Abstract

Fundo

Estudos anteriores sobre a associação de

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códon 72 ( Arg72Pro) polimorfismo com o risco de doenças malignas hematológicas têm produzido resultados conflitantes. O objetivo desta meta-análise é definir o efeito de

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Arg72Pro polimorfismo sobre o risco de doenças malignas hematológicas.

Metodologia /Principais Achados

Através pesquisar bases de dados PubMed (ou a mão procura) até abril 2012 utilizando os seguintes descritores e palavras-chave: “p53”, “códon 72” “polimorfismo” e “leucemia”, ou “linfoma”, ou “mieloma”, treze foram identificados como artigos elegíveis nesta meta- análise para a

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polimorfismo Arg72Pro (2.731 casos e 7, 356 controles), incluindo nove estudos sobre a leucemia (1.266 casos e 4, 474 controles), três estudos sobre linfoma (1.359 casos e 2.652 controles), e um estudar no mieloma. Os resultados globais sugeriu que

p53

polimorfismo Arg72Pro não foi associado com o risco de doenças malignas hematológicas. Na análise estratificada, aumento significativo do risco linfomas não-Hodgkin foi encontrado em

p53

Arg72Pro modelo polimorfismo heterozigoto (Arg /Pro

vs

Arg /Arg:. OR IC = 1,18, 95%: 1,02 -1,35) e modelo dominante (Arg /Pro + Pro /Pro

vs

Arg /Arg:. OR = 1,18, 95% CI: 1,03-1,34), mas não houve associação significativa entre o risco de leucemia e

p53

polimorfismo Arg72Pro. Outros estudos mostraram nenhuma associação entre o risco de leucemia e

p53

polimorfismo Arg72Pro quando estratificados em subtipos de leucemias, etnias e fontes de controles.

Conclusões /Significado

Esta meta-análise indica que o

p53

polimorfismo Arg72Pro pode contribuir para a susceptibilidade à linfomas não-Hodgkin

Citation:. Weng Y, Lu L, Yuan G, Guo J, Zhang Z, Xie X, et al . (2012)

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polimorfismo no códon 72 e hematológicos Cancer Risk: Actualização Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (9): e45820. doi: 10.1371 /journal.pone.0045820

editor: Kristy L. Richards, da Universidade de Carolina do Norte em Chapel Hill, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de abril de 2012; Aceito: 22 de agosto de 2012; Publicação: 24 de setembro de 2012

Direitos de autor: © Weng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelos subsídios de Zhejiang Provincial Natural Science Foundation da China (Y12H160154), Serviços de Saúde da Província de Zhejiang (2011KYB012), Zhejiang Administração Provincial de Medicina tradicional chinesa (2011ZA010) e os fundos de pesquisa fundamental para a Universidades Central (2011QNA7018, 2012QNA7019) . Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

malignidades hematológicas derivadas de qualquer um dos dois principais linhagens de células de sangue: as linhas celulares mielóides e linfóides, incluem leucemias, linfomas, mieloma, síndromes mielodisplásicas e doenças mieloproliferativas. Linfomas, leucemias linfocíticas, e mielomas são a partir da linha linfóide, enquanto leucemia mielóide aguda e crónica, síndromes myelodyplastic e doenças mieloproliferativas são mielóide na origem. Em geral, a incidência global de doenças malignas hematológicas parece estar a aumentar nos países ocidentais, mas é muito difícil de descrever em seu comportamento epidemiológico de uma maneira consistente [1]. Nos EUA, o número de novos casos estimados de neoplasias hematológicas em 2011 foi de 140.310 e foi previsto para ter 53,010 mortes devido a doenças hematológicas [2]. neoplasias hematológicas são doenças muito heterogêneos com relação a aspectos clínicos e alterações genéticas adquiridas. A etiologia de malignidades hematológicas parece ser multifatorial, incluindo as mutações hereditárias no DNA, e exposição a radiações ionizantes ou a produtos químicos como benzeno ou terapia citotóxica. A exposição a estes agentes cancerígenos podem causar danos no ADN ao nível de células progenitoras hematopoiéticas e desenvolver malignidades hematológicas; No entanto, a maioria dos casos provavelmente envolvem variações genéticas com um fenótipo de alto risco [3]. Essas interações gene-gene, bem como a sua interacção com factores relacionados com o estilo de vida e agentes ambientais, podem ser os principais determinantes na susceptibilidade doença maligna hematológica [4].

