Sumário

A família orgânica polipéptido anião transporte (OATP) de transportadores tem sido implicada na progressão da doença do cancro da próstata, provavelmente através do transporte de hormonas ou drogas. Neste estudo, objetivou-se elucidar a expressão, frequência e relevância da OATPs como um biomarcador em cânceres hormônio-dependentes. Concluímos um estudo sobre

SLCO1B3

,

SLCO1B1

e

SLCO2B1

expressão de mRNA em 381 primário, amostras independentes de pacientes representando 21 tipos de câncer e tecidos normais. A partir de uma coorte independente, expressão de proteína de OATP1B3 foi examinada na próstata, cólon e tecido da bexiga. Com base na frequência de expressão,

SLCO2B1

foi menor no câncer de fígado (P = 0,04), que também tenderam mais baixa com a diminuição da diferenciação (P = 0,004) e menor magnitude em câncer pancreático (P = 0,05).

SLCO2B1

também apresentaram uma maior freqüência no câncer da tireóide (67%) do que o normal (0%) e expressão aumentada com a fase (P = 0,04).

SLCO1B3

foi expressa em 52% das amostras de próstata cancerosa e aumento da

SLCO1B3

expressão tenderam com maior pontuação Gleason (P = 0,03).

SLCO1B3

expressão também foi maior no câncer testicular (P = 0,02).

SLCO1B1

expressão foi menor no câncer de fígado (P = 0,04), que tenderam inferior com grau de câncer de fígado (P = 0,0004) e maior com grau de câncer de cólon (P = 0,05). A expressão da proteína de OATP1B3 foi examinada em próstata normal e cancerígeno, cólon, bexiga e amostras de tecido a partir de uma coorte independente. Os resultados foram semelhantes aos dados de transcrição, mas não mostrou localização distinta. OATPs correlacionam-se com a diferenciação em certos cânceres hormônio-dependentes, assim, pode ser útil como biomarcadores para avaliar o tratamento clínico e estágio da doença

Citation:. Pressler H, Sissung TM, Venzon D, Preço DK, Figg WD ​​(2011 ) Expressão de PTAO Membros da família em cânceres hormônio-relacionados: potenciais marcadores de progressão. PLoS ONE 6 (5): e20372. doi: 10.1371 /journal.pone.0020372

editor: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 20 Janeiro, 2011; Aceito: 01 de maio de 2011; Publicado em: 19 de maio de 2011

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Financiamento:. Este estudo foi apoiado em parte pelo Programa de Pesquisa Intramural do National Institutes of Health, National Cancer Institute, Bethesda, MD www.nih .gov. suporte bolsa estava prevista Ms. Pressler pela National Science Foundation www.nsf.gov eo Departamento de Defesa Próstata Award Training Research Cancer # PC094258 www.grants.gov. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Sem financiamento externo adicional recebida para este estudo

Conflito de interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Orgânico polipeptídeos-transporte de ânions (OATPs; codificado.. por

SLCO

genes) estão envolvidos em mecanismos de influxo de hepatócitos e são sobre-expressos em certos cancros [1], [2], [3]. ligandos conhecidos da família da OATP incluem substratos endógenos miríade tais como: esteróides (isto é, sulfato de estrogénio, testosterona e DHT), ácidos biliares, e peptídeos [4]. membros da família da OATP influxo também uma variedade de produtos farmacêuticos, incluindo (mas não limitado a): anti-histamínicos, abaixamento da glicemia drogas, estatinas, medicamentos para o coração, e agentes anticancerígenos [4]. Portanto, OATPs estão a emergir como transportadores importantes no tratamento de cancro do ponto de vista da distribuição da droga e doenças resultados, e espera-se que muitos mais substratos endógenos e exógenos serão identificados por estudos futuros.

e Expressão genética variação na OATPs têm sido associados com os resultados clínicos em pacientes com cancro da próstata. Ambos

