Abstract
Fundo
Palonossetrom é um potente segunda geração 5- hidroxitriptamina-3 antagonista selectivo que pode ser administrado por qualquer um (IV) ou orais intravenosa, mas por via subcutânea (SC), administração de palonossetrom nunca foi estudada, embora pudesse ter aplicações clínicas úteis. Neste estudo, avaliamos a biodisponibilidade de palonossetrom SC.
Pacientes e Métodos
Os pacientes tratados com quimioterapia à base de platina foram randomizados para receber SC ou IV palonossetrom, seguido pela rota alternativa em um modo cruzado, durante os primeiros dois ciclos de quimioterapia. Amostras de sangue foram coletadas no início e 10, 15, 30, 45, 60, 90 minutos e 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 h após a administração palonossetrom. A urina foi coletada durante 12 horas seguintes palonossetrom. Foram comparados os parâmetros farmacocinéticos incluindo AUC
0-24h, t
1/2 e C
max observado com cada via de administração por meio de análise de variância (ANOVA).
Resultados
de outubro de 2009 a julho de 2010, foram incluídos 25 pacientes avaliáveis. AUC0-24h para IV e palonossetrom SC foram, respectivamente, 14,1 e 12,7 ng × h /ml (p = 0,160). Biodisponibilidade de palonossetrom SC foi de 118% (95% CI: 69-168). C
max foi menor com o SC do que com rota IV e foi atingido 15 minutos após a administração SC.
Conclusões
Palonosetron biodisponibilidade foi semelhante quando administrada por SC ou IV rota. Esta nova via de administração pode ser especialmente útil para a gestão ambulatorial do vómito e para a administração da quimioterapia oral.
registo julgamento
ClinicalTrials.gov NCT01046240
Citação: Sadaba B, del Barrio A, Campanero MA, Azanza JR, Gomez-Guiu A, Lopez-Picazo JM, et al. (2014) Randomized farmacocinéticas estudo comparando via subcutânea e endovenosa Palonosetron em pacientes com câncer tratados com quimioterapia à base de platina. PLoS ONE 9 (2): e89747. doi: 10.1371 /journal.pone.0089747
editor: Christos Hatzis, Universidade de Yale, Estados Unidos da América
Recebido: 12 de outubro de 2013; Aceito: 17 de janeiro de 2014; Publicação: 27 de fevereiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Sadaba et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. Os autores confirmam que Jose Luis Perez-Gracia é um editor Académica da PlosOne e um co-autor neste manuscrito. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas e critérios editoriais.
Introdução
Emese continua sendo um dos efeitos secundários mais relevantes da quimioterapia. Ela induz uma diminuição na saúde relacionados com qualidade de vida e muitas vezes é subestimado pelos médicos [1], [2]. (5-HT3) inibidores da 5-hidroxitriptamina-3 são universalmente recomendadas como parte de uma pré-medicação anti-emético padrão para agentes quimioterápicos moderadas e altamente emetogénicos [3], [4]. Palonossetrom (Aloxi; Italfarmaco Laboratories,) é um inibidor da 5-HT3 potente e altamente selectivo com uma meia-vida prolongado (40 horas), o que tem até 30 vezes maior afinidade para o receptor do que a primeira geração de antagonistas de 5-HT3. Além disso, ele tem fraca acção antagonista contra outros receptores de 5-HT [5]. A eficácia de palonossetrom na prevenção de náusea e vómitos tem sido demonstrado em vários estudos de fase III [6] – [8]
Palonossetrom, como outros antagonistas de 5-HT3, podem ser administrados por via oral ou intravenosa. (IV) da rota. No entanto, estas rotas são inadequados para pacientes administrados em ambiente ambulatorial, que não pode tolerar medicação oral, devido a vómitos ou outros motivos. Subcutânea (SC) administração de palonossetrom pode ser uma opção atraente para estes doentes e para aqueles que recebem a quimioterapia oral e não requerem um acesso intravenoso. vantagens teóricas da via SC durante entrega IV incluem a administração mais simples, assim como a diminuição da sua complicações e custos. Em um estudo anterior, que comparou a administração de SC e IV granisetron e descobrimos que ambas as vias de administração têm biodisponibilidade semelhante [9]. O objetivo deste estudo foi comparar a biodisponibilidade de SC e IV palonossetrom, a fim de estabelecer a validade da administração SC para pacientes com câncer. Foi realizada uma avaliação farmacocinética de SC e IV palonossetrom, utilizando um estudo cruzado randomizado. Nossa hipótese é que a biodisponibilidade de palonossetrom SC não seria inferior ao obtido pela entrega IV.
