Background

adenocarcinomas (ACs) e carcinomas de células escamosas

Abstract

(CCEs) diferem em características clínicas e moleculares. Foram avaliadas as características de carcinogênese modelando os padrões etários das taxas de incidência de ACs e CCEs de vários órgãos para testar se essas características diferentes entre subtipos de câncer.

Metodologia /Principais Achados

histotipo-específica taxas de incidência de 14 ACs e 12 CCEs do Registro SEER (1973-2003) foram analisados ​​por ajuste vários modelos biologicamente motivados para padrões etários observados. Um modelo de fragilidade com a linha de base Weibull foi aplicado a cada padrão de idade para fornecer o melhor ajuste para a maioria dos tipos de câncer. Para cada câncer, parâmetros do modelo que descreve os mecanismos subjacentes da carcinogênese, incluindo o número de etapas que ocorrem durante a vida de um indivíduo e levando ao câncer (

m

-stages) foram estimados. Para a análise de sensibilidade, o modelo idade-período-coorte foi incorporado no modelo de carcinogénese para testar a estabilidade das estimativas. Para a maioria dos cancros estudados, o número de

m

-stages foram semelhantes dentro de cada grupo (isto é, AC e SCC). Quando os cancros dos mesmos órgãos foram comparados (ou seja, do pulmão, esófago, e colo do útero), o número de

m

-stages foram mais fortemente associado com o AC /SCC subtipo do que com o órgão: 9,79 ± 0,09 , 9,93 ± 0,19 e 8,80 ± 0,10 para o pulmão, esófago, e ACs do colo do útero, em comparação com 11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 e 12,01 ± 0,51 para SCCs dos respectivos órgãos (p 0,05 entre subtipos). A maioria dos CECs tinha mais de dez

m

-stages enquanto a ACS tinha menos de dez

m

-stages. As análises de sensibilidade dos parâmetros do modelo demonstrou a estabilidade das estimativas obtidas.

Conclusões /Significado

Foi aplicado um modelo que contém os parâmetros capazes de representar o número de estágios de desenvolvimento de câncer que ocorrem durante a vida do indivíduo às grandes dados populacionais sobre a incidência de ACs e SCCs. O modelo revelou que o número de

m

-stages diferiu por subtipo do câncer a ser mais fortemente associada com ACS /histotipo CCEs do que com órgão /site

Citation:. Kravchenko J, Akushevich I, Abernethy AP, Lyerly HK (2012) avaliando o número de estágios no desenvolvimento de células escamosas e adenocarcinomas do outro lado Sites cancro utilizando Humana de Base populacional Cancer Modeling. PLoS ONE 7 (5): e37430. doi: 10.1371 /journal.pone.0037430

editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de dezembro de 2011; Aceito: 19 de abril de 2012; Publicado em: 22 de maio de 2012 |

Direitos de autor: © 2012 Kravchenko et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. A filantrópica doação de Fred e Alice Stanback ao Duke Comprehensive Cancer Center. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

vários estudos têm demonstrado que os adenocarcinomas (ACS) e carcinomas de células escamosas (SCCs) dos mesmos, tais como órgãos (pulmão, esófago, e colo do útero) diferem por o papel que desempenham vários factores de risco (por exemplo, fumar , índice de massa corporal e distribuição de gordura corporal, subtipos de HPV, etc.), bem como por suas apresentações clínicas (por exemplo, pacientes com cervical e pulmonar AC têm prognósticos mais pobres, maior invasão estromal, metástase mais facilmente e são mais resistentes à radioterapia de pacientes com carcinoma epidermóide do colo do útero e pulmão) [1] – [12] .No nível molecular, as diferenças entre ACs e CECs têm sido observados também. Por exemplo, alterações mais genéticos foram encontrados para acumular em CCEs, genes supressores do tumor para estes dois subtipos estão localizados em diferentes cromossomas, e ACs diferiam dos SCCs pelos níveis de expressão do factor de inibição da apoptose (isto é, survivina) e tumor-invasão fator relacionado (ie, metaloproteinase-2 e -7) [13]. Com base na similaridade de padrões de idade de incidência identificados em parcelas logaritmicamente escalados, tem sido sugerido que os tumores que tinham ancestralidade comum embrionário celular, as vias de diferenciação, e as características histológicas podem ter características semelhantes relacionadas com processos carcinogénese mesmo quando resultantes de diferentes órgãos [14] , [15].

