Abstract

, o recurso fenotípica mais proeminente de câncer caquexia, é frequentemente observada em pacientes com câncer submetidos à quimioterapia. Magnolol (M) extraído de

Magnolia officinalis

apresenta diversos efeitos farmacológicos, incluindo as actividades anti-inflamatórias e anti-cancerígenos. Neste estudo, investigou-se a suplementação magnolol protege contra o desenvolvimento de sintomas de caquexia do cancro em ratinhos de suporte da bexiga submetidos a quimioterapia. O tratamento combinado de magnolol com medicamentos quimioterapêuticos, tais como gemcitabina e cisplatina (TGCM) ou gemcitabina (TGM), atenua a perda de peso corporal e a atrofia do músculo esquelético comparada com a quimioterapia convencional (TGC). O efeito antiatrophic de magnolol pode estar associada com a inibição da miostatina e activina A formação, bem como a actividade de transcrição FOXO3 resultante da activação de Akt, suprimindo assim ubiquitina ligases MuRF-1 e MAFbx /atrogina-1 de expressão, bem como a actividade da enzima proteossoma. Notavelmente, o factor de crescimento semelhante à insulina induzida por magnolol 1 (IGF-1) produção e a síntese de proteínas afins também podem contribuir para os seus efeitos protectores. A diminuição da ingestão de alimentos e lesão intestinal e disfunção observada nos ratos do grupo de TGC foram significativamente melhorados nos grupos TGCM e TGM. Além disso, o aumento das respostas inflamatórias evidenciado pela elevação da formação de citocina pró-inflamatória e a activação de NF-kB foi observada no músculo atrofiamento do grupo TGC foram marcadamente inibida em murganhos de tratamento combinado com magnolol. Em resumo, estes resultados suportam que o magnolol é um suplemento promissor quimiopreventivo para evitar a atrofia do músculo esquelético induzido por quimioterapia associada a caquexia do cancro suprimindo a degradação da proteína muscular, e respostas inflamatórias, bem como aumentando a síntese de proteínas mediada por IGF-1-.

Citation: Chen MC, Chen YL, Lee CF, Hung CH, Chou TC (2015) suplementação de Magnolol Atenua músculo esquelético Atrofia na bexiga camundongos com câncer de rolamento submetidos à quimioterapia via Supressão de FOXO3 Ativação e indução de IGF-1. PLoS ONE 10 (11): e0143594. doi: 10.1371 /journal.pone.0143594

Autor: Carlos E. Ambrósio, da Faculdade de Ciências Animais e Engenharia de Alimentos da Universidade de São Paulo, BRASIL

Recebido: 20 de maio de 2015; Aceito: 06 de novembro de 2015; Publicação: 24 de novembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma concessão do Tzu-Chi general Hospital (TDRD103-40). O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

