Abstract
Purpose
Tumor redox é um fator importante para a progressão do câncer, resistência aos tratamentos, e um mau prognóstico. O objetivo do presente estudo foi definir redox tumor (over-redução), utilizando
62Cu-diacetil-bis (
N
4-methylthiosemicarbazone) (
62Cu-ATSM) PET e comparar seu potencial prognóstico no câncer de cabeça e pescoço (CCP) com a de 2-desoxi-2 -. [
18F] fluoro-D-glicose (
18F-FDG)
Métodos
pacientes Trinta HNC (estágio II-IV) foram submetidos a tratamento prévio
62Cu-ATSM e
18F-FDG PET scans. valores de absorção padronizados máximas (SUV
ATSM e SUV
FDG) e rácios de tumor-a-muscular de concentração de actividade (TMR
ATSM e TMR
FDG) foram medidos. Redutiva-tumoral volume (RTV) foi então determinada a quatro limiares (40%, 50%, 60%, e 70% SUV
ATSM), e lesão de redução total-(TLR) foi calculado como o produto do significa SUV e RTV para
62Cu-ATSM. Em
18F-FDG, metabólico-tumor volume (MTV) e total da lesão-glicólise (TLG) captados a um limiar de 40%. Uma análise ROC foi realizada para determinar os limiares para RTV% e TLR mostrando o melhor desempenho preditivo, e estes foram então usadas para determinar os valores de corte óptimas para estratificar pacientes para cada parâmetro. livre de progressão Sobrevivência (PFS) e causar-específicas de sobrevivência (CSS) foram avaliados pelo método de Kaplan-Meier.
Resultados
As médias ± desvios-padrão da PFS e períodos CSS foram 16,4 ± 13,4 e 19,2 ± 12,4 meses, respectivamente. Uma análise ROC determinou que o limiar SUV
ATSM 70% para RTV e TLR foi o melhor para prever a progressão da doença e morte por câncer. Óptimos pontos de corte para cada índice foram SUV
ATSM = 3,6, SUV
FDG = 7,9, TMR
ATSM = 3,2, TMR
FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, e TLG = 36,5. Quando os pontos de corte para TMR
ATSM e TLR foram definidos como descrito acima no
62Cu-ATSM PET, os pacientes com maior TMR
ATSM (p = 0,03) e maior TLR (p = 0,02) mostraram significativamente piores PFS, enquanto os pacientes com maior TLR tinham significativamente pior do CSS (p = 0,02). Apenas MTV em
18F-FDG PET previu diferenças no PSF e CSS (p = 0,03 e p = 0,03, respectivamente).
Conclusão
parâmetros Tumor redox medidos pelo
62Cu -ATSM PET podem ser determinantes de resultados dos pacientes HNC e ajudar a definir tratamentos ideais específicos do paciente
Citation:. Tsujikawa T, Asahi S, Oh M, Sato Y, Narita N, Makino A, et al. (2016) Avaliação do tumor Redox Estado em Câncer de Cabeça e Pescoço pela
62Cu-ATSM PET. PLoS ONE 11 (5): e0155635. doi: 10.1371 /journal.pone.0155635
editor: Juri G. Gelovani, Wayne State University, Estados Unidos
Recebido: 28 de maio de 2015; Aceito: 02 de maio de 2016; Publicado: 17 de maio de 2016
Direitos de autor: © 2016 Tsujikawa et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel
Financiamento:. Este estudo foi parcialmente financiado pela concede-in-aid para a investigação científica da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência (21390342, 24249065, 16K10345) eo Japão avançada Molecular Programa de criação de imagens (J-AMP). HO e TTsujikawa recebeu o financiamento. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O microambiente do tumor é caracterizado por hipóxia (a baixa pressão parcial de oxigênio: um baixo pO
2) e um estado redox altamente reduzindo [1-3]. As células cancerígenas são capazes de sobreviver sob condições hipóxicas através da indução da expressão de enzimas metabólicas requeridas para o metabolismo anaeróbico tais como glicólise. Eles também podem induzir a formação de vasos sanguíneos por um processo chamado de angiogénese, a fim de cumprir a sua oxigénio e necessidades nutricionais. No entanto, novos vasos sanguíneos são muitas vezes mal formada, levando assim a um ambiente instável câncer que oscila entre baixa e moderada a condições de alta de oxigênio. Este fenômeno é denominado ciclismo ciclismo hipóxia. Um estado sobre-redutora é o estado em que as células e tecidos de cancro contêm níveis excessivos de elétrons em relação ao O
2, que é causada por correntes respiratória prejudicada ou hipóxia e estresse oxidativo é induzido por espécies reativas de oxigênio em excesso (ROS) produzido a partir de O
2 e redundantes elétrons devido a uma disfunção mitocondrial. Evidências que sugerem a importância do estado redox para a progressão do câncer, resistência aos tratamentos, e um mau prognóstico está montando [4-10] (Fig 1).
