Abstract

Fundo

Os estudos sugerem uma relação entre hipertensão e os resultados nos doentes tratados com bevacizumab com câncer colorretal metastático (mCRC). Foi realizada uma análise retrospectiva de dois estudos de Fase II (Beca e BECOX) para determinar se a hipertensão e proteinúria prever o resultado em pacientes idosos com mCRC tratados com bevacizumab.

Pacientes e métodos

Os pacientes ≥70 anos de idade receberam capecitabina de 1250 mg /m

2 dias lance 1-14 + bevacizumab 7,5 mg /kg dia 1 a cada 21 dias (estudo BECA) ou capecitabina de 1000 mg /m

2 dias lance 1-14 com bevacizumab 7,5 mg /kg e 130 mg de oxaliplatina /m

2 dias 1 (estudo BECOX). O objetivo primário foi correlacionar hipertensão e proteinúria com a taxa de resposta global (TRG), tempo de progressão (TTP) e sobrevida global (OS). Os objetivos secundários incluíram a identificação de fatores de risco associados com o desenvolvimento de hipertensão e proteinúria e determinar se o desenvolvimento de hipertensão ou proteinúria nos primeiros 2 ciclos estava relacionada com ORR, a taxa de controle da doença (DCR), TTP ou OS.

resultados de

no total, 127 pacientes (média de idade 75,5 anos) foram incluídos no estudo. Hipertensão correlacionada com DCR e OS; proteinúria correlacionada com a Orr e DCR. Proteinúria ou hipertensão nos primeiros 2 ciclos não se correlacionou com eficácia. Os fatores de risco para a hipertensão foram sexo feminino (odds ratio [OR] 0.241;

P

= 0,011) e mais ciclos de bevacizumab (OR 1.112;

P

= 0,002); fatores de risco para proteinúria foram diabetes (OR 3.869;

P

= 0,006) e mais ciclos de bevacizumab (OR 1.181;

P Art 0,0001). A análise multivariada identificou como tendo valor prognóstico: lactato desidrogenase linha de base, hemoglobina, número de lesões metastáticas e DCR

Conclusão

Esta análise de dois estudos de fase II sugere que a hipertensão é significativamente correlacionada com o OS, mas. não com Orr e TTP, ao passo que a proteinúria está correlacionada com ORR mas não com OS e TTP. Hipertensão e proteinúria estão associados com a duração do tratamento bevacizumab e não representam um fator prognóstico independente

Citation:. Feliu J, Salud A, Safont MJ, García-Girón C, Aparicio J, Losa F, et ai. (2015) Correlação de hipertensão e proteinúria com o resultado em pacientes idosos Bevacizumab-tratados com câncer colorretal metastático. PLoS ONE 10 (1): e0116527. doi: 10.1371 /journal.pone.0116527

Editor do Academic: Francesco Bertolini, Instituto Europeu de Oncologia, ITALY

Recebido: 25 de julho de 2014; Aceito: 09 de dezembro de 2014; Publicação: 20 de janeiro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Feliu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. o estudo BECA foi apoiado pela Hoffmann-La Roche, Nutley, EUA, eo estudo BECOX foi patrocinado pelo Grupo Espanol Multidisciplinario del Câncer Digestivo, Espanha. Apoio à assistência de terceiros escrever para este manuscrito foi fornecido pela Roche Farma, Espanha. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Hoffmann-La Roche e da Roche Farma fornecido financiamento para este estudo. Não há patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer colorretal (CRC) é o segundo cancro mais comum na Europa, com uma estimativa de incidência global de 447 por 100 000 habitantes [1]. A incidência de CRC está fortemente relacionada com a idade, aumentando acentuadamente a partir da idade de 50 anos e atingindo um pico na idade 80 anos [2]. No Reino Unido, cerca de 72% dos diagnósticos CRC entre 2007 e 2009 foram em pessoas com idade ≥ 65 anos [2].

O tratamento para pacientes idosos com câncer colorretal metastático (mCRC) é complexa e varia de acordo com a idade , performance status, co-morbidades e desejos pessoais do paciente. regimes de quimioterapia recomendado para pacientes idosos compreendem uma fluoropirimidina com ou sem oxaliplatina ou irinotecano, como é o caso de pacientes mais jovens; no entanto, os estudos clínicos da vida real têm mostrado que a monoterapia é mais comumente administrado a doentes idosos [3, 4]. agentes direcionados, tais como bevacizumab, também são recomendados [5], mas são menos utilizados em idosos vs pacientes mais jovens [3].

