Abstract

Fundo

Muitos dados publicados sobre a associação entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene e câncer de próstata susceptibilidade ESR1 são inconclusivos. O objetivo deste Genoma Humano Epidemiologia (enorme) revisão e meta-análise é derivar uma estimativa mais precisa deste relacionamento.

Métodos

Uma busca na literatura de PubMed, Embase, Web of Science e chinês Biomédica (CBM) bancos de dados foi realizada a partir de seu início até 01 de julho de 2012. odds ratio bruto (RUP) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram calculados para avaliar a força da associação.

resultados

Doze estudos de caso-controle foram incluídos com um total de 2.165 casos de câncer de próstata e 3.361 controles saudáveis. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise, ESR1 PvuII (C T) e Xbal (A G), mostrou polimorfismos nenhuma associação com o risco de cancro da próstata. No entanto, nas análises estratificadas com base na etnia e país, os resultados indicaram que ESR1 PvuII (C T) polimorfismo foi significativamente associada com um risco aumentado de câncer de próstata entre populações asiáticas, especialmente entre população indígena; enquanto ESR1 XbaI (A G) polimorfismo pode aumentar significativamente o risco de câncer de próstata entre a população americana. Além disso, também realizou uma análise conjunta de todos os estudos de caso-controle elegíveis para explorar o papel do códon 10 (T C), códon 325 (C G), códon 594 (G A) e + 261G C polimorfismos o risco de câncer de próstata. No entanto, não foram observadas associações significativas entre esses polimorfismos e o risco de câncer de próstata

Conclusão

Os resultados da meta-análise atual indicam que ESR1 PvuII (C T). Polimorfismo pode ser um fator de risco para câncer de próstata entre populações asiáticas, especialmente entre população indígena; . Enquanto ESR1 XbaI (A G) polimorfismo pode aumentar o risco de câncer de próstata entre a população americana

Citation: Wang YM, Liu ZW, Guo JB, Wang XF, Zhao XX, Zheng X (2013) Gene ESR1 polimorfismos e Prostate Cancer Risk: uma revisão enorme e meta-análise. PLoS ONE 8 (6): e66999. doi: 10.1371 /journal.pone.0066999

editor: Bandana Chatterjee, Universidade do Texas Saúde Science Center, Estados Unidos da América

Recebido: 29 de agosto de 2012; Aceito: 14 de maio de 2013; Publicação: 21 de junho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este foi financiado pela Fundação do Projeto de Pesquisa Ciência e Tecnologia do Departamento de Educação Superior da Província de Liaoning (No. L2011192). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata é o segundo câncer mais freqüentemente diagnosticado ea sexta maior causa de morte por câncer em homens. É responsável por 14% (903.500) do total de novos casos de cancro e 6% (258.400) dos óbitos totais de câncer em homens, em 2008 [1]. Em geral, o cancro da próstata é conhecida por ser uma doença multifactorial induzida por interacções complexas entre os factores ambientais e genéticos [2]. factores hormonais também desempenhar um papel fundamental na progressão do cancro da próstata através de vias de síntese, o metabolismo e o sinal de transdução de estrogénio [3]. Na última década, as evidências apontam para fatores genéticos, tais como variações no gene hormonal, como os principais intervenientes no desenvolvimento do câncer de próstata. Actualmente, uma grande variedade de genes foram identificados têm algumas associações de risco com cancro da próstata, tais como a AR, CYP17 /19, NOS, PSA, ESR1 /2, etc [4] – [12].