SLCO1B3

e

SLCO2B1

têm sido relacionados a um tempo mais curto para andrógeno falha de terapia de privação e diminuição da sobrevida global em doentes com cancro da próstata sensível hormonal e câncer de próstata resistente à castração (CRPC), respectivamente [ ,,,0],1], [5], [6]. Mecanisticamente, estas associações podem ser atribuídos a variação genética no androgénio (ou outro esteróide hormonal) mecanismos que aumentam o influxo de androgénio limpeza durante a terapia de privação de androgénio (ADT) [1]. Embora os mecanismos OATP1B3 influxo ainda são desconhecidos no cancro do cólon, há evidências sugerindo que suficiente OATP1B3 é sobre-expresso em uma grande proporção de tumores de cólon, e que esta sobre-expressão contribui para a sobrevivência celular na presença de oxalaplatin e camptotecina; este último efeito pode ser relacionado com a expressão de p53 [2].

OATPs também têm sido mostrados para contribuir para a variação sistémica em tratamentos com drogas anti-cancro. Por exemplo, OATP1B3 foi inicialmente identificado como um transportador hepatocelular alta-afinidade de paclitaxel, e é também o mais eficiente transportador de absorção hepática de docetaxel [7], [8]. OATP1B1 e OATP1B3 também influxo SN-38 [4], e isso o transporte pode ter implicações no tratamento de câncer de cólon [2]. No entanto, os mecanismos de influxo tumor ainda têm de ser explorada para estes fármacos em doenças pertinentes e que este esforço tem sido dificultada pela falta de estudos que avaliaram a expressão tumoral de OATPs.

Como OATPs têm sido implicados em ambos a etiologia e tratamento do câncer de próstata e câncer de cólon, que se comprometeu a explorar se ou não estes OATPs também são sobre-expressos em outros tipos de tumores e se ou não a expressão OATP poderia servir como um biomarcador para o desenvolvimento do tumor ou a agressividade do tumor em determinadas doenças.

Materiais e Métodos

amostras clínicas

As amostras foram obtidas a partir de Origene (TissueScan Cancer Panel Survey III, Rockville, MD). Resumidamente, o ARN foi isolado a partir de pacientes de idade mista, o diagnóstico clínico, e com várias fases tumorais. ADNc foi criada, normalizada para a actina B, verificados para a contaminação e a sensibilidade (tal como determinado pelo fabricante). O painel inclui 384 amostras abrangendo 22 cancros e de tecidos normais correspondentes. Os números de amostras correspondentes a diferentes tipos de tumores e o número de amostras derivadas a partir de diferentes tipos de tumores são relatados na Tabela S1.

Determinação da expressão de ARNm

SLCO1B3 (Hs00251986_m1), SLCO2B1 (Hs00200670_m1) , os níveis de expressão e SLCO1B1 (Hs00272374_m1) foram analisadas utilizando ensaios de expressão de genes Taqman (Applied Biosystems). Resumidamente, os iniciadores foram misturados com Taqman Master Mix (n Amp Erase) e água destilada, em seguida, adicionada às amostras. As placas foram realizados em duplicado em Mx3005P QPCR System (Agilent Technologies) durante 10 minutos, 95 ° C, em seguida, de bicicleta por 42 ciclos de 30 segundos para 95 ° C e 1 minuto a 60 ° C, em seguida, FAM (referência ROX) leitura após cada ciclo. A expressão de cada gene foi normalizado para SLCO actina através da determinação do limiar de ciclo (Ct) para cada gene pela seguinte fórmula: 2∧- (Ct

SLCO-Ct

ActinB) * 10

5 (isto é, o ΔCt). Nos casos em que as amostras de ARNm eram inferiores ao LLOQ, as amostras foram observadas para ter

SLCO

níveis de ARNm em apenas abaixo LIQ 42.1 (i.e. ciclos) e foram normalizados para a actina, tal como descrito acima. Este é considerado um ajuste conservador como havia um grande número de amostras com indetectável

Slco

níveis de mRNA que eram susceptíveis de ser significativamente menor do que o LIQ.