Vários estudos têm sugerido uma relação entre o desenvolvimento de hipertensão, um efeito colateral comum de tratamento bevacizumab, e os resultados nos doentes tratados com bevacizumab com CCRm [6-8], melanoma [9] ou câncer de pulmão [10]. Proteinúria também é amplamente relatada em pacientes tratados com bevacizumab e possíveis ligações com desfecho também são de interesse.

Como a incidência de aumento de hipertensão e proteinúria com a idade, realizamos uma análise retrospectiva dos dois estudos realizados em pacientes idosos com mCRC-BECA ([11]; EudraCT 2005-002808-42) e BECOX ([12]; NCT01067053) -para determinar se estes efeitos secundários são indicativos de resultados em pacientes tratados com bevacizumab idosos

Materiais e. métodos

desenho do estudo

Esta foi uma análise agrupada retrospectiva de dois estudos clínicos prospectivos de fase II realizado em doentes idosos com mCRC em Espanha: BECA ([11]; EudraCT 2005-002808-42) e BECOX ([12]; NCT01067053). Em resumo, os pacientes foram ≥70 anos de idade, tinha confirmado histologicamente mas irressecável mCRC, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status de desempenho 0-2 e doença mensurável.

Os critérios de exclusão incluíram metástases do sistema nervoso central, clinicamente significativa doença cardíaca, o uso clínico de anticoagulantes de dose completa ou trombolíticos, e grandes procedimentos cirúrgicos no prazo de 28 dias antes do início do estudo.

Ambos estudos originais foram aprovados pelos apropriadas institucionais Review Boards (IRB) e foram conduzidas de acordo com o princípios expressos na Declaração de Helsinki. O consentimento informado, por escrito ou oral, foram obtidas junto aos participantes.

Tratamento

No estudo BECA, o tratamento consistia de bevacizumab 7,5 mg /kg no dia 1 a cada 3 semanas mais capecitabina de 1250 mg /m

2 (950 mg /m

2 para pacientes com clearance de creatinina de 30-50 mg /min) duas vezes ao dia (bid), durante 2 semanas, seguidas de uma semana de descanso, para um mínimo de 3 ciclos. No estudo BECOX, o tratamento consistia de bevacizumab 7,5 mg /kg acrescido de oxaliplatin 130 mg /m

2 no dia 1 a cada 3 semanas mais capecitabina de 1000 mg /m

2 oferta para 2 semanas, seguidas de uma semana de descanso; oxaliplatin foi interrompido após 6 ciclos.

Medição da pressão arterial e proteinúria

medições de pressão arterial foram realizadas por uma enfermeira em pacientes em posição de repouso (após 10 minutos de repouso) no início do estudo e antes cada perfusão bevacizumab. Se foi observada hipertensão, uma repetição da medição em uma visita não programada foi solicitada para confirmação. Em tais casos, o valor máximo foi usado para esta análise. A hipertensão foi definida como grau 1: assintomática aumento, transitório da pressão arterial de 20 mmHg ou a 150/100 mmHg se previamente dentro dos limites normais, nenhum tratamento necessário; grau 2: aumento recorrente ou persistente de 20 mmHg ou a 150/100 mmHg se previamente dentro dos limites normais, a monoterapia possam ser necessárias; grau 3: hipertensão exigindo mais de uma droga ou terapia mais intensiva do que anteriormente; e grau 4:. viver com risco de consequências (crise por exemplo, hipertenso)

A proteinúria foi medida no início do estudo e antes de cada infusão de bevacizumab. Proteinúria foi definida como + (0,15-1,0 g 24h

-1), ++ /+++ ( 24 h 1,0-3,5 g

-1), e ++++ ( 3,5 g 24 h

-1).

estatística e multivariada

O principal objectivo desta análise foi correlacionar hipertensão e proteinúria com taxa de resposta global (TRG), tempo de progressão (TTP ) e sobrevida global (OS). Os objetivos secundários foram determinar a prevalência de hipertensão e proteinúria; investigar a relação entre hipertensão e proteinúria e o número de ciclos; identificação de fatores de risco associados com o desenvolvimento de hipertensão e proteinúria e determinar se o desenvolvimento de hipertensão ou proteinúria nos primeiros 2 ciclos estava relacionada com ORR, a taxa de controle da doença (DCR), TTP ou OS.