caquexia do cancro tem sido considerada uma síndrome metabólica complexa que é caracterizada por anorexia, perda de peso do corpo, atrofia do músculo esquelético, inflamação, e funções metabólicas prejudicada [1]. caquexia associada ao câncer tem uma alta mortalidade e morbidade e sua prevalência é tão alta quanto 86% em pacientes com câncer avançado [2, 3]. A característica mais proeminente da caquexia do cancro, é a perda da massa muscular esquelética grave que está intimamente relacionado com o tamanho do tumor, a fase, e do tipo de droga anti-cancro utilizado. O aumento da degradação da proteína muscular e /ou a diminuição da síntese de proteína são factores críticos que provocam atrofia muscular. A degradação da proteína muscular é principalmente regulada pelo sistema ubiquitina-proteassoma (UPS) que é composto por enzima activadora de ubiquitina (E1), a proteína transportadora da ubiquitina (E2), e enzimas de conjugação de ubiquitina (E3 ou E3 ligase de proteína) [4 ]. Quando a cadeia de ubiquitina é ligado ao substrato de proteína alvo, o complexo pode ser reconhecido pelo proteassoma 26S e digeriu-se a péptidos [5]. A caixa forkhead O (FOXO) é um factor de transcrição chave, responsável pela transcrição do específico do músculo E3 ligase, F-box (MAFbx) /atrogina-1, e músculo dedo anelar 1 (MuRF-1), que são responsáveis ​​pelo músculo ubiquitinação e degradação de proteínas pelo proteassoma [6, 7]. Elevada atividade de expressão da proteína e proteassoma ubiquitinada foram observadas em atrofiando os músculos [8]. Por outro lado, camundongos deficientes em qualquer MAFbx ou MuRF-1 apresentam maior resistência à atrofia muscular [9], sugerindo que suprimindo a atividade UPS pode ser um alvo chave para atenuar a perda de massa muscular. Os mecanismos que resultam em atrofia muscular associada com caquexia associada ao câncer são muito complexa e multifatorial, e são mediados pela interação de fatores tumorais, factores do hospedeiro, e suas interações. Sabe-se que excesso de produção de miostatina e activinas, factor nuclear-kB (NF-kB) -evoked respostas inflamatórias, e deficientes do factor de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1) a síntese de proteínas dependente estão intimamente relacionadas com a patogénese da atrofia muscular [10, 11]. Portanto, regulando essas vias relacionadas atrofia do músculo pode ser uma estratégia potencial para aliviar a perda de massa muscular associada com caquexia associada ao câncer.

O câncer de bexiga, o tumor mais frequente no sistema urinário, tem um prognóstico ruim. Clinicamente, o tratamento combinado de gemcitabina (G) e cisplatina (C) é um regime quimioterapêutico para cancro da bexiga comum [12]. No entanto, inúmeros efeitos deletérios, como órgão danos e lesões da mucosa gastrointestinal, foram observados durante a quimioterapia [13-15], limitando assim a sua aplicação. Além disso, a perda de peso corporal devido principalmente à atrofia muscular é freqüentemente visto em pacientes com câncer tratados com cisplatina [16]. Embora actualmente disponíveis vários nutricional, metabólicas e farmacológicos tratamentos são usados ​​para prevenir a caquexia do cancro, os resultados continuam a ser pobres ou insatisfatória. Portanto, o desenvolvimento de adjuvantes ou suplementos quimiopreventivos mais seguros e eficazes para atenuar a toxicidade e o desenvolvimento da caquexia associada ao câncer durante a quimioterapia é muito urgente.

Magnolol (Fig 1A) isolado a partir de

Magnolia officinalis

, um erva chinesa, possui várias funções biológicas, incluindo a inibição da inflamação, angiogénese, e o crescimento do cancro [17, 18]. No entanto, não foram relatados efeitos de magnolol no tumor e caquexia do cancro induzidas por quimioterapia. É o primeiro estudo a demonstrar que o tratamento combinado com magnolol ou substituição de cisplatina com magnolol melhorar significativamente a atrofia muscular em camundongos com câncer submetidos à quimioterapia.

A estrutura química do magnolol (A) eo delineamento experimental deste estudo (B) foram mostrados. O peso corporal (C) ingestão diária de alimentos (D) e o peso da bexiga (E) em diferentes grupos foram medidos. Os dados foram expressos como média ± EPM (n = 5). *

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P Art 0,05 em relação grupo TGC.

Métodos

Reagentes

As células de câncer de bexiga humana T24 foram incubadas em meio RPMI 1640 contendo soro fetal bovino a 10%, 2 mmol /L L-glutamina, e 100 U /mL de penicilina-estreptomicina. Magnolol com 98% de pureza foi obtido a partir do Centro de Desenvolvimento (Taipei, Taiwan) Medical and Technology Indústria Farmacêutica e. Subsequentemente, magnolol foi dissolvido em DMSO e diluído conforme requerido, e a concentração final de DMSO foi de 1% (v /v). A cisplatina e gencitabina foram fornecida por Eli Lilly (Indianapolis, IN, EUA). O ensaio imunoenzimático (ELISA) kits de miostatina, activina A, IGF-1, TNF-α, IL-6 e IL-1β ligado a enzimas foram adquiridos a partir de R D Systems, Inc. (MN, EUA). Outros reagentes foram adquiridos de Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, MO, EUA). Os vários anticorpos utilizados no estudo são apresentados na tabela 1.