Pacientes e métodos
Os pacientes elegíveis tiveram que ser candidatos a receber a quimioterapia à base de platina. critérios de inclusão adicionais foram: medula óssea adequada, função renal e hepática, respectivamente definida por: contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 /mm
3 e plaquetas ≥100000 /mm
3; creatinina 1,5 mg /dl; e bilirrubina, AST e ALT≤2 vezes x limite superior da normalidade. Os pacientes devem teve performance status ECOG ≤2. Os pacientes não eram elegíveis em caso de gravidez ou doenças concomitantes relevantes.
A quimioterapia foi o mesmo em ambos os ciclos para cada paciente. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber SC ou IV palonossetrom 250 ug durante o primeiro ciclo e para cruzamento para a via alternativa durante a segunda. Para o tratamento IV, 250 mg de palonossetrom foram injectados mais de 30 segundos. Para o tratamento SC 250 ug de palonossetrom foram administrados subcutaneamente no abdómen. Os pacientes receberam 20 mg de dexametasona por via intravenosa e a continuação do tratamento anti-emético, se necessário, embora não doses adicionais de palonossetrom foram administradas, a fim de evitar interferência farmacocinético. O protocolo para este ensaio e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio; veja Checklist S1 e Protocolo S1.
O objectivo principal era a biodisponibilidade (F). Mesmo que o estudo não foi desenhado para testar a eficácia clínica, os pacientes avaliaram seus sintomas eméticos através do preenchimento de um diário. A toxicidade foi avaliada segundo critérios comuns de toxicidade para eventos adversos (CTCAE) versão 3.0. (https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf).
Todos os pacientes assinaram consentimento informado por escrito antes do tratamento. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Clínica de Navarra e pela Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos de Saúde. O julgamento foi registrado no ClinicalTrials.gov (NCT01046240, URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01046240?term=palonosetron+sadaba rank=1).
Pharmacokinetic estudo
As amostras de sangue (5 ml) foram obtidos no início do estudo (pré-dose), 10, 15, 30, 45, 60 minutos e 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a administração de palonossetrom. O sangue foi colhido em tubos de heparina, centrifugou-se (4 ° C, 3500 rpm, 10 minutos) e congeladas a -20 ° C até à análise. a urina foi recolhida durante 12 horas após o tratamento. palonossetrom níveis foram determinados por um validado cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa /massa após a extracção líquido /líquido das amostras de plasma acidificado. O limite de quantificação foi de 0,1 ng /ml. As curvas de calibração foram preparadas numa gama de concentrações de 0. 1-100 ng /ml. As concentrações de plasma foram analisadas por um laboratório certificado em Boas Práticas de laboratório.
Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por métodos noncompartimental. Todos os cálculos foram realizados utilizando WinNonlin Professional Versão 5.3 (Scientific Consulting, Inc., mountain View, EUA). AUC
0-12h e AUC foram calculados
0-24h pela regra trapezoidal. A concentração máxima (C
max) e o tempo para a concentração máxima (T
max) foram obtidos a partir de dados experimentais. Meia-vida (t
1/2) e constante de velocidade de fase terminal (K
E) foram determinados por análise de regressão não-linear não ponderada do declive terminal da curva de tempo da concentração plasmática-log.