As variáveis ​​quantitativas foram caracterizados por centralização e dispersão (média, mediana, desvio-padrão [SD], mínimo e máximo). As variáveis ​​qualitativas foram descritas por frequências absolutas e relativas. As análises de sobrevivência foram realizados utilizando metodologia de Kaplan-Meier com intervalos de confiança de 95% (IC). As variáveis ​​qualitativas foram comparadas por meio do qui-quadrado ou Fisher, conforme apropriado

A análise de regressão logística foi realizada utilizando desenvolvimento da hipertensão como variável dependente e os seguintes fatores como variáveis ​​independentes:. hipertensão prévia (sem vs sim); diabetes (sem vs sim); doença tromboembólica (sem vs sim); baseline IMC (normal vs sobrepeso /obesidade); dose cumulativa de bevacizumab dose (baixa acumulada [≤1229 mg] vs dose média-baixa acumulada [ 1.229 mg e ≤3060 mg] vs dose média-alta acumulada [ 3060 e ≤5400 mg] vs dose cumulativa alta [ 5400 mg]); idade; sexo (feminino vs masculino); depuração da creatinina (clearance de creatinina basal em ml.min

-1); e número de ciclos de bevacizumab. Bivariada regressões logísticas foram realizadas com hipertensão e proteinúria como variáveis ​​dependentes e os fatores listados acima como variáveis ​​independentes. Fatores que mostram significância estatística (P 0,20) foram construídos em um modelo multivariada

Para identificar fatores associados com OS, uma análise de regressão de Cox foi realizada utilizando OS como a variável dependente e as seguintes variáveis ​​independentes: desenvolvimento de. grau 1-4 hipertensão (sem vs sim); sexo (feminino vs masculino); estado de desempenho ECOG (0 vs 1 vs 2); idade; desidrogenase de lactato de linha de base (LDH); antigénio carcinoembrionário linha de base (CEA); plaquetas de linha de base; hemoglobina linha de base; leucócitos linha de base; tipo de tratamento (bevacizumab + capecitabina + oxaliplatina vs bevacizumab + capecitabina) e número de lesões metastáticas. A regressão de Cox bivariada foi realizada com sistema operacional como a variável dependente e os fatores acima como variáveis ​​independentes. Fatores que mostram significância estatística (P 0,20) foram construídos no modelo multivariada

Os dados foram analisados ​​usando SPSS versão 17.0 (SPSS Inc, Chicago IL, EUA)

Resultados

os pacientes

a população de análise composta por 127 pacientes, 59 a partir do estudo BECA e 68 a partir do estudo BECOX contratados entre 1 de Agosto de 2006 e 1 de março de 2012. as características dos pacientes no início do estudo estão resumidos na Tabela 1; 68 pacientes tinham pré-existente hipertensão e, destes, hipertensão piorou em 11 pacientes; em 59 pacientes (15%) que não têm hipertensão pré-existente, 9 pacientes desenvolveram hipertensão durante o estudo.

Os pacientes receberam uma mediana de 6 ciclos de bevacizumab (intervalo 1-34) e um dose de bevacizumab cumulativa média de 3060 mg (intervalo de 320-22 005). Median TTP foi de 10,9 meses (IC 95% 8,9-12,8); OS mediana foi de 20,1 meses (IC 95% 16,0-24,2) e TRG foi de 39,4% (IC 95% 31,0-48,5).