Modelo Animal

O ratinhos atímicos fêmea de 7 semanas de idade nu (BALB /c), pesando aproximadamente 25 g foram utilizado no presente estudo. O método de cancro da bexiga ortotópico de murino foi criado como descrito anteriormente [19]. Os ratos foram anestesiados usando 5 mg cetamina HCl /25g de peso corporal e são tomadas as medidas adequadas para minimizar a dor ou desconforto nos animais. A bexiga dos ratos anestesiados foi cateterizada através da uretra usando um 24-gauge cânula intravenosa plástico. Para melhorar a adesão do tumor, a bexiga foi traumatizado por instilação de 0,1 ml de solução 0,1 N de HCl durante 15 s, seguido de neutralização com 0,1 mL de KOH 0,1 N. Depois de HCl e KOH foram espremidos a partir da bexiga, das células T24 (5 × 10

5 em 100 ul) foram instilados através da cânula. Após a implantação das células cancerosas, durante 10 dias, os ratinhos foram divididos em 5 grupos pareados por peso: (1) o grupo normal; (2) grupo T (tumor sozinho grupo); (3) grupo TGC (cisplatina grupo tratado gencitabina +): os ratinhos portadores de tumor receberam gencitabina (1000 mg /m

2 por 3 dias, ip) e cisplatina (75 mg /m

2 /semana, IP ); (4) grupo TGCM (gencitabina + cisplatina + magnolol grupo tratado): os ratinhos portadores de tumor receberam magnolol (10 mg /kg /dia, i.p.) após a injecção intraperitoneal de cisplatina e gencitabina; e (5) grupo TGM (grupo tratado magnolol gencitabina +): os ratinhos portadores de tumor receberam magnolol (10 mg /kg /dia, ip) após a injecção intraperitoneal de gencitabina (1000 mg /m

2 por 3 dias, ip ). Cada grupo continha 5 ratinhos. A condição do peso corporal e da saúde dos ratos foram medidos e monitorados por três dias. Se algum rato preenche os critérios para a eutanásia estabelecido pelo Comitê Institucional de Animal Care and Use (IACUC), tais como inapetência, fraqueza, perda de peso corporal grave, estado moribundo, e infecção que são avaliadas pelo veterinário profissional, os ratos constituirá motivo para a eutanásia . Depois de tratamento de 3 semanas, os ratos foram sacrificados usando CO

2, e os testes subsequentes foram realizados de acordo com o desenho do estudo (Figura 1B). Os procedimentos experimentais deste estudo foram avaliados e aprovados pelo comitê de ética da IACUC do Centro Nacional de Defesa Médica (IACUC-14-044, Taipei, Taiwan).

Histologia e Imunofluorescência

Os tecidos foram fixado com formol a 10% e processados ​​para histopatologia, seguido por hematoxilina e eosina para avaliar as alterações patológicas nos tecidos. A lesão intestinal foi pontuada de acordo com um sistema de pontuação histológica modificada [20]. Para o ensaio de imunofluorescência, depois as amostras foram incubadas com um anticorpo específico primário, o anticorpo secundário acoplado-isotiocianato de fluoresceína (1: 200, Abcam Cambridge, MA, EUA) foi adicionado durante 1 h seguida por lavagem extensa com tween- solução salina tamponada com fosfato 20. Subsequentemente, as proteínas-alvo foram fotografadas usando um microscópio de fluorescência (Leica, Welzar, Alemanha). A intensidade da imunorreactividade foi medida usando um densitómetro e software de análise de imagem Metamorph.