O supressor tumoral p53 desempenha um papel fundamental na resposta a genotóxico insultos de agentes endógenos ou ambientais por orquestrar uma diversidade de vias de ativação de transdução de sinalização celular, as respostas de transcrição, o reparo do DNA à regulamentação da progressão do ciclo celular e apoptose [5]. Embora

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mutações são comumente encontrados em diferentes tipos de câncer e pensado para ser associado com a carcinogênese [6], [7], [8], polimorfismos em

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parecem ter um efeito modesto sobre fenótipo celular, conduzindo a diferentes padrões de susceptibilidade a cancro [9], [10]. O

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gene localiza no cromossomo 17p13 e contém 11 exons. O comum

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polimorfismos incluem

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códon 72 (c.215C G; p.R72P; rs1042522), supressão de 16 pb no intron 3 (c.96 + 41_96 + 56del16; rs17878362) e IVS6 + 62A G (c.672 + 62A G; rs1625895) polimorfismos [10]. Entre eles,

p53

polimorfismo no códon 72 (Arg72Pro) é o mais amplamente estudado em cancros diferentes [11].

O

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polimorfismo no códon 72 está localizado no exão 4 com CGC CCC transição, que conduz a uma substituição de amino-ácido arginina-para-prolina na posição de aminoácido 72 [10]. Estudos laboratoriais demonstraram a variante Arg é mais potente na indução de apoptose enquanto que a variante é Pro melhor na indução da paragem do ciclo celular e ADN reparar danos [12], [13], [14]. Recentemente, muitos dos estudos epidemiológicos examinaram a associação entre o

p53

Arg72Pro polimorfismo eo risco de doenças malignas hematológicas, no entanto, estes estudos revelaram uma conclusão inconsistente, provavelmente devido ao tamanho relativamente pequeno [11], [15], [ ,,,0],16], [17]. Portanto, uma meta-análise foi realizada a partir de todos os estudos elegíveis para avaliar a associação entre o

p53

Arg72Pro polimorfismo eo risco de doenças malignas hematológicas neste estudo.

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

para identificar todos os artigos que examinaram a associação de

p53

polimorfismo no códon 72 com neoplasias hematológicas, realizamos uma pesquisa bibliográfica no PubMed bancos de dados até abril 2012 com a seguinte MeSH termos e palavras-chave: “p53”, “códon 72” “polimorfismo” e “leucemia”, ou “linfoma”, ou “mieloma”. Estudos adicionais foram identificados por uma busca de mão de referências dos estudos originais ou artigos de revisão sobre este tema. Estudos elegíveis incluídos nesta meta-análise teve que seguir os seguintes critérios: (a) um estudo de caso-controle não relacionados, se os estudos tinha assuntos parcialmente sobrepostas, somente a uma com um maior tamanho da amostra foi selecionada, (b) frequência disponível genótipo, (c) os dados publicados suficientes para estimar odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI) e (d) as freqüências genotípicas no grupo de controle foram consistentes com Hardy-Weinberg (HWE).

Extração de dados

Dois pesquisadores extraíram independentemente os dados e chegaram a um consenso em todos os itens. As informações a seguir foi extraído de cada estudo: primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, número de casos e controles, a freqüência do genótipo para casos e controles, características de casos, fontes de métodos de DNA e genotipagem. Diferentes descidas etnia foram categorizados como asiáticos e caucasianos.

Análise Estatística

Hardy-Weinberg (HWE) foi testada pelo teste do qui-quadrado. OR bruto com IC de 95% foram utilizados para avaliar a força de associação entre o

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Arg72Pro polimorfismo eo risco de malignidade hematológica. Nós primeira estimativa dos riscos da Arp /Pro e Pro /Pro genótipos em doenças hematológicas malignas, em comparação com a referência Arg /Arg homozigoto, em seguida, avaliou os riscos de (Arp /Pro + Pro /Pro

vs

. Arg /Arg) e (Pro /Pro

vs

. Arg /Arg + Arp /Pro) em neoplasias hematológicas, assumindo efeitos dominantes e recessivos da variante Pro /Pro alelo, respectivamente [11], [18] , [19].