O estresse oxidativo é um estado de desequilíbrio redox causada pela aumento da produção de espécies de oxigénio reactivas (ROS), as quais são principalmente gerados pelo vazamento de níveis excessivos de electrões em relação ao S
2 em cadeias de deficiência respiratória mitocondrial. ROS proteínas danos e DNA /RNA e também atuar como moléculas sinalizadoras para conduzir câncer de células motilidade /invasão e progressão tumoral. ROS (ânion superóxido: O
2, hidrogênio radical:. HO, peróxido de hidrogénio: H
2O
2)
A fim de medir o estado redox tumor
in vivo
, ressonância magnética (MRI) com agentes de contraste redox-sensíveis tem sido realizado em modelos animais [11, 12]. Cobre (II) diacetil-bis (
N
4-methylthiosemicarbazone) (Cu-ATSM) é uma das duas principais ligantes pesquisadores de hipoxia para tomografia de emissão de positrões (PET), com a outra sendo fluorado 2′-nitroidazoles representados por
18F-fluoromisonidazole (
18F-Fmiso) [13, 14]. Estudos anteriores relataram que existia uma boa correlação entre o baixo pO
2 medido diretamente por eletrodos de oxigênio polarográficos e acúmulo de alta tracer
in vivo
[15, 16]. No entanto, as discrepâncias foram identificadas entre as distribuições de Cu-ATSM e Fmiso em diferentes tipos de tecido do tumor [17, 18]. Embora o (II) mecanismo de retenção -ATSM Cu ainda não é totalmente compreendido [19-22], Cu (II) -ATSM PET podem ser reavaliados o tumor sobre-redução de imagem que é distintivo de PET com nitroidazoles fluorados (FR-NO
2) (Fig 2). Cu (II) -ATSM é uma molécula lipofílica neutro que facilmente penetra as membranas celulares. Em células de cancro mais reduzido devido a uma disfunção mitocondrial e hipoxia, Cu -ATSM (II) podem ser convertidos para [Cu (I) -ATSM]
– com electrões (E
-) fornecida a partir de mitocôndrias anormalmente reduzidos em um número de formas, incluindo o NADH e NADPH, e retido em células, devido à sua carga negativa. Cu (I) é subsequentemente dissociado por espécies químicas reactivas (RS) gerados na condição reduzida e é preso irreversivelmente como Cu (I) -RS em células. FR-NO
2 passagens através das membranas celulares por difusão lenta e pode ser convertido para uma forma reduzida, FR-NO
2
-, por xantina oxidoredutase [19]. Sob condições de hipóxia (baixo pO
2), FR-NO
2
– pode ser ainda mais reduzida por reductases intracelulares de um modo dependente da concentração de oxigénio baixa para R-NH
2, que se liga covalentemente a macromoléculas em células cancerosas. A acumulação de FR-NO
2 é sujeito a uma baixa concentração de oxigénio, enquanto que a absorção de Cu-ATSM é assumido para reflectir o redox desequilibrada (sobre-redutora) de estado em células cancerosas. Nós aqui definido um novo conceito de “tumor imagiologia redox com Cu-ATSM PET ‘, o que significa Cu-ATSM pode ser utilizado distintamente do FR-NO
2, a fim de determinar a redox desequilibrada (over-redutora) estado câncer células, o que é importante para as estratégias de tratamento adequadas e prognósticos.