intestinal Função

Os extractos intestinais de jejuno foram preparados no seio de NaCl a 0,9% suplementado com um inibidor de proteinases. As principais actividades de enzimas digestivas do intestino, incluindo aqueles de leucina-aminopeptidase (LAP, uma enzima digestiva para péptidos), lipase (LIP, uma enzima digestiva em gorduras) e amilase (amilo, uma enzima digestiva por açúcares), foram medidos. As variáveis ​​bioquímicas foram determinadas usando uma Fuji DRI-CHEM 3030 analisador (Fuji Photo Film Co. Ltd., Tóquio, Japão).

Proteasoma Atividade

amostras

O músculo esquelético (músculo gastrocnêmio) foram dissecadas e enxaguadas em solução salina tamponada com fosfato arrefecido com gelo para remover o sangue. A atividade do proteassoma contendo quimotripsina, tripsina e caspase foi determinada usando um comercialmente disponível Proteasoma-Glo

™ 3-Carcaça Sistema kit de acordo com as instruções do fabricante.

Western Blot e Mensuração de atrofia-relacionados com os músculos Regulador

As amostras de proteína (100 ug de proteína /pista) foram carregadas e separadas em gel de poliacrilamida de sulfato de dodecilo de sódio a 10% e, em seguida, transferidos para membranas de fluoreto de polivinilideno e bloqueados. As membranas foram então incubadas durante a noite a 4 ° C com anticorpos primários específicos, seguido pela adição de um anticorpo secundário acoplado a peroxidase de rábano (Abcam, Cambridge, Reino Unido). As bandas imunorreactivas foram determinados utilizando um reagente de quimioluminescência (Amersham International plc., Buckinghamshire, Reino Unido) e foram quantificadas por densitometria e normalizado com respectivo β-actina.

Análise estatística

Os dados foram expressos como média ± erro padrão da média (SEM). A análise estatística das diferenças entre grupos foi realizada através da análise de uma via de variância com um teste post hoc de Bonferroni;

P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Magnolol melhora perda de peso corporal

No final do estudo, os ratos portadores de tumores não tratados (T) tinha perdido 9,6 ± 1.1% do seu peso corporal inicial, ao passo que os ratos normais ganhou 7,3 ± 0,8% do peso corporal. Os grupos TGC, TGCM e TGM tinha perdido 28 ± 2%, de 14,5 ± 1,5%, e 9,5 ± 0,9% de peso corporal, respectivamente (Fig 1C). A ingestão de alimentos diminuiu no T e todos os grupos tratados em comparação com os que no grupo normal, e o grupo TGC exibiram o menor ingestão de alimentos. Nomeadamente, o tratamento combinado de grupos magnolol (TGCM e TGM) tinha uma tendência para o aumento da ingestão de alimentos em comparação com o grupo que em TGC (Figura 1D). Além disso, o peso da bexiga, o que reflecte o crescimento do tumor, em vários grupos tratados com a droga foi marcadamente reduzida em comparação com o que, no sozinho grupo portador de tumor (Figura 1E). Curiosamente, o efeito anti-cancro no grupo TGM foi maior do que no grupo TGC. Estes resultados indicaram que a suplementação magnolol não só melhorou os sintomas de caquexia, mas também aumentou o efeito anticancerígeno dos medicamentos quimioterápicos.

Magnolol Previne enteropatia

A enteropatia é um efeito colateral comum durante a quimioterapia, prejudicando assim intestinal absorção e corpo crescimento de nutrientes [15]. Os exames histológicos revelaram que o grupo TGC tinha lesão intestinal do mais, enquanto que o ferimento foi marcadamente prevenida pelo tratamento combinado com magnolol (Fig 2A). Além disso, o intestinais atividade das enzimas digestivas, como a LIP, LAP, e AMYL ocorrendo no grupo de TGC foram significativamente revertidas em grupos TGCM e TGM (Fig 2B) diminuiu.