As análises estratificadas também foram realizadas por tipos de neoplasias hematológicas, etnias e fontes de controles. heterogeneidade potencial foi verificada pelo χ

Q-teste de 2-based. O resumo ou a estimativa de cada estudo foi calculado pelo modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird).

O viés de publicação foi investigado pelo gráfico de funil, e uma trama assimétrica sugeriu possível viés de publicação. A assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de regressão linear de Egger. O

t

teste foi realizado para determinar a significância da assimetria e um

P valor

de 0,05 foi considerado um viés de publicação significativa. Todas as análises foram realizadas com o software Stata (versão 11.0; StataCorp LP, College Station, TX), utilizando dois lados

P valores

Resultados

Características de Estudos

resumos Dezenove foram recuperados através da busca “p53”, “códon 72”, “polimorfismo” e “leucemia”, e oito estudos foram identificados como estudos elegíveis. Fora do dezenove anos, foram excluídos dadas sete estudos que não incluíram controles, não relataram a frequência do genótipo para controles em seus desenhos de estudo, ou relatadas outras doenças [20], [21], [22], [23], [ ,,,0],24], [25], [26], um artigo foi avaliação [27], e três estudos foram

in vitro

estudos de biologia celular [28], [29], [30]. Nós também incluiu o estudo elegíveis com a pesquisa mão [31]. Ao pesquisar “p53”, “polimorfismo” e “linfoma” ou “mieloma”, e uma busca mão de referências dos estudos originais ou artigos de revisão, foram incluídos outros sete artigos [16], [17], [32], [33 ], [34], [35], [36]. As distribuições genotípicas entre os controles de todos os estudos estão de acordo com Hardy-Weinberg, exceto para três estudos [16], [33], [36] (Figura 1). Como resultado, um total de treze estudos preencheram os critérios de inclusão e foram identificados como artigos elegíveis com 2.711 casos e 7.356 controles, incluindo nove estudos de leucemia [15], [31], [37], [38], [39] [40], [41], [42], [43], três estudos de linfoma [17], [32], [34] e um estudo de mieloma [35]. As características de estudos selecionados foram listadas na Tabela 1. As características demográficas dos pacientes e

distribuição p53

genótipo foram listadas na Tabela S1 e S2.

A genotipagem para

p53

polimorfismo no códon 72 foi realizada utilizando a reação em cadeia da polimerase (PCR), em cadeia da polimerase reação-polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP), Taqman PCR, ou polimorfismo de conformação de cadeia simples (SSCP) análises sobre a DNA genômico de as amostras de sangue humano. Para a distribuição étnica, houve sete estudos de ascendência caucasiana, e seis de origem asiática. Para os nove estudos sobre leucemia, havia cinco estudos sobre a leucemia mielóide aguda (AML) e quatro estudos sobre outros, incluindo leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfoblástica crónica (CLL) e leucemia mielóide crônica (LMC). Quanto à distribuição étnica dos pacientes com leucemia, havia cinco estudos de asiáticos e quatro estudos de caucasianos.

Quantitative síntese |

Tabelas 2 e 3 apresentam em pormenor os resultados da meta-análise. Ao reunir todos os estudos, o

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polimorfismo Arg72Pro não foi associada a um risco malignidades hematológicas, e essa associação negativa mantida em algumas análises de subgrupos, como etnias e fontes de controles (Tabela 2). Quando estratificada por tipos de doenças hematológicas, não foi encontrada associação entre o

p53

Arg72Pro polimorfismo e risco de leucemia (1.266 casos e 4474 controles) em todos os quatro modelos (Tabela 2). No entanto,

p53

Arg72Pro polimorfismo heterozigoto (Arg72Pro) foi significativamente correlacionada aumento do risco linfomas (Arg /Pro

vs

Arg /Arg:. OR = 1,18, 95% CI: 1,02-1,35) ( Figura 2), e essa associação foi ainda confirmada no modelo dominante (Arg /Pro + Pro /Pro

vs

Arg /Arg:. OR = 1,18, 95% CI: 1,03-1,34) (Figura 3). Na verdade, todos os casos incluídos nestes três estudos elegíveis sobre linfomas eram pacientes linfoma não-Hodgkin (LNH) (1.359 casos e 2.652 controles). Assim, nossos dados sugerem uma associação entre

p53

Arg72Pro polimorfismo eo risco de NHL.