Estrogénio um receptor (ESR1) é localizado no cromossoma 6, 6p25.1 lócus e se estende por aproximadamente 300 kb em comprimento, incluindo 8 exões e intrões 7 [13]. ESR1 funções como um factor de transcrição activado por ligando composto por vários domínios importantes para a ligação, a ligação de ADN, bem como a activação de transcrição da hormona; ele também pode interagir com os receptores de estrogénios para estimular a proliferação de tecido epitelial mamaria e altera a expressão de genes a jusante [14]. Geralmente, ESR1 está implicado na susceptibilidade a cancro da próstata, estimulando o crescimento aberrante da próstata, o controlo do crescimento de células da próstata e de programação morte de células de próstata [15]. Recentemente, vários polimorfismos do gene ESR1 foram identificados como candidatos a suscetibilidade ao câncer de próstata e entre estes, ESR1 PvuII (rs2234693 C T) e XbaI (rs9340799 A G) polimorfismos foram sugeridas para possuir associações significativas com o desenvolvimento de câncer de próstata. Ambos PvuII e Xbal podem afectar a actividade de transcrição ESR1 e, eventualmente, contribuir para o elevado risco de cancro da próstata [3], [6], [16], mas os efeitos exactos de mutações do gene ESR1 em células epiteliais da próstata são ainda debatida não obstante o facto estrogénios já é utilizado em cancro da próstata treatming devido aos seus efeitos inibidores do crescimento [17]. Um estudo de caso-controle recentes observadas associações entre os polimorfismos genéticos selecionados de ESR1 e risco de câncer de próstata [14]. Sun et al também sugeriu que as variações genéticas comuns em ESR1 não fortemente correlacionada com a agressividade do câncer de próstata e eles também indicaram que os polimorfismos de ESR1 pode não ter funções biológicas [5]. As conclusões inconsistentes para conectar-se mutações no gene ESR1 com o risco de câncer de próstata pode ser devido às limitações no tamanho da amostra nas investigações correspondentes, de no poder estatístico inadequado em estudos genéticos de características complexas, como idade, etnia, sexo, o histológica tipo, a diferenciação com o estágio do tumor e metodologia de pesquisa [16]. Por isso, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle elegíveis com o risco de câncer de próstata e teve como objetivo revelar uma relação mais precisa entre polimorfismos do gene ESR1 e suscetibilidade ao câncer de próstata. Essa relação vai lançar luz sobre um perfil funcional abrangente do gene ESR1 para uma melhor compreensão dos processos biológicos associados com a formação de câncer de próstata e progressão [17]. Além disso, a identificação de polimorfismos comuns no gene ESR1 pode ser útil no diagnóstico precoce do câncer de próstata, permitindo que os pacientes a receber terapias anti-câncer oportuna e eficaz.

Materiais e Métodos

Pesquisa Literatura

artigos relevantes publicados antes de Julho de 1

th de 2012 foram identificados através de uma pesquisa bibliográfica no PubMed, Embase, web of Science and Biomedical chinês (CBM) bancos de dados usando os seguintes termos: ( “polimorfismo genético” ou ” polimorfismo “ou” SNP “ou” polimorfismo de um único nucleótido “ou” mutação do gene “ou” variantes genéticas “) e (” neoplasias da próstata “ou” neoplasia da próstata “ou” cancro da próstata “ou” cancro da próstata “) e (” receptor de estrogénio alfa “ou” alfa do receptor de estradiol “ou” ER alfa “ou” receptor de Estrogénio 1 “ou” ESR1 “). As referências de artigos ou livros elegíveis também foram pesquisados ​​manualmente para encontrar outros estudos de potencial. Discordâncias foram resolvidas através de discussões entre os autores

Inclusão e Exclusão Critérios

Estudos incluídos em nossa meta-análise tem que seguir os seguintes critérios:. (A) estudos de caso-controle ou estudos de coorte com foco a associação entre polimorfismos do gene ESR1 e suscetibilidade ao câncer de próstata; (B) todos os pacientes diagnosticados com câncer de próstata deve ser confirmado por exames patológicos ou histológicas; (C) publicou dados sobre as frequências de alelos ou genótipos devem ser suficientes; (D) Os estudos foram publicados em Inglês ou chinês. Os estudos foram excluídos quando eles foram: (a) não um estudo caso-controle, ou um estudo de coorte; (B) cópias de publicações anteriores; (C) com base nos dados incompletos; (D) as meta-análises, cartas, comentários ou artigos editoriais. Se mais de um estudo do mesmo autor usando a mesma série de casos foram publicados, ou foi incluído nos estudos com o maior tamanho da amostra ou o estudo publicado mais recentemente. A lista de verificação PRISMA apoio está disponível como informação de apoio; veja Suplemento S1.