Se existem semelhanças entre a ACS ea CCEs em estudos clínicos e moleculares, então certas semelhanças dentro histotipos também podem existir para os mecanismos da carcinogênese subjacente. Por exemplo, quando supôs que uma população de células devem experimentar uma série de eventos estocásticos (

m

-stages) no caminho em direção a um câncer diagnosticado clinicamente, em seguida, o número de tais eventos podem ser diferentes para ACs e SCCs. Nossa hipótese é que podem existir certas semelhanças entre as características relacionadas à carcinogênese de ACs e para SCCs que poderiam ser ainda mais forte do que semelhanças específicas do órgão. Para testar esta hipótese, avaliamos as características do tumor através da aplicação de um modelo para descrever os padrões etários das taxas de incidência de ACs e CCEs em sites de câncer usando os dados do Registro de Câncer de grande porte. A nossa abordagem foi baseada na ideia de que os pacientes têm de passar por um certo número de etapas em seu caminho para o câncer diagnosticado clinicamente. O atual entendimento destes estágios é mais geral do que na maioria dos modelos existentes da carcinogênese, que assumem mutações sequenciais são as principais forças motrizes da carcinogênese. Em nosso modelo, a pessoa (não celular) tem de passar de fase para fase; em certas fases estados individuais podem ser associados com mutações em células susceptíveis. Taxas de transições individuais entre os Estados não são os mesmos para todos os indivíduos. Em vez disso, assumiu-se que estas taxas foram distribuídos na população e os parâmetros dessa distribuição eram os assuntos para a estimativa. Variância nestes preços reflete variações na predisposição para certos tipos de câncer na população. Neste contexto, o número de estágios não observadas é um parâmetro do modelo (

m

-stages) que pode ser estimado pela aplicação do modelo aos dados populacionais humanos sobre a incidência de câncer. Nossa tarefa pesquisa primária foi comparar as estimativas de

m

-stages para ACs e CCEs em sites de câncer e encontrar alguma regularidade no espectro das estimativas encontrados. Este quadro de modelagem capta as características de base da carcinogênese que correspondem ao nível escolhido de simplificação carcinogênese e permite investigar as questões de interesse de pesquisa. No entanto, essa não era a única motivação da razão pela qual este tipo de modelo foi aplicado para análise. Outra razão foi que as nossas análises preliminares [16] mostrou que este tipo de modelo fornecido uma melhor descrição dos padrões etários da taxa de incidência para a maioria dos tipos de câncer na população dos EUA até a idade de 85 anos. Neste artigo, demonstramos a capacidade do modelo para descrever etários padrões de incidência através de uma ampla gama de tipos de câncer. Apesar de uma boa descrição de dados sobre a incidência de cancro por o modelo, o risco de misspecifications modelo necessita de ser controlado adicionalmente por estudos de sensibilidade pormenorizadas que permitem que para o teste para a estabilidade dos resultados. Os efeitos das tendências no estágio em diagnósticos, sexo e diferenças raciais e idade-período-coorte (APC) efeitos são incorporados em nosso modelo base e estão no foco dos nossos estudos de sensibilidade.

Materiais e Métodos

As taxas de incidência ajustadas por idade de quatorze anos ACs (pulmão, esôfago, estômago, cólon, reto, pâncreas, fígado, ductal de mama, lobular da mama, colo do corpus, colo do útero, próstata, rim e ovário) e doze SCCs (pulmão, esôfago, colo do útero, laringe, anal, vulvar, lábio, língua, assoalho da boca, gengiva e outra boca, amígdalas, e hipofaringe) foram analisados ​​durante um período de 31 anos (1973-2003). O ACs e CCEs, que teve mais de 5.000 casos, foram obtidos a partir da lista no SEER site Recode ICD-O-2 (pelo https://seer.cancer.gov/siterecode/icdo2_d01272003) para o nosso período de tempo definido (Tabela 1). Para o câncer de pulmão, ACs (código 814) e CCEs (código 807) foram selecionados como os mais prevalentes entre os que ocorrem no pulmão e com características clínicas, patológicas e moleculares distintas. Thyroid AC foi excluído desta análise por causa de seus inúmeros subtipos com distribuições de idade incomuns. As freqüências do estágio específico no diagnóstico de câncer (como