a análise estatística
Vinte e cinco pacientes foram obrigados a ter um poder de 0,80, a fim de concluir a equivalência ao nível de significância de 0,05 na biodisponibilidade total de administração SC em relação à administração IV. Foram comparados os parâmetros farmacocinéticos por análise de variância (ANOVA), incluindo a sequência de fatores, período, formulação e estudar participante para o log parâmetros transformou-log (AUC) e log (C
max). Estimou-se a biodisponibil idade relativa e os intervalos de confiança de 90% (IC) por a variância residual do ANOVA [10]. Outros parâmetros farmacocinéticos foram analisados pelo teste t de Student ou o teste de Wilcoxon. A análise estatística foi realizada usando SPSS 15.0 e WinNonlin Pro 5.3. Os sintomas eméticos foram comparadas pelo teste de McNemar. Os ICs de 95% para proporções foram calculadas usando Epiinfo 6.11.
Resultados
De outubro de 2009 a julho de 2010, foram incluídos 25 pacientes avaliáveis. Quatro pacientes adicionais não foram avaliados devido a choque anafilático durante a administração de paclitaxel (1), a decisão voluntária de deixar o estudo (1), a morte devido à progressão da doença (1) e quimioterapia relacionadas com neutropenia (1). As características dos pacientes estão descritos na Tabela 1. A distribuição por sexo masculino foi de 18 (72%) e 7 do sexo feminino (28%). A idade média foi de 58 anos (DP = 12,4) e média de índice de massa corporal de 27,2 kg /m
2 (DP = 4,7).
avaliação farmacocinética
Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados no quadro 2. as concentrações plasmáticas máximas foram observadas à direita no final da infusão IV e 15 minutos após a administração SC. C
max obtido após via SC foi de 15% (IC de 95%, 11-20%) do que a obtida por administração IV. As concentrações médias no plasma de palonossetrom são apresentados nas Figuras 1 e 2. ASC
0-24h e eliminação urinária (20% da dose administrada) foram semelhantes entre os dois percursos, indicando biodisponibilidade semelhante com um F relativa de 1,18 (118%). Outros parâmetros farmacocinéticos, tais como t
1/2 e k
e não foram estatisticamente diferentes.
A eficácia e avaliação de toxicidade
De 25 pacientes avaliáveis para eficácia anti-emético, 11 (44%) não relataram diferenças no controle antiemético entre ambas as alternativas, 6 (24%) tinham menos emese com palonossetrom SC e 8 (32%) apresentaram melhor controle com a rota IV. Essas diferenças não foram estatisticamente significativas.
Nove pacientes (36%) relatou constipação, (5 grau 1 e 4 de grau 2). Outros eventos adversos relatados potencialmente relacionados com o fármaco do estudo foram dor de cabeça (2), diarreia (2), soluços (2), tonturas (1), erupção cutânea (1) e hematoma no local da injecção (1). Todos estes acontecimentos foram de grau 1 e 2 e nenhum foi significativamente mais frequente com qualquer via de administração.
Discussão
Neste estudo, nós mostramos que palonossetrom apresenta biodisponibilidade similar quando administrada por qualquer SC ou via IV, confirmando diferenças não significativas em AUC e recuperação urinária entre ambas as vias. Portanto SC palonossetrom parece ser uma alternativa válida à administração IV para o controle do vómito. Esta rota pode ser de particular interesse quando as rotas convencionais são difíceis ou impossíveis de usar, por exemplo, quando o vômito intenso impede a ingestão oral ou quando a administração IV não é possível em regime de ambulatório. Além disso, a rota SC pode ser uma alternativa interessante para os pacientes submetidos a quimioterapia oral que não necessitam de medicação IV.
Diretrizes para a gestão do vómito recomendam o uso de palonossetrom com quimioterapia de moderado e alto emético potencial (nível 1 , o consenso uniforme), e com regimes de quimioterapia que durou mais de um dia (nível 2A, o consenso uniforme) [3], [4], [11]. Nós usamos uma dose de 250 mg de palonossetrom desde doses mais elevadas não demonstraram efeito anti-emético superiores [12].