Data Extraction

Usando um formulário padronizado, dados de estudos publicados foram extraídos independentemente por dois autores. As informações a seguir foram extraídas de cada artigo: o primeiro autor, ano de publicação, país, idioma, etnia, desenho do estudo, número de sujeitos, fonte de casos e controles, amostra detecção, método genótipo, freqüências alélicas e genotípicas e evidência de Hardy-Weinberg (HWE) nos controles. Foi feita uma tentativa entrar em contato com os autores, se a apresentação dos dados foi incompleta ou se era necessária para resolver um conflito aparente ou inconsistência no artigo. Em caso de conflito avaliações, discordâncias foram resolvidas através de discussão entre os autores.

Avaliação

Qualidade dos estudos incluídos

avaliadas Dois autores de forma independente a qualidade dos trabalhos de acordo com os sistemas de pontuação de qualidade STROBE modificados [18 ]. Quarenta itens de avaliação relacionados com a avaliação de qualidade foram utilizados nesta meta-análise com pontuação variando de 0 a 40. Dezenas de 0-20, 20-30 e 30-40 foram definidos como de baixa, moderada e alta qualidade, respectivamente. Discordâncias também foram resolvidas através de discussão entre os autores. Os sistemas de pontuação de qualidade STROBE modificado de apoio está disponível em S2 suplemento. A qualidade metodológica de todos os estudos elegíveis foi também avaliada usando a escala de Newcastle-Ottawa (NOS) [19]. Os critérios NOS utiliza um sistema de classificação “estrela” para julgar a qualidade metodológica, que foi baseado em três perspectivas do estudo: a seleção, comparabilidade e exposição. Scores, variou de 0 estrelas (pior) a 9 estrelas (melhor), igual ou superior a 7 indicaram que a qualidade metodológica foi geralmente boa. A escala de avaliação da qualidade apoiando NOS está disponível em S3 Supplement.

Análise Estatística

A força de associação entre polimorfismos do gene ESR1 e suscetibilidade ao câncer de próstata foi medida pela odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (CIs) com menos de cinco modelos genéticos: modelo alelo (mutante [M] alelo contra selvagem [W] alelo), o modelo dominante (WM + MM contra WW), modelo recessivo (MM contra WW + WM), modelo de homozigotos (MM contra WW ), e modelo heterozigotos (MM contra WM). A significância estatística da OU reunida foi examinada utilizando o teste Z. heterogeneidades entre-estudo foram estimadas usando Q-estatística de Cochran com um

P Art 0,05 heterogeneidade como estatisticamente significativos [20]. Também quantificaram o efeito de heterogeneidade usando o

eu

2

teste (variando de 0 a 100%), que representa a percentagem de variabilidade inter-estudo que pode ser contribuído para a heterogeneidade em vez de ao acaso [ ,,,0],21]. Quando um Q-teste significativo tem

P Art 0,05 ou

I

2 Art 50%, isso indica que a heterogeneidade entre os estudos existiram e o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian Laird) foi conduzido para a meta-análise; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito fixo (método de Mantel-Haenszel). Para estabelecer os efeitos da heterogeneidade com base nos resultados da meta-análises, também realizada análise de subgrupo por etnia, país, fonte de controles e métodos de genótipos. Testamos se freqüências genotípicas dos controles estavam em HWE usando o χ

2 de teste. A análise de sensibilidade foi realizada através omitindo cada estudo, a fim de avaliar a qualidade e consistência dos resultados. parcelas funil de Begger e teste de regressão linear de Egger foram utilizados para avaliar o viés de publicação [22]. Todos os testes foram em frente e verso e um valor de P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram calculados usando o software Stata, versão 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, EUA).