Determinação da expressão da proteína

matrizes de secção de tecido de bexiga, do cólon, e da próstata foram obtidas a partir de Pantomics (Richmond, CA). A matriz de tecido tumoral da próstata inclui hiperplasia prostática benigna e tecido canceroso; as amostras de tecidos normais e não foram emparelhados por paciente. Da bexiga e cancro do cólon matrizes foram também obtidos a partir da empresa acima e estes não envolvido tecido canceroso e incluídos. Todos os tecidos foram obtidos a partir de ressecção cirúrgica e fixadas em 10% de formalina tamponada neutra por 24 horas. As lâminas foram preparar por cozedura durante 1 hora a 60 ° C antes de remover a parafina em xileno, em seguida, preparar para a coloração em 100% de etanol, 95% de etanol, 70% de etanol, e lavagens com água destilada. Um slide por conjunto foi corado com hematoxilina e eosina. As restantes lâminas foram processadas para imunofluorescência, colocando em tampão de citrato de sódio a 95 ° C a 10 mM durante 5 minutos e depois deixado arrefecer durante 20 minutos. As lâminas foram bloqueadas durante 30 minutos antes de o anticorpo primário contra OATP8 foi aplicado 1:100 (Progen) a 4 ° C durante a noite. As lâminas foram lavadas em Tris-Soro Fisiológico Tamponado com Tween antes de aplicar o FITC cabra anti-rato secundária 1:400 (Abcam) durante 2 horas. As lâminas foram lavadas novamente em TBST e montadas com Vectashield (Vector Labs) com DAPI. As imagens foram tiradas em um microscópio Olympus BX51 com UPlanFl 40x e 10x lentes. InSight câmera Firewire e software de imagem Mancha versão 4.5 foram usadas para capturar imagens. Adobe Photoshop CS3 versão 10 foi usado para edições pós-captura, onde todas as fotos foram processados ​​o mesmo.

Considerações estatísticas

As comparações entre a frequência de

SLCO

ou expressão OATP na normal versus tecidos tumorais foi realizada utilizando o teste exato de Fisher. Foram feitas comparações entre a magnitude do

SLCO

expressão de mRNA em relação ao tecido normal correspondente utilizando o teste de Wilcoxon; estes dados são reportados como o ΔCT média (95% intervalo de confiança, IC) e correspondente fold-change do tecido normal. O teste de tendência de Cochran-Armitage foi empregado para determinar se a frequência de

SLCO

ou expressão OATP variou com a diferenciação de células tumorais ou palco, enquanto foi utilizado o teste de tendência de Jonckheere-Terpstra para determinar se a magnitude do

SLCO

expressão de ARNm variou com a diferenciação de células de tumor ou fase. Avaliação da magnitude expressão da proteína não foi possível, mas fez notar se os tumores expressaram níveis detectáveis ​​de OATP1B3 ou não. Apenas bicaudal

P

-Valores são relatados, e dada a natureza exploratória deste estudo,

P

-Valores são relatados como significativa se P 0,05; No entanto, deve notar-se que os testes não paramétricos e exactas conservadoras foram realizados a fim de reduzir o potencial de falsos positivos.

Resultados

expressão de ARNm em SLCO normais e tumorais tecidos

em primeiro lugar, a hipótese de que a expressão SLCO seria um biomarcador para vários tipos de tumores hormônio-dependentes diferentes. Para este fim,

SLCO

expressão de ARNm foi determinada em amostras derivadas de tecido humano normal e tecido de tumor correspondente. frequências de expressão foram determinados para

SLCO1B3

,

SLCO1B1

, e

SLCO2B1

, eo por cento do normal ou tumor tecidos expressando

SLCOs

são relatados (ver A Figura 1A-C, respectivamente). tumores de próstata expresso

SLCO1B3

muito mais freqüência do que os tecidos normais da próstata (62% vs. 0%,

n

= 21 e

n

= 5, respectivamente;

P

= 0,04) e mais frequentemente com o aumento da escala de Gleason (

P

= 0,03). Além disso,

SLCO1B3

expressão era menos frequente em tumores testiculares (21% vs. 67%,

n

= 19 e

n

= 6, respectivamente;

P

= 0,06).