As alterações morfológicas na estrutura intestinal e a pontuação de classificação foram avaliadas (A). Determinou-se a actividade da enzima digestiva intestinal em diferentes grupos (B). Os dados foram expressos como média ± EPM (n = 5). *

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Magnolol Reduz atrofia muscular e Proteasoma Atividade

O exame morfológico dos músculos e do peso do gastrocnêmio e músculo sóleo indicou claramente que o grupo TGC perdeu massa muscular esquelética a maioria acompanhado pela maior actividade de proteassoma entre estes grupos. No entanto, as características observadas no grupo TGC foram grandemente atenuadas nos grupos TGCM e TGM (Figura 3A e 3B). Nos grupos TGCM e TGM, a expressão da proteína miostatina, FOXO3 total MuRF 1, e MAFbx no músculo foram reduzidos; Por outro lado, a expressão de P-Akt e p-FOXO3 foi significativamente aumentada comparada com a do grupo TGC (Fig 3D). Além disso, a formação de miostatina e Activina A foi significativamente diminuído após o tratamento combinado com magnolol em particular no grupo TGM comparada com a do grupo TGC (Fig 3C).

As imagens do músculo do membro e o peso do gastrocnêmio e músculo sóleo foram fotografados ou medida (A). Determinou-se a actividade de proteassoma (B), os níveis de miostatina, e activina A (C), e a expressão de proteínas de genes iatrogênico (D) no músculo. Os dados foram expressos como média ± EPM (n = 5). *

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Magnolol Atenua muscular relacionada-Atrofia Gene Expression e aumenta o IGF-1-Regulado Sinalização

Da mesma forma, a expressão de FOXO3, MuRF-1, e MAFbx em músculo determinada por coloração de imunofluorescência foi significativamente reduzida nos grupos de TGCM e TGM comparada com a do grupo TGC (Fig 4A). Notavelmente, um aumento acentuado da produção de IGF-1 e a expressão de IGF-1, P-mTOR, p-p70S6K e p-4EBP-1 foi observada em grupos TGCM e TGM comparados com os do grupo TGC (Fig 4B ).

foram determinadas as quantidades de FOXO3, MuRF-1 e MAFbx determinados por imunofluorescência (a) e os níveis de IGF-1 e síntese de proteína relacionada via de sinalização no músculo de vários grupos (B). Os dados foram expressos como média ± EPM (n = 5). *

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Magnolol Inibe respostas inflamatórias

os níveis séricos e a expressão do músculo de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, IL-6, e IL-1β no TGCM e grupos TGM foram marcadamente mais baixa do que no grupo TGC (Figura 5A e 5B). Além disso, a proteína C-reactiva (CRP) e a expressão da activação de NF-kB nos músculos foram significativamente inibidos nos grupos TGCM e TGM em comparação com que no grupo TGC (Fig 5B).

Os níveis séricos (a) e a expressão da proteína de citocinas pró-inflamatórias, CRP e fosfo-NF-kB no músculo (B) foram medidos. Os dados foram expressos como média ± EPM (n = 5). *

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Discussão

Estudos epidemiológicos e clínicos confirmaram que a caquexia associada ao câncer está intimamente associada com mau prognóstico e alta mortalidade em pacientes com câncer. Embora a quimioterapia é um tratamento comum para o cancro, vários efeitos secundários, incluindo o desenvolvimento de caquexia do cancro, têm sido relatados. Assim, como prevenir e atenuar a caquexia associada ao câncer induzida por quimioterapia tem sido uma preocupação crucial durante a terapia do cancro. Neste estudo, foi demonstrado que o tratamento combinado com magnolol (TGCM e TGM) alivia eficazmente a perda de peso corporal e atrofia muscular que ocorrem em ratinhos portadores de tumores de bexiga tratados com gemcitabina e cisplatina (TGC), promovendo, assim, a sua utilização clínica. Sabe-se que a manutenção da estrutura e função intestinal normal e é essencial para o crescimento e o consumo nutricional corpo. Os nossos resultados mostraram que a co-tratamento com magnolol melhorou significativamente os danos e a actividade da enzima digestiva auditivos do sistema intestinal no modelo animal caquético, o que pode aumentar a ingestão de alimentos e ganho de peso corporal.

