhorado (Siemens), num analisador BN ProSpec (Siemens). A elevada sensibilidade Troponina T (lote número 153 401), NT-proBNP, análises de cistatina C de GDF-15, e foram determinados com os imunoensaios sanduíche no immunoanalyzers Cobas Analytics (Roche Diagnostics). GDF-15 foi medido com um ensaio de pré-comercial (Roche Diagnostics), utilizando um anticorpo monoclonal de ratinho para a captura e um fragmento de anticorpo monoclonal de ratinho (F (ab ‘) 2) para a detecção de um formato de ensaio em sanduíche. A detecção foi com base em um imuno-ensaio de electroquimioluminescência (ECLIA), utilizando um de ruténio (II), complexo de etiqueta. O ensaio pré-comercial está intimamente relacionada com um método de IRMA previamente estabelecido [10] (r = 0,98, passando de regressão /Bablok: Inclinação 1.049, interceptar -136 ng /L). O ensaio tem um coeficiente de inter-ensaio de variação de 2,3% a 1100 ng /L e 1,8% a 17200 ng /ml, um coeficiente de intra-ensaio de variação de 0,8% a 1100 ng /L e 0,9% a 18600 ng /mL , e um limite inferior de detecção de 10 ng /l.

cardiovasculares e de mortalidade e morbidade do câncer

A doença cardiovascular (DCV) foi definida pelos seguintes critérios:

infarto prévio do miocárdio ou angina de peito, ondas Q ou QS em bloco ou de ramo esquerdo (códigos Minnesota 1,1 a 1,3 e 7,1, respectivamente) no eletrocardiograma linha de base; tratamento atual com nitroglicerina ou glicosídeos cardíacos, ou uma história de qualquer CVD, como observado nos registos nacionais. As informações completas sobre a mortalidade e morbidade de todos os pacientes foram coletadas da Causa sueca de morte e internação registros. Os eventos foram classificados como mortalidade por DCV (CID-10 códigos I00-I99), doença cardíaca coronária (CHD) mortalidade ou morbilidade (CID-10 códigos I20-I25), a mortalidade acidente vascular cerebral ou morbilidade (CID-10 códigos I60-I69). A doença oncológica foi definida como qualquer diagnóstico de malignidade nos mesmos registros (CID-10 códigos C00-D48). A respeito do câncer, apenas o primeiro evento não-fatal foi registrado; em conformidade, morbidade do câncer após a visita inicial só poderia ser avaliada em participantes sem qualquer diagnóstico de câncer anterior na linha de base. Todos os parâmetros clínicos foram classificados como doença prévia ou incidente na visita de linha de base ou como ocorrendo durante o follow-up.

Estatísticas

O estudo teve como objetivo investigar as relações entre o GDF-15 e anterior ( em corte transversal) e posterior (longitudinal) manifestações de doenças cardiovasculares e do cancro, e mortalidade, tanto na população total (n = 940), e em subgrupos sem DCV (n = 561) e sem doença do cancro (n = 882) a linha de base. Os objectivos das análises transversais foram investigar as relações entre o GDF-15 e os fatores de risco estabelecidos para a ocorrência anterior de DCV e câncer até a idade 71. Os objectivos das análises longitudinais foram investigar se GDF-15 fornecido um valor incremental além de fatores de risco estabelecidos e /ou outros biomarcadores na predição de DCV e câncer durante a longo prazo follow-up.

As variáveis ​​contínuas foram descritas com média e desvio padrão. Para as variáveis ​​contínuas estatística de teste de Shapiro-Wilk W foi calculado, onde a região W ≥0.95 com uma respectiva escala original ou logarítmica levou à utilização de um método paramétrico enquanto que de outro modo um método não paramétrico foi utilizado. Todos os testes estatísticos e os intervalos de confiança foram em frente e verso (se aplicável), ea região p 0,05 foi usado para declarar um resultado estatisticamente significativo, sem ajustes para a multiplicidade. As associações univariadas entre os fatores de risco contínuas (incluindo outros biomarcadores) e GDF-15 foram avaliados com a correlação de Pearson paramétrico, se ambas as variáveis ​​apresentaram distribuição normal possivelmente após transformação logarítmica, e de outra forma com os não-paramétricos de Spearman coeficientes de correlação classificação. As associações univariadas entre co-morbidades e GDF-15, e associações ajuste para fatores de risco cardiovascular, foram avaliados por modelos de regressão logística. Os resultados dos modelos de regressão logística foram apresentados como odds ratio, com intervalo de confiança de 95%, de um aumento de um desvio padrão (SD) de valores GDF-15 e P log.

A linearidade da relação entre contínua preditores e os eventos resultado longitudinais foram examinados visualmente em parcelas GAM e, em caso de uma distribuição não-normal ou relativamente não-linear, foi utilizada uma transformação logarítmica. De riscos proporcionais de pressupostos dos modelos de regressão de Cox foram confirmadas com o teste de Schoenfeld. As análises longitudinais foram investigados com modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox e apresentados, para cada preditor contínua, como taxas de risco, com intervalos de confiança de 95%, de um aumento de desvio padrão do preditor, e valores de p. habilidades discriminativos dos modelos foram estimados como estatísticas C para os modelos de regressão de Cox de acordo com Pencina [31]. O aumento da capacidade discriminativa de um modelo de regressão

vs.