Hipertensão

Vinte pacientes (16%) desenvolveram hipertensão durante a estudo (11 com hipertensão pré-existente e 9 sem hipertensão pré-existente); esta foi de moderada a grave em 12 pacientes (9%). Quatro pacientes (3%) tinham hipertensão durante os primeiros 2 ciclos. Entre os 52 pacientes que tiveram tratamento durando ≥6 meses, 16 (31%) desenvolveram hipertensão. Os pacientes que desenvolveram hipertensão teve uma média de 12 (intervalo de 2-33 ciclos) ciclos de bevacizumab em comparação com 5 ciclos (intervalo 1-34) em que aqueles que não (

P Art 0,0001).

os fatores de risco associados ao desenvolvimento da hipertensão na análise bivariada foram dose cumulativa de bevacizumab (

P

= 0,012), sexo (

P

= 0,003) eo número de ciclos bevacizumab (

P

= 0,001). Apenas gênero e número de ciclos de bevacizumab foram estatisticamente significativas na análise multivariada: os homens tiveram um risco menor de desenvolver hipertensão do que as mulheres (odds ratio [OR] 0,241; IC95% 0,081-0,717;

P

= 0,011) , assim como pacientes que tiveram menos ciclos de bevacizumab (OR 1.112; IC95% 1,039-1,191;

P

= 0,002). Uma análise mais aprofundada para avaliar se o sexo foi um modificador de efeito potencial ou fator de confusão na relação entre o desenvolvimento da hipertensão e número de ciclos de bevacizumab recebidos determinou que este não era o caso.

Hipertensão e resultado

pacientes com hipertensão durante o estudo tinham significativamente mais elevado DCR e mediana oS do que aquelas sem hipertensão (Tabela 2, Fig. 1). ORR e mediana TTP foram numericamente superiores em pacientes com hipertensão, mas estas diferenças não foram estatisticamente significativas.

Os pacientes com hipertensão durante o estudo tinham significativamente maior OS mediana do que aquelas sem hipertensão. Median TTP foi numericamente maior em pacientes com hipertensão, mas esta diferença não atingiu significância estatística

Quando mais grave hipertensão. (Grau 2-4; n = 12) foi considerada, ORR (58% para os pacientes com hipertensão moderada a grave vs 37% para aqueles com grau 1 ou ausência de hipertensão), DCR (92% vs 73%), TTP (14,2 vs 10,8 meses) e oS (não chegou vs 18,9 meses) foram numericamente superiores em pacientes com hipertensão embora estas diferenças não foram estatisticamente significativas.

não houve correlação entre o desenvolvimento de hipertensão nos primeiros ciclos de tratamento 2 (n = 4) eo resultado do tratamento (TTP de 11,3 meses para pacientes que desenvolvem hipertensão vs 10,8 meses para aqueles que não desenvolver hipertensão [

P

= 0,659] e oS (não chegou vs 20,1 meses [

P

= 0,468]).

Em pacientes sem hipertensão prévia (n = 59), aqueles que desenvolveram hipertensão durante o estudo (n = 9) teve um ORR numericamente mais elevada (67% vs 36% para aqueles que não o fez), DCR (100% vs 78%) e mais TTP (18,0 vs 10,6 meses ); nenhuma destas diferenças foi estatisticamente significativa. Aqueles que não desenvolvem hipertensão durante o estudo tinham mais OS do que aqueles que o fizeram (20,5 vs 18,0 meses); esta diferença não foi estatisticamente significativa

A proteinúria

Um total de 77 pacientes (61%) tinham proteinúria durante o estudo.; este foi moderada a grave em 16 pacientes (13%). Proteinúria ocorreu durante os primeiros 2 ciclos em 45 pacientes (35%). Entre os 52 pacientes que tiveram ≥6 meses de tratamento bevacizumab, 41 (79%) desenvolveram proteinúria. O número médio de ciclos de bevacizumab administradas a pacientes que desenvolveram proteinúria foi de 8 (intervalo 1-34), em comparação com 4 ciclos (intervalo 1-25), nos pacientes sem proteinúria (

P Art 0,0001).

os fatores de risco associados ao desenvolvimento de proteinúria na análise bivariada foram diabetes (

P

= 0,022), dose cumulativa de bevacizumab (

P

= 0,001), idade (

P

= 0,159) eo número de ciclos bevacizumab (

P Art 0,0001). Na análise multivariada, apenas os pacientes com diabetes (OR 3.869; 95% CI 1,470-10,184;

P

= 0,006) e aqueles que receberam ciclos mais bevacizumab (OR 1.181; IC95% 1,083-1,288;

P

. 0,0001) tiveram um risco aumentado de desenvolver proteinúria

a proteinúria e os resultados

os pacientes que tinham proteinúria durante o estudo teve uma ORR superior e DCR do que aqueles que não o fizeram (

P = 0,042

e

P

= 0,001, respectivamente). TTP e OS foram numericamente, mas não estatisticamente significativamente maior em pacientes que tinham proteinúria (Tabela 2; Fig. 2).