Resultados

As características dos estudos incluídos

De acordo com o critérios de inclusão, 12 estudos de caso-controle [4], [12], [23] – [32] foram incluídos foram excluídos desta meta-análise. O fluxograma que mostra o processo de seleção do estudo é mostrado na Figura 1. Um total de 2.165 casos de câncer de próstata e 3.361 controles foram incluídos nesta meta-análise. O ano de publicação de estudos envolvidos variou de 2001 a 2011. Todos os pacientes diagnosticados com câncer de próstata também foram confirmados por exames histopatológicos. Quatro estudos utilizaram controles baseados em hospitais, enquanto os outros oito estudos utilizaram controles populacionais (populações da comunidade). Entre esses estudos, quatro estudos foram realizados em populações caucasianas, sete estudos em populações asiáticas e um estudo em populações mistas. As amostras de tecido foram utilizadas para a genotipagem em três estudos, enquanto o restante usado amostras de sangue para determinação do genótipo. Vários métodos de genótipos foram utilizados entre estes estudos, inclusive em cadeia da polimerase polimorfismo de conformação em hélice reação-única (PCR-SSCP), desnaturação de cromatografia líquida de alta eficiência (DHPLC), sequenciação directa de ADN, Taqman e PCR-polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP ). Seis polimorfismos de um único nucleótido (SNPs) no gene ESR foram considerados, incluindo PvuII (rs2234693 C T), Xba I (rs9340799 A G), codão 10 (rs2077647 T C), codão 325 (rs1801132 C G), codão 594 (rs2228480 G A) e + 261G C (rs746432 G C); e entre estes, PvuII (C T) e Xbal (A G) polimorfismo foram os SNPs mais comuns. as frequências dos genótipos entre os controlos foram consistentes com o ensaio de Hardy-Weinberg (EHW), excepto para quatro estudos [25], [29], [31], [32]. As características e qualidade metodológica dos estudos incluídos estão resumidos na Tabela 1.

Associação entre ESR1 PvuII (C T) polimorfismo e da próstata risco de câncer

Um resumo das os resultados da meta-análise sobre a associação entre ESR1 PvuII (C T) eo risco de câncer de próstata é fornecida na Tabela 2. Dez estudos envolveram as correlações entre ESR1 PvuII (C T) polimorfismo e da próstata risco de câncer. A heterogeneidade obviamente existiu em quatro modelos genéticos (todos os

P Art 0,05), o que pode ser um resultado da diferença de etnia, país, fonte de controles e métodos de genótipos, de modo modelo de efeitos aleatórios foi conduzido para piscina os resultados. Os resultados da meta-análise mostrou que ESR1 PvuII (C T) polimorfismo não está ligada ao risco de câncer de próstata sob todos os modelos genéticos (alelo T vs. C alelo: OR = 1,10 IC 95%: 0,91-1,33,

P

= 0,332; TT + TC vs. CC: OR IC = 1,05, 95%: 0,91-1,21,

P

= 0,478; TT vs. CC + CT: OR = 1,21, 95% CI: 0,87-1,69,

P

= 0,255; TT vs. CC: OR = 1,26 IC 95%: 0,85-1,86,

P

= 0,256; TT vs. CT: OR = CI 1,19, 95%: 0,87-1,61,

P

= 0,277; respectivamente). Na análise estratificada por etnia, ESR1 PvuII (C T) é significativamente correlacionada com risco aumentado de câncer de próstata entre populações asiáticas (alelo T vs. alelo C: OR = 1,28, 95% CI: 1,05-1,57,