durante o curso de retenção marcador em células cancerosas, fatores-chave são mostrados em vermelho, tanto para Cu (II) -ATSM e nitroimidazólico fluorado (FR-nO
2). Cu (II) -ATSM é uma molécula lipofílica neutro que facilmente penetra as membranas celulares. Em células de cancro mais reduzido devido a uma disfunção mitocondrial e hipoxia, Cu -ATSM (II) podem ser convertidos para [Cu (I) -ATSM]
– com electrões (E
-) fornecida a partir de mitocôndrias anormalmente reduzidos em um número de formas, incluindo o NADH e NADPH, e retido em células, devido à sua carga negativa. Cu (I) é subsequentemente dissociado por espécies químicas reactivas (RS) gerados na condição reduzida e é preso irreversivelmente como Cu (I) -RS em células. FR-NO
2 passe através das membranas celulares por difusão lento e pode ser convertido para uma forma reduzida, FR-NO
2
-, por xantina oxidoredutase. Sob condições de hipóxia (baixo pO
2), FR-NO
2
– pode ser ainda mais reduzida por reductases intracelulares de um modo dependente da concentração de oxigénio baixa para R-NH
2, que se liga covalentemente a macromoléculas em células cancerosas
a glicólise é geralmente acelerada nas células cancerosas, mesmo na presença de oxigénio (o efeito Warburg), que permite a 2-desoxi-2 -. [
18F] fluoro D-glicose (
18F-FDG) PET para determinar o estágio do câncer, monitorar as respostas ao tratamento, e prever o prognóstico a longo prazo. O valor preditivo do
18F-FDG PET para os prognósticos de pacientes com câncer de cabeça e pescoço (CCP) foi relatado recentemente, particularmente usando parâmetros metabólicos baseados no volume, como metabólica-tumor volume (MTV) e da lesão total de -glycolysis (TLG) [23-25]. Nós informou recentemente que os parâmetros baseados em intensidade de
62Cu-ATSM PET (valor de absorção padronizado: SUV e tumor-à-músculo taxa de atividade: TMR) pode ser de marcadores prognósticos do que os de
18F-FDG PET no HNC [26]. Em um
62Cu-ATSM base intensidade PET, os pacientes HNC com a acumulação tumor mais elevada de
62Cu-ATSM tinha prognóstico significativamente pior do que aqueles com tumores de baixo de captação. Em contraste, não foi observada diferença significativa na prognósticos entre os grupos de pacientes HNC mostrando
18F-FDG absorções superiores e inferiores.
O objetivo do presente estudo foi investigar o desempenho preditivo de
62Cu- ATSM e
parâmetros 18F-FDG PET-derivados de lesão intensidade da imagem e do volume de HNC. Para o melhor de nosso conhecimento, nenhum estudo ainda definido
62Cu-ATSM PET como o excesso de redução de imagiologia em tumores ou avaliado o valor dos parâmetros PET volumétricas com
62Cu-ATSM refletindo uma carga tumoral redutora para previsões prognósticos.
Materiais e Métodos
os pacientes
Trinta pacientes não tratados (24 homens, 6 mulheres; 68,3 ± 12,4 anos de idade) com estágio comprovada por biópsia II a IV HNC na Universidade de Fukui Hospital entre abril de 2007 e outubro de 2012 foram incluídos neste estudo prospectivo (Tabela 1). Os locais de tumores primários foram a cavidade oral (
n
= 9), seios paranasais (
n
= 5), orofaringe (
n
= 5), hipofaringe (
n
= 2), laringe (
n
= 3), glândula salivar (
n
= 5) e outros (
n
= 1) . Histologia foram 24 carcinomas de células escamosas e 6 adenocarcinomas. Todos os pacientes foram submetidos à tomografia computadorizada e ressonância magnética, a fim de obter informações locais, bem como de todo o corpo
18F-FDG PET /CT scans para teste. Cada paciente foi submetido
62Cu-ATSM PET dentro de uma semana do
18F-FDG PET /TC. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Fukui, Faculdade de Ciências Médicas. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes individuais incluídas no estudo. Neste estudo prospectivo, que aumentou o número de pacientes de que em nosso estudo anterior com HNC e períodos de acompanhamento também estendidos [26].
Preparação de
62Cu-ATSM
62Cu glicina (não-portador acrescentou
62Cu) solução foi obtida a partir de um
62Zn /
sistema 62Cu gerador de cada hora [27, 28].