in situ

, localizada, regional, distante e unstaged) foram analisados ​​para determinar a possível contribuição dessas modificações nas características da carcinogênese para cada câncer estudados. As comparações de padrões etários de incidência de cancros estudados diagnosticados em todas as fases em conjunto e para cancros invasivos sozinho também foram realizadas.

Os padrões etários das taxas de incidência de quatorze ACs e doze CCEs foram estudados para a qualidade de apto para vários modelos. Nós considerado o intervalo de idade de um ano para as taxas de incidência específicas por idade. abordagem de modelagem de dois estágios foi aplicado para o espectro desses padrões etários. Análise na primeira fase foi projetado para selecionar o melhor modelo, aplicando os modelos de carcinogênese conhecidas para sexo-, motivados por sua raça, e os padrões etários específicos do ano. Na segunda etapa, o melhor modelo para ACs e SCCs foi generalizado para analisar o independente de dados de sexo-, motivados por sua raça e ano-especificidade.

Para diminuir os efeitos de avanços na triagem e diagnóstico, analisamos o cancro as taxas de incidência para três períodos (1973-1983, 1984-1993 e 1994-2003) (ver Tabela S1). O modelo clássico Armitage-Doll [17], o modelo de duas fases de expansão clonal (TSCe), e vários tipos de modelos com a fragilidade oculta foram testados. Nossa análise confirmou as conclusões feitas por avaliar a qualidade do ajuste de cada modelo a todos pelo sexo, motivados por sua raça, e período de tempo específico idade padrões de ACs e SCCs usam χ

2 e critérios de Fisher, que o modelo de fragilidade com o baseline Weibull com a fragilidade descrito por uma família de distribuições (gama ou Gaussian inversa) forneceu o melhor ajuste para a maioria dos tipos de câncer [16]. Em primeiro lugar, aplicamos esta abordagem de um vasto conjunto de análises específicos de um período sexo em tempo de corrida de 264 padrões etários de incidência de câncer (Tabela S1). A expressão analítica do modelo para a taxa de incidência é:

Onde:

x

é a idade no momento do diagnóstico de câncer,

m

(

m

-stages ) é o número de etapas que ocorrem durante a vida da pessoa e que conduzem ao desenvolvimento do câncer,

c

(em anos) é o parâmetro relacionado com a idade máxima no padrão etário incidência de câncer, é a variância da distribuição de fragilidade que reflecte uma susceptibilidade individual para o risco do cancro, e n descreve a forma da distribuição de fragilidade (, 2, e 0 corresponde à gama-distribuição, a distribuição gaussiana inversa, e a distribuição sugerido na Manton et ai. [18], respectivamente). Para a forma da idade-padrão representado pelo modelo tem um máximo com idade igual No nosso modelo, o termo “

m

-stages” descreve o número de “

m

alignant” taxa limitativo eventos que uma pessoa tinha sobre o modo de para a ocorrência de tumores malignos (o “

m

” foi adicionado antes de “etapas” de distinguir dos “estágios no momento do diagnóstico”); Assim, o significado de

m

-stages aqui não corresponde exactamente a um a partir de uma obra clássica da Armitage-Doll [17] ou de outros modelos de carcinogênese como MVK [19], [20] e TSCe [19], [20]. Nosso objetivo foi comparar todos os cânceres simultaneamente para testar a hipótese geral sobre as diferenças entre ACs e SCCs. Para isso, adotamos um estilo parcimonioso de modelagem que resultou em número mínimo de parâmetros fracamente correlacionados.

