Abstract

Fundo

fatores imunossupressores tais como células T reguladoras (Tregs) limitar a eficácia da imunoterapia. inibidores da histona-desacetilase (HDAC) têm sido relatados como possuindo actividade antitumoral em diversos tumores malignos e efeitos imunomoduladores. Relata-se o efeito Tregs-targeting e imunológico de promoção de uma classe I inibidor HDAC específicos, entinostat, em combinação com IL-2 em um modelo de carcinoma de células renais murino (RENCA) ou uma terapia de vacina baseada em survivin (SurVaxM) em um câncer de próstata resistente à castração (CR Myc-CAP) do modelo.

Métodos e resultados

RENCA ou CR tumores Myc-CAP foram implantados ortotopicamente ou subcutânea, respectivamente. camundongos inoculados foram randomizados em quatro grupos de tratamento: veículo, entinostat, citocinas ou vacinas e de combinação. Tregs no sangue foram avaliados através da análise de FACS. PCR quantitativo em tempo real e análise de Western blot de isolados subpopulações de células T de baço foram realizados para determinar genes Foxp3 e a expressão da proteína. A função supressora de Tregs foi testada pelo ensaio de proliferação de células T. Dose baixa (5 mg /kg) reduziu os níveis de Foxp3 entinostat em Tregs e isto foi associado com a inibição do crescimento do tumor melhorada em combinação com IL-2 ou uma vacina SurVaxM. Entinostat regulada para baixo expressão Foxp3 transcricionalmente e bloqueou a função supressiva Tregs sem afetar as células T efetoras (Teffs).

In vitro

entinostat dose baixa (0,5 mM) induziu STAT3 acetilação e um inibidor específico da STAT3 parcialmente resgatado entinostat induzida por infra-regulação de Foxp3, sugerindo que a sinalização STAT3 está envolvido em Foxp3 down-regulação por entinostat.

Conclusões

Estes resultados demonstram um efeito imunomodulador novela de classe inibição I HDAC e proporcionar uma base racional para o teste clínico de entinostat para melhorar a imunoterapia do cancro

Citation:. Shen L, Ciesielski M, Ramakrishnan S, Miles KM, Ellis L, Sotomayor P, et al. (2012) Categoria I histona deacetilase Inibidor entinostat Suprime As células T reguladoras e aumenta Imunoterapias em Renal e Modelos de câncer de próstata. PLoS ONE 7 (1): e30815. doi: 10.1371 /journal.pone.0030815

editor: Ming Tat Ling, Universidade de Tecnologia de Queensland, Austrália