62Cu-ATSM foi preparado com uma mistura simples de
62Cu solução (5 mL) e 0,2 mL de solução ATSM (0,5 mM em sulfóxido de dimetilo) num frasco esterilizado [15]. A pureza radioquímica de
62Cu-ATSM foi confirmada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando autêntico não marcado Cu-ATSM antes da primeira injecção administrada aos pacientes.
Processo PET
procedimentos de PET foram descritos em pormenor no nosso estudo anterior [26]. Resumidamente, um scanner PET de corpo inteiro (Advance, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) foi utilizado para estudos
62Cu-ATSM PET e uma aquisição de imagem PET dinâmica de 20 minutos, incluindo sites de tumor primário, foi realizada após uma injecção intravenosa de 600 a 800 MBq (aproximadamente 16-22 mCi) de
62Cu-ATSM mais de 30 segundos. Os quadros dinâmicos foram 10 segundos × 12 quadros, 60 segundos × 8 quadros e, em seguida 5 minutos × 2 quadros. imagens
18F-FDG PET foram adquiridas no modo estático com uma de corpo inteiro do scanner PET /CT (Discovery LS, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) cerca de 50 minutos após a administração de 185 MBq (5 mCi) de
18F-FDG. Todos os pacientes em jejum por pelo menos 4 horas antes do estudo
18F-FDG PET.
imagens de PET de
62Cu-ATSM e
18F-FDG foram reconstruídos utilizando o método de reconstrução iterativa com 14 subconjuntos e 2 iterações com uma resolução espacial de 6 mm largura à meia altura. As imagens reconstruídas foram convertidos em imagens semiquantitativos parametrizados em unidades de SUV.
Análise de Imagem
As curvas de
62Cu-ATSM PET de tempo-actividade obtidas a partir de dados dinâmicos mostraram que todos os tumores tinham retenção do radiofármaco estável por 8-10 minutos após a injecção e na fase posterior depois da injecção do traçador [26-28]. Assim, uma imagem média do último quadro de 10 minutos, o que foi considerado adequado para o ciclo de varredura a fase de retenção de marcador a partir das curvas de tempo-actividade (TAC), foi utilizada para avaliar o estado redox do tumor.
62Cu-ATSM e
imagens 18F-FDG PET foram co-registradas com base em suas respectivas imagens de CT de PET /CT usando o software de registro automático (AW VS4, a GE Medical Systems, Milwaukee, WI). Volumes de interesse (VOIs) foram sorteados no tumor primário e esternocleidomastoideo bilaterais. Em relação aos parâmetros baseados em intensidade, a captação total do tumor de
62Cu-ATSM foi avaliada semiquantitativa em imagens de fase tardia pela determinação da máxima SUV (SUV
ATSM) e razão de concentração de actividade tumoral-a-muscular (TMR
ATSM) usando tumor SUV
ATSM musculares e SUVs. O SUV máxima (SUV
FDG) e razão de concentração de actividade tumoral-a-muscular (TMR
FDG) foram determinados da mesma maneira para
18F-FDG PET.
contornos tumorais foram delineado para incluir voxels apresentando SUV valores superiores a 40%, 50%, 60%, e 70% SUV
ATSM para
62Cu-ATSM PET, a fim de determinar os limites óptimos% para mais análises e 40% SUV
FDG para
18F-FDG PET. O limiar de 40% SUV
FDG para
18F-FDG PET foi baseado em um estudo anterior [29]. Os volumes tumorais foram definidos como tumor-volumes redutora (RTV) para
62Cu-ATSM e MTV para
18F-FDG. -Lesão de redução total (TLR) foi calculado como o produto do SUV médio e RTV para
62Cu-ATSM, e TLG foi calculado como o produto do SUV médio e MTV para
18F-FDG.
análise
estatística
Em uma tentativa de determinar se a absorção do tumor e volume de
62Cu-ATSM ou
18F-FDG foram preditivos dos resultados do tratamento, uma análise de correlação foi realizada entre os resultados de PET e as de acompanhamento clínico. O médico que avaliou pacientes para a progressão da doença e sobrevida foi cego para os resultados do
62Cu-ATSM e estudos PET
18F-FDG.