Para cada câncer, a idade mínima de padrões de incidência de câncer a ser analisado foi selecionado com base nos resultados da análise empírica da idade máxima em que não houve casos de câncer registrados no registro SEER. A estimativa da idade mínima foi de 30 anos para os cânceres de pulmão, estômago, esôfago, cólon, reto, pâncreas, fígado, rim, lobular da mama, corpo uterino e AC cervical, e 15 anos para CCEs de colo do útero, ânus, vulva, e de cabeça e pescoço. A maior idade mínima era para pacientes diagnosticados com câncer de próstata (40 anos).

Na primeira fase de análise, as taxas de câncer específicos para a idade foram avaliados com os erros padrão e padrões etários foram ajustados pelo modelo ( 1). Por exemplo, para pacientes com pulmão ACs, foram utilizados 55 taxas específicas por idade (de idades de 30 a 84 anos de idade). Na segunda etapa, o modelo foi generalizada para análise por idade, ano-, pelo sexo, e os padrões da raça específica para cada site do câncer (para ACs e CCEs). Por exemplo, para pulmão AC, um total de 6820 padrões foram ajustados, ou seja, 55 padrões [para 55 grupos específicos da idade] x 31 padrões [de 31 anos] x 2 padrões [para homens e mulheres] x 2 padrões [para caucasianos e afro-americanos]. O modelo generalizado é:

Onde E São riscos relativos de aumento da incidência de câncer para as mulheres e para os afro-americanos, respectivamente (para o sexo feminino e 0 para o sexo masculino, e para os afro-americanos e caucasianos 0 para); é um ano civil, e está relacionada com a alteração percentual nas taxas de incidência por um período de 10 anos. Os parâmetros foram estimados usando regressão não-linear, com pesos recíprocas para a variância estimada utilizando a abordagem da Wilson generalizada [21]. A precisão da descrição dos padrões etários de incidência AC e específicos do SCC foi avaliado pelo valor de

χ2 /DOF Comprar e por análise de resíduos para cada apto para a normalidade, heteroscedasticidade e autocorrelação (usando SAS, SAS Institute ; Cary, NC, Proc Model)

Esta abordagem analítica permitida a utilização de todas as idades dentro do registro SEER na análise, incluindo as idades acima de 80 anos de idade, onde diminuição das taxas de incidência de câncer é observado para a maioria dos. cancros. Decrescentes taxas de incidência do cancro em idades avançadas deve ser reflectida de forma adequada no modelo de carcinogênese bem sucedida; este fenómeno não pode ser frequentemente alças por os modelos desta classe (por exemplo, TSCe) ou permanece ignorada por investigadores [22]. A explicação mais popular do declínio nas taxas de incidência em idades mais avançadas é que ela é causada pela heterogeneidade escondido na predisposição individual ao câncer. As fontes potenciais de tal heterogeneidade incluem os diferentes estágios do câncer diagnosticados com formas diferentes prováveis ​​de taxas de incidência, diferentes formas sub-histológicos de câncer, efeitos de corrida diferentes e os efeitos da predisposição genética, diferentes contribuições de exposição ambiental, e diferentes efeitos de coorte, período, ou ambos devido a tendências temporais provenientes do progresso em tecnologias médicas, triagem e variedade de intervenções clínicas (ver também discussão Yashin et al. [23]). Muito embora estas fontes de heterogeneidade de uma predisposição para o cancro pode ser tida em conta, utilizando dados disponíveis (isto é, raciais, efeitos do género, e coorte /período), a maioria (por exemplo, efeitos genéticos ou a exposição ambiental) tem que ser modelada estocasticamente. A nossa estratégia de modelação envolveu modelagem explícita dos efeitos do primeiro tipo de dados disponíveis e utilizando modelagem estocástica do segundo tipo efeitos. Em particular, o modelo estocástico envolve dois parâmetros que representam uma distribuição da predisposição individual remanescente após a inclusão explícita dos efeitos do primeiro tipo. Estes parâmetros são e. No modelo (2),, sexo e efeitos de período raciais foram explicitamente modelada. Por causa do estilo parcimonioso de modelagem, apenas um parâmetro é responsável por refletindo um efeito período. Uma vez que pode não ser suficiente para representar a variedade de efeitos período /coorte, em estudos de sensibilidade aplicamos a modelagem idade-período-coorte (APC) como incorporado no modelo de carcinogênese de acordo Moolgavkar et al. [24]. Nesta abordagem, período e coorte efeitos são representados de forma não paramétrica. Especificamente, o modelo APC ligada ao modelo de carcinogênese (2) é obtido por uma substituição

onde os parâmetros cohort- e-determinado período e estão sujeitos para a estimativa.