P

= 0,015; TT + TC vs. CC: OR = 1,23, 95% CI: 1,01-1,49,

P

= 0,039; TT vs. CC + CT: OR = 1,59, 95% CI: 1,10-2,30;

P

= 0,016; TT vs. CC: OR IC = 1,77, 95%: 1,16-2,72,

P

= 0,009; TT vs. CT: OR = 1,49, IC 95%: 1,06-2,09,

P

= 0,023; respectivamente) (Figura 2). No entanto, as associações similares não foram observadas entre as populações caucasianas e africanos (todos os

P Art 0,05). Outras análises de subgrupo com base no país sugeriu que ESR1 PvuII (C T) pode estar associado com um risco aumentado de câncer de próstata entre a população indiana (alelo T vs. C alelo: OR = 1,37, 95% CI: 1,13-1,67,

P

= 0,001; TT + TC vs. CC: OR = 1,34, 95% CI: 1,01-1,78,

P

= 0,040; TT vs. CC + CT: OR = 2,06, 95% CI : 1,37-3,09,

P Art 0,001; TT vs. CC: OR = 2,27, 95% CI: 1,46-3,53,

P Art 0,001; TT vs. CT: OR = 1,93, 95% CI: 1,26-2,94,

P

= 0,002; respectivamente) (Figura 3), mas semelhantes resultados não foram encontrados entre as populações americanas ou japonesas (todo o

P Art 0,05). Análises de subgrupos com base na origem dos controlos e métodos de genótipos, nós também não encontraram correlações entre ESR1 PvuII (C T) e o risco de câncer de próstata (todo o

P Art 0,05) (apresentados na Tabela 2).

Associação entre ESR1 XbaI (a G) polimorfismo e próstata de risco de câncer

Como mostrado na Tabela 3, os resultados desta meta-análise sobre o correlação entre ESR1 XbaI (A G) eo risco de câncer de próstata são resumidos. As associações entre ESR1 XbaI (A G) polimorfismo e cancro da próstata risco foram investigados em seis estudos. A heterogeneidade não era óbvio sob todos os modelos genéticos (todos os

P Art 0,05), foi utilizado modelo de efeitos de modo fixo. Não foram encontradas associações entre ESR1 XbaI (A G) Risco de polimorfismo e câncer de próstata sob quaisquer modelos genéticos (alelo G vs. alelo: OR IC = 1,09, 95%: 0,98-1,22,

P

= 0,118 ; GG + AG vs AA: OR = 1,14 IC 95%: 0,98-1,34,

P

= 0,089; GG vs. AA + AG: OR = 1,08, 95% CI: 0,86-1,34,

P

= 0,523; GG vs. AA: OR = 1,19, 95% CI: 0,92-1,55,

P

= 0,174; GG vs. AG: OR = 1,03 IC 95%: 0,82 -1.30,

P

= 0,797; respectivamente). Na análise de subgrupo com base na etnia, os resultados indicaram que ESR1 XbaI (A G) polimorfismo pode aumentar significativamente o risco de câncer de próstata entre populações africanas (alelo G vs. alelo: OR IC = 1,60, 95%: 1,00-2,57 ,

P

= 0,049; GG + AG vs AA: OR = 2,15, 95% CI: 1,12-4,13,

P

= 0,022; respectivamente), mas não o suficiente confiabilidade foi estabelecida devido com a estimativa do tamanho do efeito de um único estudo [26]. No entanto, ESR1 XbaI (A G) polimorfismo não apresentou associação estatística com o risco de câncer de próstata entre populações caucasianas e asiáticas (todo o

P Art 0,05) (Figura 4). Os resultados da análise de subgrupo por país mostrou que ESR1 XbaI (A G) polimorfismo foi ligeiramente correlacionada com o aumento do risco de câncer de próstata entre a população americana sob o modelo de alelo (alelo G vs. alelo: OR IC = 1,14, 95%: 1,00 -1.30,

P

= 0,045), mas não entre as populações japonesas e indianas. Também realizamos análises estratificadas com base na origem dos controlos e métodos de genótipos. As análises combinadas mostrou que ESR1 Xbal (A G), o polimorfismo pode ser associada com um risco aumentado de cancro da próstata em subgrupos populacionais e PCR-RFLP. No entanto, as associações similares não foram encontrados intra-hospitalar baseado subgrupos Taqman ou PCR-SSCP e (como mostra a Tabela 3).