Uma análise-receptor-operacional característica (ROC) foi realizada para determinar a% de limites para parâmetros redox com base em volume (RTV e TLR) que mostram o melhor desempenho preditivo com base na área sob a curva (AUCs) e valores de corte ideais para cada índice PET, a fim de identificar pacientes com ou sem eventos (progressão da doença e de morte em geral) no momento do último follow-up após o tratamento. A significância das diferenças entre as AUC foi testado usando a comparação aos pares de DeLong et ai. [30]. Uma análise ROC e comparação das AUC foram realizadas utilizando MedCalc
R (versão 13.3.0.0; MedCalc Software BVBA). O método de Kaplan-Meier foi utilizado para avaliar as relações entre cada parâmetro PET e sobrevivência livre de progressão (PFS) e as taxas de sobrevivência (CSS) por causa específica. A equivalência das curvas de sobrevida foi testada com Log-rank (Mantel-Cox) estatísticas utilizando GraphPad Prism
R (versão 6.01; GraphPad Software, Inc.). A probabilidade de menos de 0,05 foi considerado significativo.
Resultados
características do paciente
As características de todos os 30 pacientes estão resumidos na tabela 1. Quatorze pacientes receberam quimioradioterapia (CRT ) e submetidos a intervenções cirúrgicas (SOS), doze receberam CRT, um recebeu radiação e sofreu SO, e três foram submetidos a SO. Os pacientes foram acompanhados clinicamente por períodos que variam entre 4 e 36 meses (média ± DP = 19,2 ± 12,4 meses). No último acompanhamento, 16 pacientes estavam vivos por períodos que variam entre 7 e 36 meses (média ± DP = 27,6 ± 10,3 meses): 13 com bom controle (resposta completa) e 3 com recorrência. Doze pacientes morreram de recorrência local ou metástase do câncer primário e 2 morreram de outras doenças. Os prazos médios de PFS e CSS foram 16,4 ± 13,4 meses e 19,2 ± 12,4 meses, respectivamente.
Survival Previsão
Entre os limiares de 40%, 50%, 60% e 70% SUV
ATSM para os índices redox com base em volume (RTV e TLR), ROC as análises mostraram que as AUC de RTV
40%, RTV
50%, RTV
60% e RTV
70% foram 0,56, 0,55, 0,56, e 0,64 para prever a progressão da doença e 0,58, 0,57, 0,58 e 0,68 para morte por câncer, respectivamente. Da mesma forma, as AUCs de TLR
40%, de TLR
50%, de TLR
60%, e de TLR
70% foi de 0,61, 0,62, 0,60, e 0,65 para prever a progressão da doença e 0,55, 0,56 , 0,57, e 0,64 para morte por câncer, respectivamente. Embora não houve diferença significativa entre as AUC, foram selecionados um limiar de 70% SUV
ATSM como o parâmetro de valor do limiar óptimo para prever a progressão da doença e morte por câncer, porque não deu maiores AUC.
Ao todo 30 pacientes, SUV
ATSM (média ± SD) foi de 4,1 ± 1,9 (g /ml), SUV
FDG foi de 10,8 ± 5,2 (g /ml), TMR
ATSM foi de 4,0 ± 1,8, TMR
FDG foi de 9,2 ± 4,7, RTV foi de 4,1 ± 3,8 (ml), a MTV foi de 16,8 ± 15,7 (ml), TLR foi de 13,2 ± 11,8 (g), e TLG foi 130,5 ± 181,5 (g).
valores de corte óptimas determinadas pela análise ROC para cada índice PET para dividir os pacientes com ou sem eventos foram os seguintes: SUV
ATSM = 3,6, SUV
FDG = 7,9, TMR
ATSM = 3,2, TMR
FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, e TLG = 36,5. Quando os valores de corte para TMR
ATSM e TLR foram definidos como descrito acima para
62Cu-ATSM PET, os pacientes com maior TMR
ATSM tinham significativamente piores PFS (
p = 0,03
), enquanto que aqueles com maior TLR tinham significativamente piores PFS e CSS (
p
= 0,02 e
p
= 0,02, respectivamente) (Figuras 3A, 4A e 4B). Apenas MTV em
18F-FDG PET previu diferenças no PSF e CSS (
p
= 0,03 e
p
= 0,03, respectivamente) (Figura 5A e 5B). SUV
ATSM, SUV
FDG, TMR
FDG (Fig 3B), RTV e TLG não apresentaram diferenças significativas em PFS ou CSS entre os dois grupos.