Resultados

Foram aplicados modelos matemáticos (1) e (2) para o conjunto de dados SEER. Modelo (1) foi aplicada durante pelo sexo, motivados por sua raça, e dados específicos da década (ver Tabela S1). Os principais parâmetros que caracterizam a carcinogênese, incluindo o número de

m-

estágios (

m

), a idade de risco máximo de incidência de câncer (

c

), desvio padrão de distribuição de fragilidade (), ea forma da distribuição de fragilidade (

n

), não variou substancialmente para a maioria dos locais de câncer por período de tempo, sexo ou raça. Houve, no entanto, algumas tendências visíveis para certos tipos de câncer. Por exemplo, houve uma tendência para

m-

etapas para diminuir com o tempo para cânceres de cabeça /pescoço, SCC esôfago, estômago, recto, lobular de mama e próstata, e aumentar para SCCs pulmonares. Os machos tiveram um pouco mais m-estágios do que fêmeas para cancros do estômago, cólon, rim e língua. Caucasianos do sexo masculino com câncer pancreático teve um pouco mais

m

-stages do que Africano-Americano do sexo masculino e um pouco menos

m

-stages em pacientes com cancros da laringe e da língua. fêmeas caucasianos com câncer retal teve um número ligeiramente menor

m

-stages do que Africano-Americano mulheres. A maioria dos cânceres teve bom ajuste modelo baseado no

χ2 /DOF

valor, no entanto, para próstata AC e SCC cervical

χ2 /DOF

valores onde maior do que o necessário para o bom ajuste do modelo (veja Mesa 2). Entre todos os tipos de câncer estudados, o modelo (1) tinha um bom ajuste com os padrões de incidência para a maioria dos AC e SCC; o ajuste era menos precisos para a mama, cervical, e cancros vulvares (Figura 1). Esta discrepância pode ser atribuída a heterogeneidade latente nestes cancros que não foram capturadas pelo abordagem simples baseada na fragilidade distribuído. Por exemplo, os tipos de tumor e estrogênio /status do receptor de progesterona podem fornecer contribuições adicionais e significativas para esta heterogeneidade [25].

(As tarifas para diferentes tipos de câncer são redimensionadas para usar a mesma escala em todas as parcelas de comparação. O original taxa pode ser calculado dividindo-se os valores obtidos a partir da trama para o fator redimensionado).

o número de

m

-stages determinada usando o modelo (1) foi o parâmetro de principal interesse neste estudo (Tabela 2). Não houve diferenças significativas no número de

m

-stages dentro ou o ACs ou dentro dos grupos SCCs. Quando os cancros dos mesmos órgãos foram comparados (isto é, a ACS e SCCs do pulmão, esófago, e colo do útero), o número de

m

-stages foi semelhante dentro ACs (pulmão 9,79 ± 0,09, 9,93 ± esófago 0.19, e cervical 8,80 ± 0,10) e dentro CCEs (11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 e 12,01 ± 0,51, respectivamente); o número de

m

-stages foi maior do que para os CCEs para ACC (p 0,05). Isto sugere que a ACS e CECs podem exigir diferentes números de eventos para o desenvolvimento do câncer. Em geral, CCEs parecem exigir mais

M-

fases para o seu desenvolvimento de SCA (Figura 2). A maioria dos CECs tinha mais de dez

m

-stages e ACs tinha menos de dez

m

-stages, exceto para os cancros da próstata e da mama lobular. Este último, provavelmente, tem duas “formas” -younger “e” mais velhos “, isto diferem por idade do paciente na manifestação, a agressividade, a resposta ao tratamento, e diz respeito à exposição da hormona sexual. Recentemente, alguns dos que contribui para tais fatores formulários foram estudados para os mecanismos da carcinogênese da mama [25]