Outro modelo foi estimado com base na diferença entre dois modelos na probabilidade estimada indivíduo de modelos de regressão logística, utilizando como medida a melhoria discriminação integrado (IDI) ea rede contínua índice de reclassificação (NRI) de acordo com Pencina [32,33]. Os modelos de regressão de Cox utilizados incluído como preditores cada uma das seguintes variáveis ​​isoladamente ou em várias combinações diferentes: fatores estabelecidos de risco (idade, tabagismo, IMC, colesterol total, colesterol HDL, o tratamento de redução de lípidos, pressão arterial sistólica, o tratamento anti-hipertensivo, tipo 2 diabetes, câncer antes ou aos 71 anos), troponina T, GDF-15, NT-proBNP, PCR e cistatina curvas C. Kaplan-Meier (mostrando menos um evento de probabilidade) também foram apresentados estratificado em tercis do biomarcador.

Resultados

as características clínicas e biomarcadores no início do estudo

as características clínicas, doenças concomitantes, os níveis médios de fatores de risco convencionais, a GDF-15 e outros biomarcadores testados no material total de 940 homens na investigação da linha de base, são apresentados na Tabela 1. Como se esperava não foram ligeiramente mais baixos níveis médios de todos os factores de risco e os biomarcadores em 561 homens sem manifestação anterior de DCV. As características basais dos 882 homens sem câncer anterior eram semelhantes à população total.

Variável

Whole amostra (n = 940)

Homens sem CVD (n = 561)

homens sem câncer (n = 882)

Age71.0 (0,7) 71,0 (0,6) 71,0 (0,7) fumar n corrente (%) 194 (21) 117 (21) 186 (21) BMI26.2 (3,4) 25,9 (3,1) 26,2 ( 3.4) A obesidade (IMC = 30 kg /m

2) 111 (12) 50 (9) 102 (12) circunferência da cintura (cm) 94,4 (9,5) 93,7 (9,2) 94,4 (9,5) O colesterol total (mmol /l)5.78 (0,99) 5,76 (0,98) 5,78 (0,99) colesterol LDL (mmol /L) 3,86 (0,88) 3,84 (0,87) 3,87 (0,88) HDL colesterol (mmol /L) 1,29 (0,35) 1,32 (0,36) 1,29 (0,35) S-triglicéridos (mmol /L) 1,41 (0,74) 1,34 (0,73) 1,40 (0,75), hipolipemiantes tratamento n (%) 87 (9) 38 (7) 85 (10) PAS (mmHg) 146,6 (19,1 ) 147,0 (18,8) 146,8 (19,1) PAD (mmHg) 83,5 (9,6) 83,9 (9,5) 83,7 (9,6) anti-hipertensivo tratamento n (%) 323 (34) 130 (23) 297 (34) Hipertensão n (%) 696 ( 74) 397 (71) 652 (74) jejum glucose5.76 (1,45) 5,67 (1,32) 5,76 (1,45) 120 min glucose8.37 (4,15) 8,07 (3,90) 8,35 (4,13) diabetes tipo 2 n (%) 101 ( 11) 47 (8) 94 (11) troponina T (ng /L) 10,3 (7,6) 9,1 (6,1) 10,2 (7,7) de GDF-15 (ng /l) 1677 (809) 1582 (681) 1677 (815) proBNP (ng /L) 212,7 (405,7) 129,1 (207,7) 210,5 (404,6) CRP (mg /L) 3,4 (4,8) 3,2 (4,4) 3,3 (4,6) de cistatina C (mg /L) 1,07 (0,22) 1,04 (0,19) 1,06 (0,22) As doenças cardiovasculares (DCV) n (%) 379 (40) 0 (0) 349 (40) A doença cardíaca coronária (CHD) n (%) 115 (12) 1 (0) 109 (12) curso n ( %) 30 (3) 0 (0) 29 (3) DCV, doença cardíaca coronária ou acidente vascular cerebral n (%) 380 (40) 1 (0) 350 (40) cancro n (%) 58 (6) 28 (5) 0 ( 0) O câncer de próstata n (%) 24 (3) 13 (2) 0 (0) Tabela 1. As características basais; medições e doenças simultâneas em toda a amostra, indivíduos sem doença cardiovascular e indivíduos sem a doença do câncer até a idade de 71 (os valores são média (SD), salvo indicação em contrário).