SLCO1B1

foi frequentemente expressa significativamente maior com a diminuição da diferenciação dos tumores do cólon (

P

= 0,04).

SLCO2B1

não foi expressa significativamente diferentes em cancro, em comparação com o tecido normal. Para além das observações acima, deve-se notar que houve vários casos em que não houve

expressão SLCO

em tecidos normais, mas expressa em amostras cancerosas. Embora não seja estatisticamente significativa devido ao baixo consumo de energia, alguns tecidos tumorais têm expressão

SLCO

e deve ser avaliada com mais atenção em estudos futuros. Estes tumores incluídos (por

SLCO1B3

); cólon, do endométrio, do esófago, gastroesofágico, rim, ovário, tiróide e, (para

SLCO1B1

); colo do útero, do endométrio, do esófago, gastro-esofágico, pulmonar, linfa, ovário, tiróide, bexiga, útero e (para

SLCO2B1

); cólon, bexiga (Ver Tabela S1 para análise de dados abrangente).

Os dados são primeiro expressos como uma percentagem de tecidos com expressão de mRNA de A)

SLCO1B3

B)

SLCO1B1

e C)

SLCO2B1

, em seguida, como a magnitude da expressão de mRNA normalizada D)

SLCO1B3

, e)

SLCO1B1

e F)

SLCO2B1

. * – P 0,05, ** – P . 0,01 para Exato de Fisher e Wilcoxon Rank Sum Testes respectivamente

Como alguns tecidos tumorais tinha

Slco

frequências de expressão semelhantes aos tecidos normais, nós também verificado se a magnitude de

SLCO

expressão foi diferente para

SLCO1B1

,

SLCO1B3

, e

SLCO2B1

(veja a Figura 1D-F, respectivamente) . diferenças significativas nos níveis de expressão (ou seja, significa ΔCt

normal (95% CI) vs. ΔCt

tumor (95% CI)) foram observados entre o tecido normal e tumor para

SLCO1B3

no câncer de próstata [ ,,,0],0,23 (0,23-0,23) versus 104 (44-164); aumento de 45,7 vezes;

P

= 0,03] e câncer testicular [174 (0,3-350) versus 14,0 (0,3 a 26); diminuição de 12,8 vezes;

P

= 0,01]. Aumentos significativos foram observados para

SLCO1B1

no cancro do fígado [396000 (225,000-567.000) versus 161000 (41000-280.000); 2.4 diminuição vezes;

P =

0,04].

SLCO2B1

expressão diminuiu significativamente em câncer pancreático [27,5 (9,5 a 45) versus 9,1 (5,5-12,8); 3.0 diminuição vezes;

P

= 0,05] e câncer de fígado [47,3 (16,1-78) versus 17,0 (4,9 a 29); 2.7 diminuição vezes;

P

= 0,04]. Uma análise mais abrangente de diferenças de expressão é fornecida na Tabela S1.

expressão OATP contra diferenciação tumoral e palco

Uma vez que os relatórios anteriores indicaram que certos OATPs estavam envolvidos na etiologia da doença e progressão [1], [2], [5], a hipótese de que

SLCO

expressão estaria relacionada ao aumento da diferenciação tumoral ou estágio. Para tumores de próstata, expressão de

SLCO1B3

aumentou com aumento do escore de Gleason até 67 vezes [média ΔCT (IC 95%) = 0,23 (0,23 a 0,23), 2,6 (-4 a 9.2), 8.5 (- 0,7-17,7), 15,5 (-13 a 44), 15,0 (2,4 a 27), para o tecido normal, e Gleason = 6, 7, 8, 9, respectivamente;

P

= 0,03; Figura 2A].