Nota:.. Mama 850 – carcinoma do ducto da mama, peito 852 – carcinoma lobular de mama

Para ter em conta os possíveis efeitos de sexo, raça e período de tempo, nós incluímos

R

sexo

,

R

corrida

e

F

ano

parâmetros de um modelo generalizado (2) (Tabela 2). As diferenças nos parâmetros e entre cânceres refletir a diversidade das respectivas taxas de incidência. Parâmetro é a dimensão da idade que caracteriza a idade na taxa de incidência máxima do câncer (existente para), e caracteriza a forma da distribuição de predisposição ao câncer na população (para distribuições com grandes valores estimados de

, a forma é em grande parte côncava , ou seja, a maioria dos indivíduos tem uma predisposição baixo, e o resto da população está amplamente distribuído). Parâmetros

R

sexo

e

R

corrida

descrever os riscos relativos de incidência de câncer em mulheres e na população Africano-Americano, respectivamente. O efeito mais forte do sexo (

R

sexo

≤0.30 na Tabela 2) foi para os cancros do pulmão (SCC), esôfago (SCC e AC), fígado, laringe, lábio, assoalho de boca, amígdalas, e hipofaringe, enquanto que o efeito mais forte de corrida (

R

corrida

≤0.30 na Tabela 2) foi para o esôfago AC, AC cervical, e os cânceres de ovário, corpo uterino, e o lábio, e por esofágico SCC (

R

corrida

= 2,75). Parâmetro caracteriza a alteração percentual na taxa de incidência por um período de 10 anos, de acordo com os resultados da análise empírica das tendências de incidência: câncer de esôfago (AC), fígado, lobular da mama, colo do útero (SCC), anal e vulvar teve a efeitos mais fortes deste parâmetro (valor absoluto de ≥50%). Os valores estimados de

χ2 /DOF

mostrou que o ajuste foi melhorada quando comparado com o modelo (1) (ver Quadro 2 e Tabela Suplementar S1).

As análises de sensibilidade dos parâmetros do modelo demonstraram a estabilidade das estimativas obtidas. Os parâmetros do modelo não foram sensíveis para a) a escolha da idade inicial /mínima no momento do diagnóstico de câncer e inclusão /exclusão da faixa etária 85+ anos de idade; b) a adição de um termo quadrático descrevendo tendências temporais; c) a estratificação específica de grupos de população (por exemplo, intervalo de idade de 5 anos); d) uma estimativa utilizando a abordagem de probabilidade máxima, em vez dos mínimos quadrados não-lineares; ee) considerando períodos de tempo específicos ou estratificar a população segundo sexo e raça (Tabela S1). Além disso, os resultados não se alterou de forma significativa quando se aplica a APC para o nosso modelo. Por exemplo, diferenças significativas permaneceram entre os números de

m

-stages para ACs e CECs: para ACs e CCEs de pulmão (8,90 ± 0,13 e 9,84 ± 0,13, p 0,05), esôfago (11,43 ± 0,31 e 13,98 ± 0,57, p 0,05), e úteros cervical (8,42 ± 1,38 e 12,12 ± 0,28, p 0,05), respectivamente. Para a maioria dos tipos de cancro, os parâmetros do modelo não se alterou após a incorporação da APC no modelo; e

m

parâmetro -Estágio era estável para todos os locais de câncer. Para alguns tipos de câncer de pulmão (SCC, AC esôfago, lobular de mama e próstata), a estimativa média de número de

m

-stages deslocado para cerca de 1,5 estágios, e para o câncer anal deslocou ainda mais. No entanto, a direção dessas mudanças não se correlacionou com histotipo (ou seja, com o tipo de tumor ACS /CCEs).