A massa muscular é controlada dinamicamente por o equilíbrio entre a proteólise e a síntese de proteínas musculares. A miostatina pertencente ao factor de crescimento transformante-β (TGF-β) superfamília é predominantemente expresso nos músculos esqueléticos. A miostatina é um regulador negativo crítica para o crescimento do músculo esquelético, possivelmente através da inibição da proliferação de mioblastos e miogénese [21]. Por outro lado, bloquear a actividade de miostatina aumenta marcadamente o tamanho do músculo e força física [22]. Activinas, um membro da superfamília de TGF-β, funcionam como indutores potentes para desencadear a atrofia do músculo esquelético. Existem duas isoformas: Activina A e a activina B e a activina A é considerada a principal forma de activinas. Curiosamente, as acções de miostatina e activinas são realizadas através da ligação ao mesma receptor de superfície complexa músculo contendo activina de tipo II (receptores ActrIIa e ActRIIB) e tipo-I activina receptores (ALK4 e ALK5) [23]. A superprodução de miostatina e activina A tem sido observada em ambos os pacientes com cancro que sofrem de caquexia e os modelos animais de caquexia do cancro [24, 25]. Com base em nossos resultados que a miostatina elevada e ativina A níveis em músculos do grupo TGC foram marcadamente inibida por suplementação magnolol, a atenuação mediada por magnolol de atrofia muscular pode ser pelo menos em parte atribuído à supressão da miostatina e activina autorização.

Entre as isoformas da família FOXO nos músculos esqueléticos, FOXO3 desempenha um papel crucial na patogénese da perda de massa muscular. A actividade de FOXO é fortemente regulada pela alteração da localização subcelular de FOXO e a sua degradação. Quando FOXO é fosforilada por Akt, que podem ser exportados a partir do núcleo em um processo 14-3-3-dependente acompanhante. As proteínas fosforiladas FOXO citoplasmáticos 14-3-3-ligados são, em seguida, degradado pelo proteassoma [26]. Notavelmente, em resposta a miostatina /activinas, a actividade de Akt é inibida, resultando assim numa diminuição da fosforilação FOXO e acumulação de dephospho-FOXO, uma forma activa de FOXO [27]. Em seguida, o FOXO activado transloca para o núcleo, onde activa a transcrição de genes específicos iatrogênico-musculares, tais como MuRF-1 e MAFbx. Além disso, regulada autofagia-FOXO3 podem promover a degradação do músculo proteína [28]. Um FOXO3 fosforilada elevada resultante da ativação da Akt e uma redução acentuada de expressão de proteína total FOXO3 foram encontrados nos grupos de associação magnolol (TGCM e TGM) em comparação com os do grupo TGC. Além disso, nossos dados não publicados mostraram que a associação de 14-3-3 com fosfo-FOXO3 no citoplasma foi aumentada nos grupos TGCM e TGM, que podem fornecer uma explicação razoável para aumentar a degradação de proteínas FOXO3. Como esperado, a actividade de proteassoma expressão e a jusante MuRF-1 e mediada por MAFbx FOXO3 nos tecidos musculares foram reduzidos significativamente nos grupos TGCM e TGM. Colectivamente, a atenuação da quebra de proteína muscular, magnolol pode ser regulada através da supressão da miostatina /activina /via de sinalização FOXO3 /MuRF-1 /MAFbx e atividade do proteassoma no músculo.