Associação entre outros SNPs em ESR1 gene e próstata risco de câncer

Além disso, nós também realizada uma análise conjunta de todos os estudos de caso-controle elegíveis para explorar o papel de ESR1 códon 10 (T C), códon 325 (C G), códon 594 (G a) e + 261G polimorfismos C na suscetibilidade ao câncer de próstata. No entanto, não foi observada associação significativa entre esses SNPs e o risco de câncer de próstata (todo o

P Art 0,05). (Como mostrado no Suplemento S4)

Análise de sensibilidade

a análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a influência de cada estudo individual sobre as RUP agrupados por omissão de estudos individuais. Os resultados da análise sugerem que não há estudos individuais afectados significativamente as RUP similares de ambos ESR1 PvuII (C T) e Xbal (A G) polimorfismos sob o modelo dominante (como mostrado na Suplemento S5). Além disso, nós também realizada uma análise de sensibilidade através da exclusão de quatro estudos que desviou significativamente de HWE. Outras análises mostraram que estes quatro estudos não-HWE também não têm efeitos sobre as RUP agrupados em ambos ESR1 PvuII (C T) e XbaI (A G). Polimorfismos sob o modelo dominante (como mostrado no Suplemento S6)

o viés de publicação

plot funil de Begger e teste de regressão linear de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação dos estudos incluídos. As formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia sob o modelo dominante (Figura 5). O teste de Egger também não mostram qualquer evidência estatisticamente significativa de viés de publicação sob o modelo dominante (PvuII:

t

= 0,88,

P

= 0,399; XbaI:

t

= 1,03,

P

= 0,350).

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log [OR], logaritmo natural de OR. A linha horizontal, de magnitude média de o efeito. Nota: Lote de funil com pseudo limites de confiança de 95% foi utilizado

Discussão

O estrogênio desempenha um papel importante na expressão de genes que regulam os níveis hormonais, desenvolvimentos normais da próstata e doenças da próstata. [24], [26]. expressões aberrante ou as mutações de receptores hormonais nas células cancerosas, também foram encontrados para ser associado com a agressividade do cancro da próstata [34]. Além disso, as variantes herdadas em genes de receptores hormonais sexuais podem, talvez, interagir com outras variantes nas vias metabólicas cooperativamente esteroidogênicas e [5]. Portanto, o estado hormonal é claramente um factor importante na biologia do cancro da próstata. O estrogénio exerce os seus efeitos sobre os tecidos prostáticos por ligação e activação de receptores de estrogénio (ESR1 e ESR2). receptor de estrogénio (ESR1) está envolvido em sexo metabolismo de esteróides e funções na execução das respostas celulares adequadas [27]. evidências que se acumulam também indicam que os receptores de estrogênio e estrogênio desempenham um papel crucial no desenvolvimento do câncer de próstata e progressão [33]. ESR1 é expresso em células estromais da próstata e é pensado para estimular a libertação de factor de crescimento e causar a proliferação de células epiteliais. Ricke et al sugerido que é provável que um desequilíbrio da sua expressão pode ser fundamental para determinar os efeitos que, em última análise estrogénio tem sobre as células de cancro da próstata [35]. No entanto, um recente estudo genético mostrou que mutações em ESR1 foram fatores de risco independentes [28].