Foram observados vários efeitos interessantes durante a análise de parâmetros cohort- e-determinado período (ou seja, e na Equação . (3)). Para vários tipos de câncer, onde foram observados efeitos de coorte de nascimento, quatro formas diferentes de eram evidentes: 1) efeito de aumentar em coortes-para idosos SCC pulmão e de mama ductal carcinoma; 2) aumentar a efeito em coortes-para jovens fígado, lobular de mama e do colo do útero SCC; 3) efeitos até 1930-1939 coorte de nascimento com a subsequente queda-de ACs de pulmão e corpus úteros aumentando; e 4) diminuir ligeiramente efeitos para as gerações mais velhas, com consequente aumento começando 1940-1949 nascimento coorte de câncer de próstata. Os seguintes efeitos período do calendário representados por também foram observados: 1) aumentando com o tempo efeitos para ACs de pulmão, esôfago, fígado, mama (ambos os tipos) e rim, e para anal, vulvar, língua e SCCs amígdala; 2) diminuir com efeitos em tempo para cólon AC e CCEs de pulmão e lábio; 3) efeitos pico por volta de 1991-1995 anos-de próstata AC e SCC cervical (provável, devido à introdução de estratégias de triagem ativos neste momento). No total, os resultados obtidos com o modelo principal demonstraram boa estabilidade após a implementação do APC no modelo.

Discussão

Neste estudo, as características da carcinogênese foram analisados ​​através de sites de câncer e certas semelhanças foram encontrados dentro subtipos de câncer: adenocarcinomas (ACS) e carcinomas de células escamosas (CEC) provavelmente exigem diferentes números de estágios para o desenvolvimento do câncer, com mais

m-

etapas necessárias para SCCs que para ACs. Em geral, os resultados obtidos confirmam a hipótese de que as características de carcinogénese pode ser mais específico para o subtipo do cancro (SCA ou SCCs) do que o órgão /local. Estes resultados são consistentes com outros estudos sugerindo que oncogênese poderia ser mais informativo quando aplicado a subtipos de câncer diferentes em vez de órgãos, porque os seus percursos de progressão podem ser diferentes [15], [26], [27].

Os resultados obtidos em nosso estudo também estão de acordo com várias observações clínicas sobre ACs e SCCs. Por exemplo, quando ACs e SCCs dos mesmos órgãos foram comparadas (tal como do pulmão, do colo do útero, do esófago, e vesícula biliar), pacientes com SCA tinha mais pobre prognóstico e taxas metastáticos mais elevadas, e foram mais resistentes à radioterapia do que os pacientes com CCEs [ ,,,0],4] – [6], [28], [29]. Eficácia da quimioterapia foram mostrados para diferentes para ACs e CECs: por exemplo, um docetaxel (um medicamento de quimioterapia anti-mitótico) foi mais eficaz no tratamento de pulmão CCEs, enquanto um pemetrexed (um agente antineoplásico antifolato) foi mais eficaz para pulmão ACs [30 ]. Diferentes conjuntos de marcadores de imuno-histoquímica e seus valores prognósticos foram definidos para pulmão e SCCs cervicais (tais como uma maior expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico, ciclina B1, p53, e COX-2) quando comparado com SCA (que teve maior expressão de c -myc) [31] – [33]. Além disso, um aumento da expressão do conjunto de genes em células estaminais embrionárias que está associado com baixa sobrevivência foi observada para ACs pulmão mas não de CCEs [34]. Em conjunto, esses resultados afirmar as diferenças em determinadas características clínicas e os marcadores de diagnóstico entre os CECs e ACs e concorda com os nossos achados de que tais diferenças podem ser mais pronunciado entre histotipos do que entre os tumores de diferentes órgãos. As diferenças nas características de ACs e CECs também poderia ser ilustrada (indiretamente) pelos estudos em vários cânceres primários. Tais estudos demonstram a co-existência frequente (ao mesmo tempo ou em tempos separados) de cancros do mesmo tipo (SCA ou SCCs) em locais diferentes no mesmo indivíduo: por exemplo, para SCCs da cavidade oral e da faringe e esófago, ou de lábio e pele; para ACs da mama e colo do ovário e corpus, ou da bexiga e da próstata urinária, ou de cólon e reto [35] – [37].