SLCO1B1

expressão foi relacionada à diferenciação no cancro do fígado (395.000 (225.000-567.000), 175000 (4300-310.000), 47000 (11.000-83.000) e 3500 (N /A) para o tecido normal, e bem , tecido tumoral diferenciada moderadamente, e pobres, respectivamente;

P

= 0,0004, Figura 2B) até uma diferença -74 vezes.

SLCO1B1

expressão também foi relacionada ao câncer de cólon (0,23 (0,23 a 0,23), 0,23 (0,23 a 0,23), 1,3 (-1,0 a 3,6) e 2,9 (N /A) para o tecido normal, e bem, moderadamente, e tecido de tumor indiferenciado respectivamente;

P

= 0,05, Figura 2C) até uma diferença de 12,5 vezes.

SLCO2B1

expressão também foi correlacionada negativamente a diferenciação no câncer de fígado (47 (4,4 a 82), 13 (-3,2 a 28), 3,1 (1,4-4,7) e 1.7 (N /A) para o tecido normal e bem, moderadamente, e pobres tecido tumoral diferenciada, respectivamente;

P

= 0,005) até uma mudança de 26 vezes (Figura 2D)

SLCO1B3

expressão de mRNA por. a diferenciação em a) da próstata P = 0,03.

SLCO1B1

expressão em B) fígado P = 0,0004, C) cólon P = 0,05.

SLCO1B2

expressão em D) hepática P = 0,005. E)

SLCO2B1

expressão por etapa tireóide P = 0,04. Todos foram encontrados como correlações signifcativos pelo teste de tendência de Jonckheere-Terpstra.

Os dados de expressão e de frequência foi também analisada em relação ao palco.

SLCO2B1

expressão aumentada com o estágio até um 29 fold-diferença de cancro da tiróide (P = 0,04). Veja a Figura 2E. Para que o normal e fase, II, III, IV, o aumento foi de 0,23 (0,23 a 0,23), 1,4 (0,6 e 2,1), 5,6 (-0,8 a 12), 6,7 (-0,4 a 14), 1,0 (N /A) . Devido ao número limitado de amostras para cada fase não há outras relações foram estatisticamente significativas. No entanto, outras tendências notáveis ​​foram

SLCO2B1

diminuição da expressão por etapa em câncer pancreático,

SLCO1B3

aumento da frequência de estágio no câncer de próstata, e

SLCO1B1

diminuição da expressão por etapa no fígado Câncer. Para o conjunto de dados completo ver Tabela S2.

expressão da proteína da OATP contra tumor diferenciação

Para determinar se a tradução da OATP é semelhante ao PCR quantitiative, imunofluorescência foi realizada em amostras de tecido de próstata, do cólon, e cancro da bexiga para detectar OATP1B3. OATP2B1 não foi escolhido para validação proteína porque é expressa tanto nos tecidos normais e cancerosos. Para os tumores da próstata, a expressão de OATP1B3 foi observado principalmente em tumores da próstata e não tecidos normais (

P =

0,001; Figura 3A-E e Tabela 1) e foi altamente expressa no estroma. Além disso, a frequência de expressão OATP1B3 variaram significativamente com a pontuação de Gleason (

P

= 0,001; Tabela 1). Expressão também foi mais frequente no cancro do cólon (

P =

0,06, Figura 3F-H e Tabela 1) e tenderam para uma associação com uma maior incidência estatisticamente significativa de expressão no câncer de cólon pelo teste de Cochran-Armitage (

P =

0,02; Tabela 1). expressão OATP1B3 foi observada principalmente na vasculatura do câncer de cólon e, células epiteliais cancerosas invasivas em câncer de bexiga. Consistente com os dados de mRNA, expressão OATP1B3 não foi associado com o aumento dos graus histológicos de câncer de bexiga (

P

= 0,34; ver Quadro 1 e Figura 3I-K), mas tenderam para uma associação com graus de câncer de bexiga, apesar de uma baixo número de amostras. (