Dois grupos de alta (linhas pontilhadas) e baixa (linhas sólidas) de acumulação marcador foram determinadas por cada valor de corte dos rácios de tumor-a-muscular (TMR
ATSM e TMR
FDG). TMR
ATSM, um dos parâmetros baseados em redox intensidade, mostrou uma diferença significativa no PFS entre dois grupos (
P
= 0,03), ao passo que TMR
FDG, um dos metabólica à base de intensidade parâmetros, não (
p
= 0,15). A taxa de PFS de três anos foi de 74% para pacientes com tumores de acumulação inferiores (TMR
ATSM ≤ 3,2) e 29% para aqueles com mais-redutoras tumores (TMR
ATSM 3,2)
Dois grupos com o acúmulo de grandes ( 14,0, linhas pontilhadas) e pequenas (≤ 14,0 linhas, sólidos) quantidades de
62Cu-ATSM foram determinados pela redução total da lesão-(TLR), uma das os parâmetros redox baseados no volume. Os dois grupos mostraram diferenças significativas no PFS (
p
= 0,02) e CSS (
p
= 0,02). taxas de PFS e CSS três anos foram de 61% e 67% para os pacientes com uma menor carga redutora tumor (TLR ≤ 14,0), e 14% e 20% para aqueles com uma maior carga tumoral redutora (TLR 14,0), respectivamente.
Dois grupos com o acúmulo de grandes ( 8,1, linhas pontilhadas) e pequenas (≤ 8,1 linhas, sólidos) volumes de
18F-FDG foram determinadas por metabólica-tumor volume ( MTV), um dos parâmetros metabólicos baseados no volume. Os dois grupos mostraram diferenças significativas no PFS (
p
= 0,03) e CSS (
p
= 0,03). taxas de PFS e CSS três anos foram de 70% e 73% para os pacientes com um volume menor metabólica (MTV ≤ 8,1), e 30% e 37% para aqueles com um volume metabólica maior (MTV 8,1)., respectivamente
casos representativos
Figura 6 mostra um homem de 62 anos com câncer de língua (SUV
ATSM = 4,6, SUV
FDG = 10,1). Usando limiares de 70% SUV
ATSM e 40% SUV
FDG para delinear contornos tumorais, redox com base em volume e parâmetros metabólicos foram calculados como segue: RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, e TLG = 115,9. Ele ainda está vivo, sem qualquer recidiva ou metástase após o tratamento (CRT + SO). O parâmetro redox com base em volume, de TLR, que foi menor do que o valor de cut-off, previu correctamente o seu resultado. Por outro lado, os índices metabólicos baseados no volume foram maiores do que cada valor de cut-off.
contornos de tumor foram delineadas para incluir voxels apresentando SUV valores superiores a 70% SUV
ATSM de 4,6 para
62Cu-ATSM PET e 40% SUV
FDG de 10,1 para
18F-FDG PET. parâmetros baseados no volume foram calculados da seguinte forma; RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, e TLG = 115,9. Ele ainda está vivo, sem qualquer recidiva ou metástase após o tratamento (CRT + SO). O parâmetro redox com base em volume, de TLR, que foi menor do que o valor de cut-off de 14,0, previu correctamente o seu resultado. Por outro lado, os índices metabólicos baseados no volume foram maiores do que cada valor de cut-off.
Figura 7 mostra um homem de 64 anos com câncer de parótida direita (SUV
ATSM = 6,9 , SUV
FDG = 8,8). Usando limiares de 70% SUV
ATSM e 40% SUV
FDG para delinear contornos tumorais, redox com base em volume e parâmetros metabólicos foram calculados da seguinte forma: RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, e TLG = 30.0. Ele desenvolveu ilíaca metástase óssea de 15 meses após o tratamento (CRT + SO). Os parâmetros baseados no volume redox, RTV e TLR, que eram maiores do que cada valor de corte, previu corretamente o seu resultado. Por outro lado, os índices metabólicos baseados no volume eram menores do que cada valor de cut-off.
contornos de tumor foram delineadas para incluir voxels apresentando SUV valores superiores a 70% SUV
ATSM de 6,9 para
62Cu-ATSM PET e 40% SUV
FDG de 8,8 para
18F-FDG PET. parâmetros baseados no volume foram calculados da seguinte forma; RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, e TLG = 30,0. Ele desenvolveu ilíaca metástase óssea de 15 meses após o tratamento (CRT + SO). Os parâmetros baseados no volume redox, RTV e TLR, que eram maiores do que cada valor de corte (RTV: 2,9 e TLR: 14,0, respectivamente), previu corretamente o seu resultado. Por outro lado, os índices metabólicos baseados no volume eram menores do que cada valor de cut-off.