Enquanto nosso modelo foi capaz de revelar as diferenças entre a ACS ea CCEs, pode ser capaz de descrever as diferenças entre os cancros sólidos (tais como ACs e SCCs) e doenças malignas não sólidos. Nós aplicamos o nosso modelo com os padrões etários da incidência de leucemia e linfoma não-Hodgkin a partir dos dados SEER Registro. Ele mostrou que a leucemia (5,24 ± 0,07) e linfoma não-Hodgkin (4,29 ± 0,04) tinham menos

m

-stages de cancros sólidos, tais como ACs (7,8-9,8) e CCEs (10,2-13,8). Os resultados obtidos estão de acordo com estudos de outros pesquisadores que demonstraram que tumores não sólidos provavelmente precisaram de menos estocásticos eventos /estágios para o seu desenvolvimento de cancros sólidos [38], [39]. Este último muitas vezes têm lesões pré-malignas muito antes de o câncer é diagnosticado clinicamente, assim, permitindo-nos a hipótese de que algumas etapas ocultas do resultado o desenvolvimento de câncer sólido em maior número de fases que ocorrem no indivíduo.

Os resultados obtidos a partir de nosso modelo mostrou que certas ACs, tais como carcinoma lobular da mama ou câncer de próstata tiveram mais etapas, em média, do que o resto da ACS. Quando comparado com outros estudos, nossos resultados estão de acordo com os seus resultados demonstrando as diferenças, por exemplo, entre o cancro da mama e várias outras ACs: ou seja, o cancro da mama diferiam em seu espectro de mutação somática a partir de ACs de cólon, reto e pâncreas que leva à conclusão de que as células epiteliais da mama pode ser expostos a diferentes níveis ou tipos de agentes cancerígenos ou usam sistemas de reparo distintas [40], [41].

do ponto de vista metodológico, a nossa abordagem pode ser vista em uma perspectiva histórica de desenvolver modelos de carcinogênese que foram aplicadas para os padrões etários da incidência de vários tipos de câncer. Ele ainda é o assunto para debate científico sobre como fazer um modelo preciso e que tipo de informação pode ser obtida a partir deles [42]. Armitage e boneca demonstrado pela primeira vez que a idade e mortalidade [17] e, depois, a idade incidência [43] padrões de certos cancros epiteliais pode estar relacionado com o número de eventos celulares (tais como mutações) envolvidos na formação de um tumor maligno. Desenvolvido mais tarde pela Moolgavkar e Knudson [44], e Tan [45] em duas fases de expansão clonal modelo (TSCe) e outro a expansão clonal de vários estágios (MSCE) modelos, ter diferentes interpretações biológicas do equivalente das etapas: por exemplo, no TSCe modelo este parâmetro está intimamente relacionado com promoção de células pré-malignas. A compreensão de

m

-stages no nosso modelo não são completamente relevante aos acima referidos, bem como para aqueles a partir das generalizações posteriores do modelo TSCe capazes de contabilização para muitos ciclos sequenciais de expansão clonal em taxas de crescimento diferentes [ ,,,0],46], [47]. Sendo uma base populacional, o nosso modelo considera uma pessoa em um determinado

m

-Estágio progredindo para início câncer. Transição de um indivíduo de um

m

-Estágio para o próximo poderia ser interpretado como um “evento cancerígeno” generalizada que ocorreu em uma determinada taxa matematicamente relacionado para modelar parâmetros: ou seja, o parâmetro está relacionada com a taxa de transição média entre

m

-stages, e os parâmetros de distribuição de fragilidade (e) descrever a distribuição dessa taxa na população. O número específico do cancro da

m

-stages pode ser estimado como um dos parâmetros do modelo que permitam a comparação de

m

-stages entre site de câncer e seu tipo ACS /CCEs. As transições entre

m

-stages em nosso modelo pode ser associado a mutações, epigenética adversos ou eventos estromais. No entanto, o número de

m

-stages na nossa análise não é totalmente correspondente ao número de alterações oncogénicos /moleculares, porque várias alterações moleculares cancerígenas pode ocorrer dentro do mesmo

m

-Fase [48 ].