Os pacientes que tinham proteinúria durante o estudo teve numericamente, mas não estatisticamente significativa, maior TTP e OS comparação com aqueles pacientes que não tinham proteinúria

Quando moderada a grave proteinúria foi considerada. (++, +++ ++++; n = 16), ORR (56% para pacientes com moderada a grave proteinúria vs 37% para aqueles com leve ou sem proteinúria), DCR (94% vs 72%) e oS (22,0 vs 20,1 meses) foram numericamente, mas não estatisticamente significativamente maior em pacientes com proteinúria. Observou-se uma tendência de correlação da TTP e moderada a grave proteinúria (22,0 vs 10,4 meses;

P

= 0,051). Não houve correlação entre o desenvolvimento de proteinúria moderada a grave durante os primeiros ciclos de tratamento 2 (n = 6) e nenhum dos desfechos estudados (TTP de 10,9 meses para ambos os grupos [

P

= 0,559] e OS de 20,5 meses para os pacientes não desenvolver proteinúria vs 9,2 meses para aqueles proteinúria em desenvolvimento [

P

= 0,259]).

não foi observada correlação entre proteinúria e hipertensão ou entre o uso de oxaliplatina e quer hipertensão ou proteinúria

a análise multivariada da sobrevivência

os seguintes fatores foram estatisticamente significativamente associada com oS na análise bivariada:. desenvolvimento de hipertensão (

P

= 0,018); LDH basal (

P Art 0,0001); hemoglobina (

P

= 0,011); leucócitos (

P Art 0,0001); número de lesões metastáticas (

P

= 0,002); e DCR (

P Art 0,0001)

Na análise multivariada, os seguintes grupos foram identificados como tendo um risco menor de morte:. pacientes com menor LDH basal (HR 1,0004; 95% CI 1,000-1,001;

P

= 0,002); pacientes com maior valor inicial de hemoglobina (HR 0,773; 95% CI, 0,635-,941;

P

= 0,01); menos lesões metastáticas no início do estudo (HR 1.165; 95% CI 1,0441-1,300;

P

= 0,006); e DCR (HR 0,224, IC 95% 0,120-0,419;

P Art 0,0001).

Discussão

Ao contrário de outros agentes direcionados para as quais biomarcadores que indicam falta de resposta à tratamento foram identificadas, que ainda não é possível prever quais os doentes irão responder aos bevacizumab. Como resultado, outros marcadores de resposta têm sido investigados, incluindo hipertensão e proteinúria, sendo que ambos são efeitos colaterais comuns do tratamento com bevacizumab.

Na presente análise, os pacientes com hipertensão qualquer grau ocorrendo qualquer momento durante o estudo teve significativamente maior oS e DCR do que aquelas sem hipertensão, de acordo com estudos anteriores [6-8]. hipertensão precoce e mais grave não foram significativamente associados com o resultado. Quando os doentes com hipertensão pré-existente, foram excluídos da análise, a relação entre a hipertensão e o tratamento não foi estatisticamente significativa. Nossos resultados contradizem os de outros estudos que sugerem que a hipertensão precoce [10, 13] e hipertensão mais grave são fatores preditivos importantes [6] e concordo com outros que observada correlação entre a hipertensão precoce e resultado [14, 15]. Em nosso estudo, o desenvolvimento de hipertensão foi associada com o sexo feminino e o número de ciclos administrados de bevacizumab. Embora na análise univariada a hipertensão foi associada com a sobrevivência, a análise multivariada não confirmou esta relação. No entanto, DCR, LDH, hemoglobina e do número de sítios metastáticos fez demonstrar valor prognóstico. Isto sugere que, nesta análise o desenvolvimento de hipertensão durante o tratamento com bevacizumab não tem valor prognóstico independente, mas provavelmente depende da DCR que, por sua vez, determina a duração provável do tratamento com bevacizumab, a dose cumulativa, e o risco de hipertensão experimentando .