Discussão
absorções alta tumorais de
62Cu-ATSM (TLR), bem como uma alta intensidade (TMR
ATSM) previu mau prognóstico em pacientes HNC, conforme determinado pelo PFS e CSS. Estes resultados indicam a importância de detectar tumor sobre-redutoras estados, ou seja, uma intensidade redutora e carga tumoral redutora para a caracterização biológica de tumores e previsão de sobrevivência. imaging
62Cu-ATSM PET de um estado sobre-redutora tem potencial como um marcador de estresse oxidativo induzido pela produção excessiva de ROS nas células cancerosas; pode fornecer informações sobre o grau ea quantidade de ROS em tumores, que levam a motilidade câncer de células, invasão, a progressão do tumor e resistência ao tratamento. Nós já demonstrou que Cu-ATSM acumulado em regiões ricas em células cancerosas que expressam CD133, que é um marcador frequentemente utilizado para câncer de células estaminais ou células semelhantes a células-tronco do câncer [31], e uma relação já foi sugerido existir entre estas células e os resultados dos pacientes mais pobres. Em relação aos parâmetros metabólicos animal de estimação com
18F-FDG no presente estudo, o desempenho preditivo da MTV para os resultados dos pacientes HNC era bom, enquanto parâmetros metabólicos baseados em intensidade (SUV
FDG e TMR
FDG) teve um mau Valor preditivo. As informações obtidas sobre o estresse oxidativo em tumores por
62Cu-ATSM PET pode fornecer previsões mais precisas de resultados para o paciente do que o metabolismo da glicose por
18F-FDG PET. Em qualquer caso, uma vez que o ciclismo hipóxia, redox e atividade glicolítica em tumores podem interagir de maneiras diferentes [1-3], a dinâmica do microambiente do tumor precisam ser revelado por futuras pesquisas de imagem molecular.
A mais -reductive estado não é o único factor determinante da retenção de Cu-ATSM de células cancerosas, porque o pH intracelular e metabolismo do cobre pode também afectar a retenção do traçador [32, 33]. No entanto, estudos anteriores, incluindo o nosso, demonstraram que a absorção de Cu-ATSM correlacionada com pobres prognósticos de pacientes em alguns tipos de câncer, como HNC, o cancro do colo do útero e cancro rectal [26, 34-36]. Tateishi et ai. informou recentemente que a absorção de
62Cu-ATSM foi significativamente maior no glioblastoma (OMS grau IV) do que em gliomas de baixo grau [37, 38]. A maior acumulação de
62Cu-ATSM pode reflectir mais ROS sendo produzida em tumores bem como um fenótipo tumoral mais agressivo [4-10]. Cu-ATSM PET delineia regiões agressivos ou resistentes ao tratamento em tumores e esta informação pode potencialmente ser usado para previsões radioterapia de intensidade modulada (IMRT) de planejamento e de prognóstico para pacientes com esses tipos de câncer [39, 40].