ESR1 Humano gene que codifica está localizado no cromossomo 6q24-27, consiste em oito exons e sete íntrons, e tem cerca de 140 kb de comprimento, com duas regiões promotoras e cinco domínios funcionais, designado como B-F /, em dois transcritos que diferem na região 5 ‘[30]. A proteína em si tem 595 aminoácidos e pesos um peso molecular de 66182 Da [4]. Na próstata normal, ESR1 é expresso em células do estroma, mas não em células epiteliais. Em contraste, descobriu-se que ESR1 é expresso no epitélio da próstata em tecidos malignos [38], [39]. mutações do gene ESR1 pode alterar a concentração de estrogénios na próstata reactivos [28]. Vários polimorfismos no gene ESR1, como PvuII (rs9340799 A G) e XbaI (rs2234693 C T), foram estudados a um avaliar as suas relações causais com câncer de próstata [23], [25], [37], [40 ]. Afigura-se que alterações hereditárias do gene ESR1 pode, possivelmente, explicar as diferenças na incidência interpopulacionais associados a doenças relacionados com o estrogénio [29]. Muitas investigações têm demonstrado que o risco de câncer de próstata foi associado com o polimorfismo do gene ESR1 [36], [37].

Para explorar a associação entre polimorfismos do gene ESR1 e risco de câncer de próstata, foi realizada uma meta-análise sobre 2165 casos de câncer de próstata e 3.361 controles. Esta é a primeira meta-análise de explorar a relação entre câncer de próstata e os polimorfismos do gene ESR1. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas num meta-análise, os resultados mostraram que ESR1 PvuII (C T) e Xbal (A G) polimorfismos não foram associados com o risco de câncer de próstata, mas muitos estudos têm inferir que gene ESR1 polimorfismos foram relacionados com o aparecimento e desenvolvimento de cancro da próstata [11], [12], [26], [37], [41] – [43]. Uma possível razão para a controvérsia é que um considerável grau de heterogeneidade existente entre os outros estudos devido a diferenças no tamanho das amostras, as estimativas de exposição, etnia, fonte de controles e outras potenciais variáveis ​​de confusão. Por isso, foi realizada uma análise estratificada com base na etnia e país. Os resultados mostraram que ESR1 PvuII (C T) polimorfismo pode aumentar o risco de câncer de próstata entre populações asiáticas, especialmente entre a população indígena. ESR1 XbaI (A G) polimorfismo foi confirmado para ser associado com um risco aumentado de câncer de próstata entre a população americana sob o modelo de alelo, mas não entre as populações japonesas e indianas. No entanto, estimativas combinadas para população indígena foi ligeiramente superior à população norte-americana, e só em pool ou sob o modelo alelo foi significativa e pode levar a níveis inaceitavelmente baixos de poder estatístico. Portanto, este resultado deve ser verificada por meio de grandes estudos populacionais, bem desenhados epidemiológicos. As diferenças étnicas na susceptibilidade câncer de próstata são, provavelmente, os resultados de ambos os fatores genéticos e epidemiológicos, o que pode ser, sobretudo, os resultados de fatores genéticos, incluindo mutações em genes raros que conferem riscos e /ou mutações elevados em genes específicos que conferem modestamente aumento dos riscos [44] . Além disso, também realizou uma análise conjunta de todos os estudos de caso-controle elegíveis para explorar o papel do códon 10 (T C), códon 325 (C G), códon 594 (G A) e + 261G C polimorfismos o risco de câncer de próstata. No entanto, não foram observadas associações significativas entre esses SNPs e risco de câncer de próstata.