A seguir, analisou a associação entre

p53

Arg72Pro polimorfismo e leucemia risco quando estratificada por as etnias , fontes de controles e tipos de leucemia. Os resultados mostraram que o

p53

Arg72Pro polimorfismo não estava associado com a leucemia, quer em asiáticos ou em caucasianos, e esta associação negativa mantida no outro análises de subgrupos, tais como os tipos de leucemia e fontes dos controlos (Tabela 3).

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literaturas. As formas das parcelas funil não revelou qualquer evidência de assimetria evidente (dados não mostrados). Em seguida, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Os resultados ainda não mostram qualquer evidência de viés de publicação (All

P Art 0,05). O gráfico de funil pode ser enganosa [44], e teste de Egger não pode realmente mostrar o viés de publicação [45]. Para superar essas limitações, foi realizada analisa o gráfico de funil-contorno aprimorado para investigar o viés de publicação potencial [46]. Como mostrado na Figura S1, sem viés de publicação óbvia foi observada nos contrastes de Arg /Pro vs. Arg /Arg, Pro /Pro vs. Arg /Arg, modelos dominantes e recessivos, respectivamente.

Os quadrados e linhas horizontais correspondem a OR e IC 95% de estudo específico, ea área de quadrados reflete peso estudo (inverso da variância). O diamante representa o OR reunidas e seu IC95%.

Os quadrados e linhas horizontais correspondem a OR e IC 95% de estudo específico, ea área de quadrados reflete peso estudo (inverso da variância ). O diamante representa o OR reunidas e seu IC95%.

Discussão

No presente estudo, foram coletados todos os estudos disponíveis, publicados e realizaram uma meta-análise para examinar a associação entre o

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Arg72Pro polimorfismo e suscetibilidade a doenças malignas hematológicas. Treze foram criticamente revistos para esclarecer os resultados controversos de relatórios anteriores. Nossa meta-análise mostrou que significativamente maiores riscos NHL foram encontrados em todos os indivíduos com

p53

Arg72Pro heterozigoto polimorfismo e modelo dominante. Nenhuma associação significativa foi encontrada entre

p53

Arg72Pro polimorfismo eo risco de leucemia.

Anterior meta-análise mostrou que

p53

polimorfismo Arg72Pro nem foi associado com doenças malignas hematológicas (oito estudos) , nem associados com o risco de leucemia (cinco estudos) [11]. Quando estratificado por etnias, um efeito protetor do

p53

códon 72 Pro alelo sobre a leucemia foi encontrado em asiáticos, mesmo com um pequeno número de estudos (331 casos e 437 controles) [11]. Com mais estudos e um maior número de indivíduos, o nosso estudo de meta-análise confirmou que

p53

polimorfismo Arg72Pro não foi associada a doenças malignas hematológicas ou risco de leucemia. No entanto, com mais de casos de dupla leucemia, nós não encontraram uma associação entre

p53

Arg72Pro polimorfismo e risco de leucemia em asiáticos (682 casos e 767 controles). Precisamos apontar que o nosso estudo de meta-análise incluiu todos os casos de Takeuchi et al. estudo como pacientes com leucemia, que podem introduzir vieses uma vez que havia alguns casos de pacientes com linfoma [42]. No entanto, isto não afecta o resultado quando foram excluídos deste estudo desta meta-análise (dados não mostrados). Assim, nosso estudo não pode confirmar a associação entre

p53

Arg72Pro polimorfismo eo risco de leucemia em asiáticos e mais estudos com um número maior de participantes são necessários para esclarecer esta associação.

Por outro lado, o mecanismos patogenéticos de leucemia são diferentes, e análises estratificadas são necessárias para diferentes tipos de leucemia. Devido ao número limitado de estudos, esta meta-análise realizada somente análises de subgrupos sobre a associação entre

p53

códon 72 Arg polimorfismo Pro eo risco de AML (n = 5), e risco de outros tipos de leucemia (n = 4) (Tabela 2). Futuro meta-análise deve analisar a associação de variantes genéticas e diferentes tipos de leucemia separadamente por incluindo mais estudos emergentes.