CSV Baixar CSV

GDF-15 e suas relações com biomarcadores e co-morbidades no início do estudo

na população total, a mediana GDF-15 nível foi 1.494 ng /L (25

th e 75

th percentis, 1216-1882 ng /L). As associações entre as características basais e tercis de GDF-15 níveis são apresentados na Tabela 2, e significados das correlações ajustadas na Tabela 3 e Tabela 4. Houve associações independentes significativas entre GDF-15 níveis e tabagismo, diabetes mellitus, e biomarcadores indicando disfunção renal (cistatina C), disfunção cardíaca (NT-proBNP, troponina T) e também a actividade inflamatória (PCR). Havia também as relações independentes significativas entre GDF-15 e doença cardíaca e acidente vascular cerebral prévio morbidade cardiovascular ou coronária, mas não com o câncer anterior

Variável

GDF-15 tertile 1:. 1307 ng /L (n = 314 )

GDF-15 tertil 2: 1307-1720 ng /L (n = 313)

GDF-15 tertil 3: 1720 ng /L (n = 313)

Age70.9 (0,6) 71,0 (0,7) 71,0 (0,6) de fumar n actual (%) 31 (10) 68 (22) 95 (30) BMI26.1 (3,1) 26,2 (3,6) 26,2 (3,5) A obesidade (IMC = 30 kg /m

2) 28 (9) 40 (13) 43 (14) perímetro da cintura (cm) 94,2 (8,9) 94,3 (9,7) 94,8 (10,1) O colesterol total (mmol /L) 5,86 (0,95) 5,75 (1,02) 5,71 (0.99) do colesterol de LDL (mmol /L) 3,94 (0,84) 3,83 (0,93) 3,81 (0,88) HDL colesterol (mmol /L) 1,30 (0,33) 1,32 (0,38) 1,24 (0,34) S-triglicéridos (mmol /l) 1,40 (0,76) 1,35 (0,66) 1,48 (0,80) hipolipemiantes tratamento n (%) 27 (9) 30 (10) 30 (10) PAS (mmHg) 144,9 (17,8) 147,2 (19,4) 147,6 (20,0) PAD (mmHg ) 82,7 (9,2) 83,8 (10,0) 84,1 (9,6) anti-hipertensivo tratamento n (%) 76 (24) 115 (37) 132 (42) Hipertensão n (%) 213 (68) 241 (77) 242 (77) jejum glucose5 .69 (1,31) 5,61 (1,10) 5,99 (1,82) 120 min glucose8.00 (3,80) 7,98 (3,28) 9,15 (5,08) diabetes tipo 2 n (%) 28 (9) 16 (5) 57 (18) troponina T (ng /l) 8,7 (5,1) 9,1 (5,4) 12,9 (10,4) de GDF-15 (ng /l) 1102 (140) 1500 (116) 2431 (1002) proBNP (ng /L) 128,5 (181,8) 189,9 (285,3 ) 319,9 (600,9) CRP (mg /L) 2,6 (2,8) 3,4 (5,7) 4,1 (5,3) de cistatina C (mg /L) 0,97 (0,15) 1,06 (0,17) 1,16 (0,27) A doença cardiovascular (DCV) N (% ) 104 (33) 127 (41) 148 (47) doença cardíaca coronária (CHD) n (%) 29 (9) 37 (12) 49 (16) curso n (%) 3 (1) 10 (3) 17 ( 5) DCV, doença cardíaca coronária ou acidente vascular cerebral n (%) 104 (33) 127 (41) 149 (48) cancro n (%) 20 (6) 17 (5) 21 (7) do cancro da próstata N (%) 6 (2) 5 (2) 13 (4) Tabela 2. As características basais; medições e doenças concomitantes por tercis de GDF-15 em toda a amostra até 71 anos (os valores são média (SD), salvo indicação em contrário).

CSV Baixar fatores de risco CSV ou co-morbidades

não ajustados ou

95 % CI

valor p

Ajustado

1 OU

95% CI

valor p

Obesidade 1.221.02,1.470.0331.080.88,1.310.48Current fumar 1.551. 33,1.80 0.0011.601.37,1.88 0.001Type diabetes1.571.30,1.88 2 0.0011.531.26,1.86 0.001CVD 1.381.20,1.58 0.0011.331.15,1.53 0.001CHD 1.401.17 , 1,58 0.0011.341.11,1.610.002Stroke1.621.22,2.16 0.0011.761.30,2.38 0.001CVD, CHD, AVC 1.381.21,1.58 0.0011.341.16,1.54 0.001Cancer 1.000.77, cancer 1.310.991.000.76,1.321.00Prostate 1.320.93,1.880.121.300.91,1.870.15Table 3. associações transversais entre GDF-15 níveis e ocorrência anterior ou atual de obesidade, tabagismo, diabetes tipo 2, doença cardiovascular (CVD), doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular cerebral, câncer ou cancro da próstata em toda a amostra (n = 940), com odds ratio brutas e ajustadas (OR) com valores de CI e p de 95% para 1 aumento SD de log GDF -15 para esses fatores de risco dicotômicas e co-morbidades.

1 Ajustado para hipertensão, diabetes tipo 2, e (quando aplicável) tabagismo, colesterol LDL e HDL. CSV Baixar CSV Medidas variáveis ​​na linha de base não ajustada

Ajustado

1