Ao interpretar os resultados da meta-análise atual, algumas limitações precisam ser abordadas. Em primeiro lugar, o tamanho da amostra ainda é relativamente pequeno e não pode fornecer energia suficiente para estimar a associação entre polimorfismos do gene ESR1 e risco de câncer de próstata. Em segundo lugar, a heterogeneidade entre os estudos era óbvio, o que pode ser um resultado da diferença de etnia, país, fonte de controles e métodos de genótipos. Em terceiro lugar, o viés de seleção pode existir porque apenas artigos publicados em Inglês ou chinês foram incluídos. Além disso, nossa meta-análise também foi baseada em RUP estimativas não ajustadas porque nem todos os estudos publicados apresentados OR ajustadas, ou quando eles estavam, as RUP não foram ajustados pelos mesmos fatores potenciais, como a etnia, idade, sexo, distribuição geográfica, etc . Embora nenhum viés de publicação óbvia foi identificado, o potencial de viés não pode ser completamente descartada. No entanto, é bem reconhecido que muitos outros fatores, tais como gene-gene ou interações gene-ambiente podem afetar o risco de câncer gastrointestinal. Finalmente, embora todos os casos e controles de cada estudo foram bem definido com critérios de inclusão semelhantes, pode haver fatores potenciais que não foram tomados em conta que pode ter influenciado nossos resultados.

Apesar dessas limitações, a nossa meta -Análise ainda tinha alguns méritos e valores. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise sobre a relação entre polimorfismos do gene ESR1 e risco de câncer de próstata. Vale a pena mencionar que nós também estabeleceu uma estratégia de pesquisa eficiente com base em programas assistidos por computador e buscas manuais, o que nos permitiu incluir tantos estudos quanto possível. De acordo com nossos critérios de selecção, a qualidade dos estudos incluídos nesta meta-análise é suficiente. métodos explícitos para seleção do estudo, extração de dados e análise de dados foram bem projetados antes de iniciar. Finalmente, não havia nenhuma evidência de viés de publicação desta meta-análise e a análise de sensibilidade indicou que os resultados são estatisticamente robusta

Em resumo, esta meta-análise sugeriu que ESR1 PvuII (C T). Polimorfismo pode ser um fator de risco potencial para o câncer de próstata entre populações asiáticas, especialmente entre população indígena; enquanto ESR1 XbaI (A G) polimorfismo pode aumentar o risco de câncer de próstata entre a população americana. Tal relacionamento pode proporcionar um mecanismo mais abrangente de como mutações ESR1 funcionar no desenvolvimento do cancro da próstata, bem como prometer um tratamento mais eficaz para o cancro da próstata. No entanto, mais estudos ainda são necessários para justificar e validar a associação entre o polimorfismo do gene ESR1 com outros polimorfismos genéticos e risco de câncer de próstata.

Informações de Suporte

Suplemento S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066999.s001

(DOC)

Suplemento S2.

sistemas de pontuação de qualidade STROBE Modificados

doi: 10.1371. /journal.pone.0066999.s002

(DOC)

Suplemento S3.

A Escala de Newcastle-Ottawa para avaliar a qualidade metodológica dos estudos de caso-controle

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066999.s003

(DOC)

Suplemento S4.

Meta-análise da associação entre outras quatro SNPs do gene ESR1 e risco de câncer de próstata

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066999.s004

(DOC)

Suplemento S5. análise

sensibilidade dos coeficientes de odds ratio de síntese sobre a associação de ESR1 PvuII (C T) e XbaI (A G) polimorfismos com o risco de câncer de próstata sob o modelo dominante

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066999 .s005

(EPS)

Suplemento S6. análise

Sensibilidade após a exclusão de quatro estudos que se desviem HWE relativa à associação dos ESR1 PvuII (C T) e XbaI (A G) polimorfismos com o risco de câncer de próstata sob o modelo dominante

doi:. 10.1371 /journal.pone .0066999.s006

(EPS)

Reconhecimentos

gostaríamos de reconhecer os votos comentários sobre este documento recebido de revisores e Dr Jiali Liu (MedChina Medical Information Service Co., Ltd .). Também gostaríamos de agradecer a todos os nossos colegas que trabalham no departamento de cuidados paliativos, o Shengjing filiados hospitalar da China Medical University.