Um papel principal do IGF-1 na estimulação muscular a síntese de proteínas foi aceite [29], que pode ser modulado por activação de Akt alvo PI3K //mamífero de rapamicina (mTOR) cascata resultando na fosforilação de proteínas reguladoras translacionais tais como p70S6K e 4EBP-1 [30]. estudo anterior indicou que a perda de massa muscular em caquexia associada ao câncer foi fortemente relacionada com a regulação negativa da mTOR /p70S6K 4EBP1 via /[31]. Por outro lado, os ratinhos transgénicos que sobre-expressam a hipertrofia em massa de IGF-1 muscular exibem [32]. Uma nova descoberta deste estudo é que a uma diminuição significativa de IGF-1 de produção e expressão, assim como a via mTOR /p70S6K /4EBP1signaling jusante ocorreu no músculo atrofiamento do grupo TGC foi acentuadamente invertida em ratinhos dos grupos TGCM e TGM . Tem sido relatado que a miostatina e pró-inflamatórios citocinas são capazes de prejudicar a biodisponibilidade de IGF-1 e IGF-1 de sinalização [33, 34]. Portanto, os processos dependentes de IGF-1-activado por magnolol pode ser resultado de inibição de formação da miostatina e respostas inflamatórias. Além disso, o IGF-1 é capaz de desencadear a fosforilação induzida FOXO-Akt e degradação posterior [35]. Estes resultados indicam que o IGF-1 não só aumenta a síntese de proteínas, mas também previne a degradação da proteína muscular. Por conseguinte, a indução da produção de proteína através da activação de IGF-1 /mTOR /p70S6K sinalização /4EBP1 também pode contribuir para a atenuação da perda de peso do corpo por magnolol.

A inflamação sistémica evocada pelo NF-kB pode induzir atrofia muscular através da ativação de UPS, a inibição da ativação da Akt, e comprometimento da diferenciação muscular e myogenesis [36]. As citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, IL-6 e IL-1β foram considerados como factores cruciais causando caquexia do cancro e atrofia muscular [11, 37]. maiores níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias e aumento da ativação de NF-kB têm sido observados em pacientes com câncer com caquexia [38]. Os nossos dados mostraram que a suplementação magnolol grandemente reduzida no soro e os níveis de citocina pró-inflamatória do músculo, a activação de NF-kB, e a PCR, um biomarcador da inflamação sistémica [39], em comparação com os do grupo TGC, sugerindo que o efeito anti-inflamatório de magnolol pode estar envolvidos na sua actividade anticachectic. Curiosamente, verificou-se que os efeitos protectores do grupo TGM foram geralmente mais forte do que a do grupo de TGCM, apoiando magnolol que pode ser uma alternativa favorável para substituir a cisplatina mais tóxico para atenuar a toxicidade e prevenir o desenvolvimento da caquexia do cancro. Em conclusão, o tratamento combinado com magnolol reduz significativamente os sintomas de caquexia induzida por quimioterapia, particularmente a perda de peso corporal e a atrofia muscular. Os mecanismos moleculares subjacentes podem incluir a inibição da miostatina /activina /FOXO3 e degradação de proteínas do músculo do NF-kB mediada, e aumento da síntese de proteína dependente de IGF-1-(Figura 6). Tomados em conjunto, magnolol pode ser um agente quimiopreventivo promissora ou suplementar para atenuar a atrofia muscular associada à caquexia associada ao câncer.

O tratamento combinado com magnolol inibe a miostatina /activina /cascata FOXO3, formação de citocinas pró-inflamatórias e ativação de NF-kB , levando a ubiquitina suprimindo E3 (MAFbx e MuRF1) expressão e actividade de proteassoma, que por sua vez atenua a proteólise da proteína muscular. Enquanto isso, aumentando a síntese de proteínas através da activação de sinalização de IGF-1-regulado, e prevenção de danos intestinais e anorexia também pode contribuir para o seu efeito protector. Tomados em conjunto, magnolol pode ser um suplemento potencial para reduzir a atrofia muscular associada com caquexia associada ao câncer durante a quimioterapia.