O observada t
1/2 para as rotas SC e IV foram, respectivamente, 14,68 horas e 12,71 horas, dentro do intervalo observado em estudos anteriores [13], [14] concentrações de plasma de palonossetrom biexponentially diminuiu após a administração IV, com uma rápida fase de distribuição inicial, seguido por uma eliminação mais lenta a partir do corpo. A C
valor máximo de 5,63 ng /ml (DP = 5,48) foi previamente relatada após a administração IV de 3 mg /kg (168-270 g) de palonossetrom mais de 30 segundos [12]. Considerando-se diferenças na dose e do tempo de amostragem, o que é coerente com o C
máximo de 11,88 (DP = 7,38) ng /ml que observamos após a administração IV. A absorção, após administração SC de palonossetrom foi lento, e mostrou alguma influência da fase de absorção na disposição do fármaco. A concentração máxima alcançada foi de 10-32 min após a dose, com uma redução de 85% da C
max alcançado após a injecção IV. Num estudo anterior, uma infusão IV de 250 mg de palonossetrom reduzida 15 minutos diminuiu 40% C
max, em comparação com uma segunda perfusão de 30 [15]. É pouco provável que as diferenças em C
max observadas entre as duas vias podem afectar a eficácia clínica, porque as concentrações plasmáticas mais elevadas após a injecção IV apenas durou um período de tempo curto, inferior a 5 minutos. Além disso, uma vez que anti-eméticos são normalmente administrados 30 a 60 minutos antes da quimioterapia, esta diferença é pouco provável que afecta a eficácia clínica sob um ponto de vista profiláctico de. No entanto, isso poderia favorecer a via IV para o tratamento da emese estabelecida, apesar de, tal como mencionado anteriormente, as doses mais elevadas de palonossetrom não demonstraram maior eficácia clínica do que doses mais baixas.
Este estudo não foi concebido para comparar a eficácia de ambas as alternativas, e, portanto, nenhuma conclusão definitiva sobre esta questão pode ser estabelecida com base em nossos resultados. No entanto, 44% dos pacientes não relataram diferenças no controle do vómito entre as duas vias de administração, enquanto 24% e 32% relataram um melhor controle com SC e IV palonossetrom respectivamente. Estes resultados não foram estatisticamente significativos e, portanto, sugerem que a administração SC pode ter eficácia semelhante antiemético do que a rota IV, mas estudos adicionais serão necessários para confirmar esta observação preliminar.
toxicidade local foi leve, com apenas 1 paciente apresentando uma reação local, que consistia em uma contusão. A toxicidade sistémica consistiu principalmente em grau 1-2 dor de cabeça e constipação. Estes efeitos adversos foram relatados com antagonistas de 5-HT3, incluindo palonossetrom. Enquanto a taxa de dor de cabeça é semelhante ao que foi anteriormente descrito [16], a proporção de pacientes com obstipação é um pouco mais elevada [17]. No entanto, esta é provavelmente explicado pelo fato de que 4 pacientes apresentaram constipação anterior.
Conclusão
administração SC de palonossetrom tem biodisponibilidade semelhante de entrega IV. Este é o primeiro estudo que mostra que SC palonossetrom pode ser uma alternativa válida à administração IV. Esta nova via de administração pode ser especialmente relevante para a gestão ambulatorial do vómito em doentes com cancro e para regimes de quimioterapia por via oral. Mais estudos são necessários para confirmar o valor clínico de palonossetrom SC.
Informações de Apoio
Checklist S1.
CONSORT Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s001
(DOC)
Protocolo S1.
Julgamento Protocolo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s002
(DOCX)
Diagrama S1.
CONSORT Diagrama de Fluxo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s003
(DOC)
Reconhecimentos
Somos gratos a Mercedes Egaña, Iosune Goicoechea, Patricia Ibáñez, Elena Navarcorena, María Redín e Leyre Resano pelo apoio na realização do estudo.
Este manuscrito contém material original. Apresentado em parte na 35
th e 37
th Reuniões Anuais da Sociedade Europeia de Oncologia Médica, outubro de 2010 (Milão, Itália) e outubro de 2012 (Viena, Áustria) e no 1
st Simposium da Sociedade Espanhola de Oncologia médica, outubro de 2010 (Madrid, Espanha).