Além disso, o estado redox tumor fotografada pela Cu-ATSM PET pode fornecer critérios para estratégias de modulação redox em pacientes com câncer [41-48]. Em células não-cancerosas, de ROS desempenha um papel essencial como segundos mensageiros na regulação normal de vários processos fisiológicos. Em células cancerosas sob disfunção mitocondrial ou hipóxia, eles também actuam como moléculas de sinalização para aumentar a agressividade /motilidade /invasão e resistência aos tratamentos, conduzindo assim a um prognóstico pior com um aumento na produção de ROS. Por outro lado, as concentrações letais de ROS pode desencadear vias de morte celular contra a capacidade antioxidante das células cancerosas. Redox-modulação estratégias para atingir essas propriedades bioquímicas das células cancerosas vai representar uma abordagem terapêutica viável que pode permitir selectividade terapêutico e superar a resistência aos tratamentos. Fig 8 mostra uma relação hipotética entre os níveis de excesso de produção ROS, estados de células de câncer, e opções de tratamento. Uma vez que a produção excessiva de ROS induz a apoptose em células de cancro ou a progressão do crescimento do cancro, estas estratégias têm sido divididos em duas categorias: para aumentar ou reduzir os níveis de ROS celulares. Aumentos em estresse oxidativo intracelular têm sido desde há muito reconhecido como um dos mecanismos de acção da quimioterapia do cancro (CT) e RT. A terapia multidisciplinar (a combinação de SO, RT e CT) pode efetivamente induzir lesões letais em células cancerosas quando combinado com drogas que aumentam a produção de ROS [41, 42]. Em contraste, os antioxidantes podem efectivamente evitar a progressão do tumor, particularmente, em alguns tipos de doentes com cancro que mostra níveis baixos de ROS excesso de [43-46]. Eles também podem ser utilizados profilacticamente para pacientes em remissão, a fim de prevenir a recorrência ou o cancro secundário [47, 48].
A seta indica o sentido do nível de ROS em excesso a partir da gama normal letal. O quadrilátero deformado preto representa concentrações ROS excesso. SO: operação cirúrgica, RT: radioterapia, CT: quimioterapia, CR:. Resposta completa
Uma vez que nenhum estudo anterior Cu-ATSM PET avaliou métodos de segmentação ideais para delinear mais-redutoras áreas em tumores, quatro limiares (40%, 50%, 60% e 70% SUV
ATSM) foram examinados pela análise ROC no presente estudo. O limiar de 70% SUV
ATSM foi selecionado porque ele produziu os maiores AUC para prever a progressão da doença e morte por câncer. No entanto, não se observou qualquer diferença significativa entre as AUC dos quatro limiares. Limiares de 80% ou mais% SUV
ATSM, que pode prever com maior precisão os resultados dos pacientes, precisam ser examinadas em estudos futuros. É importante notar que os limites ideais precisam ser obtidas separadamente em cada site, porque a definição do volume usando% limiares varia com o máximo de si SUV, que pode diferir entre institutos usando diferentes scanners PET com cristais diferentes, imagens e protocolos de reconstrução. Outras técnicas de thresholding usando valores absolutos, tais como SUVs também precisa ser avaliado no futuro. Além disso, é importante notar que o Cu-ATSM PET detecta electrões excedentes em algumas formas de redutores e não reflecte directamente o grau e distribuição de ROS em tecidos de cancro. Outros estudos fundamentais e clínicos de validação são garantidos.
In vivo
mapeamento do estado redox tumor tem sido intensamente examinado nos últimos anos. RM com agentes redox-sensíveis de contraste paramagnético a transferência de saturação por permuta química (CET) T1 encurtamento ou são usados para avaliar o estado redox do tumor e a sua heterogeneidade [11, 12]. Embora esta técnica MR permite observações não-invasivas de tecidos profundos, ele ainda está sendo desenvolvido utilizando modelos animais e requer um aparelho de ressonância magnética de alto campo magnético, como 7 tesla. Em contraste,
62Cu-ATSM é produzido por um
62Zn /
gerador 62Cu com kits de síntese, o que permite imagens PET de tumores em seres humanos redox ser realizada convenientemente no local. scanners integrada PET /MR permitirá o registro preciso e exibição sobreposta de mais-redutora áreas em tumores detectados por sinais de Cu-ATSM PET e MR de prótons de hidrogênio (
1H), incluindo informações sobre os metabolitos por espectroscopia de MR. Keshari et ai. hyperpolarized recentemente desenvolvido [1-
13 C] dehidroascorbato (
13 C-DHA) como uma sonda MR para investigar alterações redox no câncer de próstata [49]. Eles compararam
sinais hiperpolarizados espectroscópicas 13C-DHA RM com
captação de 18F-FDG obtidas separadamente por um pequeno animal de scanner PET /CT [50]. Integrado PET imaging /MR irá fornecer o registro preciso de sinais redox MR e
captação de 18F-FDG em um futuro próximo.
Houve várias limitações do presente estudo, devido à pequena população de pacientes e ausência de validação experimental adicional.