P

= 0,07; ver Tabela 1)

secções de tecido simultâneas corados com hematoxilina e eosina (painel esquerdo) e imunofluorescência (painel direito) para OATP1B3. OATP1B3 é detectada com FITC, em verde, e os núcleos são corados com DAPI, no azul. tecidos da próstata compreendendo, BPH, e tumores de grau variável são relatados como se segue: A) hiperplasia benigna da próstata, B) Gleason 6, C) Gleason 7, D) Gleason 8, E) Gleason 9. secções de tecido de bexiga são derivados a partir de F) bexiga normal, G) grau II, H) grau III tumores de bexiga. Finalmente, tecido do cólon de I) de cólon normal, J) grau II (10x), K) grau III tumores de cólon são divulgados. Todas as fotos foram tiradas em 40x salvo indicação em contrário.

Discussão

SLCO

(e OATP) superexpressão já foi demonstrado ser um importante factor de cólon e cancro da próstata (1,2); Além disso variação em função da OATP [1] parece estar relacionado com o resultado clínico de terapia endócrina do cancro da próstata em [5], bem como a sobrevivência global dos homens CRPC [1]. Relatórios anteriores também demonstraram reduções significativas na expressão de

SLCOs

no carcinoma hepatocelular; este fenómeno é provavelmente associado com a redução da função metabólica, devido à desdiferenciação em tumores hepáticos derivadas de amostras de pacientes [9]. O presente estudo confirma as observações acima e demonstra pela primeira vez que

SLCO

variabilidade de expressão também está associada a vários outros tipos de tumores, incluindo: cancro do cólon, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer testicular, e câncer de tireoide. Apesar dos relatos publicados anteriormente,

SLCO1B3, SLCO2B1

, e

SLCO1B1

não foram altamente expresso em nossas amostras de cancro da mama [10], [11].

Nós também demonstrou que

SLCO1B3

níveis de expressão estão significativamente relacionadas com a pontuação de Gleason no câncer de próstata.

SLCO1B1

níveis de expressão foram significativamente relacionados com o grau de diferenciação de cânceres de fígado e cólon.

SLCO2B1

expressão também foi significativamente relacionada com o fígado e câncer de tireóide. Immunoflourescent para OATP1B3 mostrou localização distinta em cancros do cólon, bexiga e próstata. A vasculatura foi corada para OATP1B3 apenas em câncer de alto grau de cólon, epitélios cancerosas no câncer de bexiga e do estroma no câncer de próstata. Assim OATP1B3 poderiam estar envolvidos, quer directa ou indirectamente apoio carcinogensis dependendo do tipo de cancro. estudos mencionados anteriormente sugerem que a variação na expressão de OATPs é provável envolvido na etiologia da doença subjacente através do influxo de fatores endócrinos.

OATPs influxo vários hormônios esteróides (ou seja, DHEA, testosterona, DHT e estrogênio-sulfato), que subjacentes a etiologia de várias doenças diferentes. Para maior clareza, uma tabela de substratos OATP seleccionadas incluído (Tabela 2). A testosterona é um substrato para OATP1B3 e pode explicar o seu papel na próstata [1], bexiga [12], [13], e testicular [14] desenvolvimento e progressão do tumor. OATP1B3 e OATP1B1 também influxo de estrona-3-sulfato e tiroxina e estas hormonas desempenham um papel importante no ovário [15] e da tiróide cancros [16], respectivamente. Os substratos PTAO também poderia inibir o crescimento do câncer, assim, ser seleccionado negativamente contra como o câncer progride. Por exemplo, DHEA-S inibe o crescimento do câncer de pâncreas [17], [18], o que pode explicar a observação de que

SLCO2B1

expressão é reduzida em câncer pancreático. Além disso, os presentes dados também podem indicar um papel previamente desconhecido para os hormônios transportados-PTAO nestes cancros. Finalmente, OATPs transportar uma grande variedade de substâncias, assim há também poderia ser substratos não identificados ou não caracterizados que influenciam a progressão da doença nos cancros acima mencionados.

