Abstract
Fundo
histona deacetilase inibidores (HDACis) re-expressar genes supressores de tumor silenciadas e estão actualmente em fase de ensaios clínicos. Embora HDACis ter sido conhecido por induzir a expressão do gene, um número igual de genes são regulados negativamente sobre a inibição de HDAC. O mecanismo subjacente a esta regulação negativa permanece obscura. Aqui nós fornecemos evidências de que vários genes de reparo de DNA são reprimidos pela inibição de HDAC e fornecer um mecanismo que envolve o fator de transcrição E2F1 no processo.
Metodologia /Principais Achados
A aplicação de Análise de anotação funcional (AFA ) em dados de microarranjos de células cancerosas da próstata tratados com HDACis, encontramos um número de genes do DNA danos resposta e vias de reparação são reprimidos por HDACis. AFA revelou enriquecimento de recombinação homólogas (HR) genes de reparação de ADN da via de BRCA1, bem como genes regulados pelo factor de transcrição E2F1. células cancerosas da próstata demonstraram uma capacidade de reparação do ADN diminuída e uma maior sensibilização para a produtos químicos e rádio-DNA agentes nocivos sobre a inibição de HDAC. Recrutamento de proteínas-chave de reparação de RH ao local da lesão de DNA, assim como a capacidade de reparação de RH foi comprometida por tratamento HDACi. Com base nos nossos dados AFA, a hipótese de que os factores de transcrição E2F pode desempenhar um papel na regulação negativa dos genes de reparação de chave sobre a inibição de HDAC em células de cancro da próstata. análise de chip e ensaios de luciferase revelam que a desativação de genes-chave de reparação é mediada através da diminuição do recrutamento do fator de transcrição E2F1 e não através da repressão ativa por E2F repressivas.
Conclusões /Significado
Nosso estudo indica que vários genes na via de reparação de ADN são afectados mediante a inibição de HDAC. Regulação negativa dos genes de reparo fica por conta de uma diminuição na quantidade e promotor de recrutamento do fator E2F1 transcrição. Uma vez que a inibição de HDAC afecta várias vias que poderia potencialmente ter um impacto sobre a reparação do ADN, reparação de ADN comprometida mediante a inibição de HDAC, também poderia ser atribuído a várias outras vias além daqueles investigados neste estudo. No entanto, o nosso estudo fornece insights sobre o mecanismo que governa a desativação de genes de reparo de DNA HR sobre a inibição de HDAC, que pode levar ao uso racional de HDACis nas clínicas
Citation:. Kachhap SK, Rosmus N, Collis SJ , Kortenhorst MSQ, Wissing MD, Hedayati M, et al. (2010) regulação negativa do homóloga recombinação de DNA Repair Genes por HDAC Inibição no cancro da próstata é mediada através do Fator de Transcrição E2F1. PLoS ONE 5 (6): e11208. doi: 10.1371 /journal.pone.0011208
editor: Kerstin Borgmann, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Alemanha