o desenvolvimento de proteinúria foi associada com significativamente melhor Orr e DCR na presente análise. Não houve associação significativa entre qualquer grau de proteinúria com OS ou TTP, embora tenha sido observado uma tendência para uma correlação entre proteinúria mais graves e TTP. A relação de potencial entre resultado e proteinúria tenha sido menos estudados do que a ligação entre o resultado e hipertensão. Dito isto, relatos de casos têm descrito sobrevivência prolongada em pacientes tratados com bevacizumab com proteinúria com ou sem hipertensão [16, 17], e um estudo recente da Berruti et al relataram proteinúria (todos os graus) para se correlacionam com maior sobrevida livre de progressão (p = 0,017) em pacientes com metástases bem a moderadamente tumores neuroendócrinos diferenciados que receberam bevacizumab mais octreotide e capecitabina metronomic [18]. Esses relatórios e os nossos resultados indicam que a proteinúria pode ser um marcador para a atividade de bevacizumab. Em contrapartida, porém, Iwasa et al vi nenhuma correlação entre proteinúria e sobrevivência em pacientes com mCRC [19]. São necessários mais estudos em grupos maiores de pacientes para investigar o papel da proteinúria como um biomarcador para a atividade bevacizumab.

A incidência de proteinúria no presente estudo foi maior do que o relatado em outros lugares [20-22]. Isto pode ser devido a factores tais como a incidência de diabetes e a dose cumulativa administrada bevacizumab nestes estudos; por exemplo, a incidência de diabetes no presente estudo foi maior do que a relatada no estudo boxe [22]. Em contraste, a incidência de hipertensão foi menor do que a observada em estudos anteriores de bevacizumab em pacientes idosos [20-22].

anti-VEGF induzida hipertensão parece estar relacionada com a supressão da produção de óxido nítrico em células endoteliais [23] e proteinúria resultados da inibição da sinalização de VEGF parácrina entre podócitos glomerulares produtoras de VEGF e células endoteliais adjacentes [24]. A inibição da sinalização de VEGF celular podócito-endotelial, seja através de meios genéticos ou farmacológicos, provoca endoteliose, microangiopatia trombótica, eo estreitamento da luz capilares visto em pacientes com albuminúria receber terapias alvo-VEGF [24]. A relação entre a hipertensão relacionada com o bevacizumab e proteinúria com a resposta ao tratamento pode também ter uma explicação genética. Estudos identificaram variantes genéticas e de VEGFA VEGFR1 potencialmente associados com a resposta ao bevacizumab [25, 26]. Estas variantes genéticas, que aumentam a sensibilidade das células endoteliais para os efeitos dos agentes anti-VEGF, pode ser ligada a um aumento do risco de toxicidade. Assim, pacientes que desenvolvem proteinúria hipertensão ou durante o tratamento bevacizumab podem ser portadores de tais variantes. Com efeito, os polimorfismos associados com VEGF hipertensão foram identificados em doentes tratados com sunitinib [27] e bevacizumab [28]. Nós acreditamos que essa hipótese merece uma investigação mais aprofundada em ensaios clínicos prospectivos.

Algumas limitações potenciais deste estudo retrospectivo deve ser considerada. Apesar do facto de dois estudos foram reunidas, algumas das análises (desenvolvimento de hipertensão ou proteinúria durante os primeiros ciclos de tratamento 2) foram realizados num pequeno número de pacientes. A pressão arterial foi feita antes de cada ciclo, tal como recomendado no Resumo das Características do Medicamento Avastin [29]; pressão no entanto, outros têm medido no sangue duas vezes por dia [13], e pressão arterial também pode ser tomada de forma contínua usando monitorização ambulatorial. Além disso, pode ter havido algumas diferenças entre os dois estudos na forma como a pressão arterial foi monitorada.

Em conclusão, esta análise de dados obtidos a partir dos estudos beca e BECOX sugere que a hipertensão é significativamente correlacionada com o OS, mas não com Orr e TTP, ao passo que a proteinúria está correlacionada com ORR mas não com OS e TTP. A presença de hipertensão ou proteinúria em pacientes tratados com bevacizumab idosos com mCRC estão relacionados com a duração do tratamento bevacizumab e não representam um fator prognóstico independente.

Reconhecimentos

O suporte para a escrita de terceiros assistência para este manuscrito foi fornecido pela Roche Farma, Espanha.