Embora permaneça pouco explorada, expressão OATP podem influenciar o tratamento sucesso em determinados tipos de cancro (Tabela 2). influxos OATP1B3 docetaxel, paclitaxel, imatinib, irinotecano, SN-38, e metotrexato, enquanto influxos OATP1B1 cetoconazol, paclitaxel, e SN-38. substratos de drogas OATP2B1 permanecem pouco exploradas. Interessantemente, estas drogas são frequentemente muito eficazes no tratamento de doenças metastáticas que se desenvolvem como resultado dos tumores primários que foram aqui avaliadas. Docetaxel é aprovado para o tratamento da CRPC e cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e OATP1B3 é altamente expresso em ambos os tumores da próstata e do pulmão, sugerindo que a eficácia do tratamento com docetaxel nestas doenças pode ser, em parte, devido à sensibilidade ao docetaxel resultante da etiologia subjacente da doença. Usando tumores da próstata como um exemplo, parece que OATP1B3 é sobre-expressa durante o desenvolvimento da doença no tumor primário, facilita a sobrevivência de lesões da próstata metastático durante terapia de privação de androgénio [1], [5], [19], e pode estar envolvido na sensibilidade de tumores CRPC no sentido docetaxel devido ao aumento da captação. Além disso,

SLCO1B1

superexpressão em tumores de próstata também pode explicar a sensibilidade do câncer de próstata ao cetoconazol. Relações semelhantes podem ser propostos para utilização de paclitaxel (em ovário, de pulmão, e tumores esofágicos), imatinib (em tumores gastroesofágico), irinotecano e SN38 (em tumores do cólon e do pulmão), e metotrexato (em tumores de pulmão). Além disso, os dados anteriores indicaram que tratamento e de doenças relacionadas com a

SLCO1B3

expressão no resultado de fígado em diferenças na exposição farmacocinética de drogas [20]. Como tal, propomos a hipótese de que OATPs estão envolvidos na sensibilidade a múltiplas drogas através de mecanismos de influxo e drogas de segmentação da OATP afluxo pode ser mais eficaz em doenças e contextos de tratamento determinado com base na expressão OATP no tumor e no fígado.

Limitações na este trabalho incluem tumores positivos baixos para vários conjuntos de amostras, análise de tão complexa na diferenciação e expressão não puderam ser adequadamente avaliados. Além disso, poucos ou nenhuns dados de diferenciação estava disponível para testículos, tiróide, da linfa, do útero, e amostras gastroesofágico. Como mencionado acima, existem vários substratos de OATPs que podem explicar seu papel nos cânceres identificados até mais estudos de acompanhamento devem incluir a validação clínica, bem como estudos funcionais relacionadas ao substrato de transporte. Acompanhamento clínico investigação para cânceres individuais é claramente justificado e deve incluir o exame expressão em coortes maiores e confirmando o efeito de substratos transportados na progressão da doença na tireóide, endométrio, pulmão, ovário, pâncreas, testículos, e os cancros da bexiga.

Este é o primeiro estudo que indica que

SLCO1B1

,

SLCO1B1

, e

SLCO2B1

é expressa de forma significativa (ou expressão é reduzida) em uma variedade de tumores, incluindo: dois pontos câncer, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer testicular e câncer de tireóide. Propomos também que a expressão OATP pode ser um biomarcador em cancros da próstata e cólon, e conhecimento de expressão tumoral de OATPs poderia orientar o tratamento de quimioterapia. Concluímos expressão OATP podem ter implicações sobre a etiologia da doença e eficácia do tratamento, e deve ser mais estudado para a sua expressão no câncer.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Tecidos com expressão detectável de SLCO1B1, SLCO1B3 e SLCO2B1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0020372.s001

(XLS)

Tabela S2.

Expressão da SLCO1B1, SLCO1B3 e SLCO2B1 pelo estágio do câncer.

doi: 10.1371 /journal.pone.0020372.s002

(XLS)

Reconhecimentos

Nós gostaríamos de agradecer ao Dr. Maria J. Merino para assistência com patologia. Também gostaríamos de agradecer a Michael J. Walsh por sua ajuda para organizar e processar os dados qPCR.