Recentemente, seis estudos foram conduzidos para examinar a associação entre

p53

polimorfismo Arg72Pro e risco de linfoma [16], [17], [32], [33], [34], [36]. No presente meta-análise, três estudos foram incluídos [17], [32], [34], e os outros foram excluídos devido ao desvio da HWE [16], [33], [36]. Mesmo incluindo estes três estudos [16], [33], [36], a associação significativa foi ainda encontrada entre

p53

polimorfismo Arg72Pro e maior risco de todos os linfomas (2.845 casos e 4.306 controles) (Arg /Pro .

vs

Arg /Arg: OR = 1,12, 95% CI: 1,01-1,25), e entre a

p53

polimorfismo Arg72Pro e maior risco de NHL (2.547 casos e 4.306 controles) (Arg /Pro

vs

Arg /Arg:. OR = 1,11, 95% CI: 0,99-1,24) (dados não mostrados). Isto foi consistente com os nossos dados que mostraram associação significativa entre o

p53

polimorfismo Arg72Pro e aumento do risco NHL baseado em limitadas três estudos. No entanto, esta meta-análise tem limitação, incluindo linfomas indolentes e agressivos no mesmo grupo desde mecanismos patogênicos de diferentes tipos de linfomas são diferentes. Portanto, grandes estudos adicionais bem desenhados foram necessários para validar a associação entre o

p53

polimorfismo Arg72Pro e aumento do risco de linfomas.

A interação de diferentes polimorfismos no mesmo gene, ou entre diferentes genes , pode contribuir para o risco de doenças hematológicas. Embora os efeitos combinados de diferentes

p53

polimorfismos não foram estudadas, as interações potenciais entre

p53

Arg72Pro polimorfismo e outros polimorfismos genéticos, incluindo aqueles em

Murino dupla minuto 2

(

MDM2

),

p73

,

p21

e

a glutationa S-transferase

, que estão envolvidos no DNA reparação de danos, a apoptose, controle do ciclo celular ou desintoxicação de compostos xenobióticos, foram encontrados em neoplasias hematológicas [15], [34], [35], [38], [43]. Foram avaliados os efeitos combinados destes polimorfismos na susceptibilidade a doenças hematológicas, no entanto, devido aos estudos limitados, os dados não foram suficientes para realizar uma meta-análise.

A heterogeneidade para o

p53

foi observado polimorfismo Arg72Pro entre estes estudos. A heterogeneidade pode ser devido a vários factores, tais como a diversidade nas características da população, as diferenças no número de casos e controlos, os métodos de genotipagem e desenho do estudo. Entre estudo de heterogeneidade foi detectada por análise de meta-regressão restrita máxima baseada em probabilidade de efeitos aleatórios. Como o número de estudos incluídos foi limitado, realizamos modelo de meta-regressão uni em primeiro lugar, as variáveis ​​com valores de p significativos ≥0.1 foram então inseridos no modelo multivariável. Etnia, MAF, fonte de controles, tamanho da amostra, anos de publicação e tipos de doenças foram levados em consideração, e nenhum desses fatores revelaram uma evidência de fonte de heterogeneidade (Tabela S3). Para eliminar heterogeneidade, foi realizada análise de subgrupo e usou um modelo de efeitos aleatórios para reunir os resultados sempre heterogeneidade significativa estava presente. Além disso, alguns, publicações elegíveis não publicados não estavam disponíveis na presente meta-análise, que podem afetar os resultados.

Em conclusão, encontramos associações significativas entre o

p53

Arg72Propolymorphism e linfoma ( linfoma não-Hodgkin) de risco, mas não o risco de leucemia. No entanto, o número de estudos incluídos para a nossa meta-análise é muito limitado, e estudos baseados em populações bem desenhados maiores ainda são necessários para esclarecer os diferentes efeitos do p53

polimorfismo Arg72Pro em diferentes tipos de neoplasias hematológicas . Além disso, estudos examinando os efeitos combinados de diferentes

polimorfismos ou diferentes polimorfismos de

genes relacionados p53

(por exemplo,

MDM2

) deve ser investigado p53

.

Informações de Apoio

Figura S1. gráfico de funil para análise viés de publicação

Contour-reforçada.

doi: 10.1371 /journal.pone.0045820.s001

(DOC)

Tabela S1.

As características clínicas e demográficas dos pacientes em cada estudo.

doi: 10.1371 /journal.pone.0045820.s002

(DOC)

Tabela S2.

p53

Arg72Pro distribuição polimorfismo genótipo de cada estudo incluído na meta-análise.

doi: 10.1371 /journal.pone.0045820.s003

(DOC)

Tabela S3.

análise de meta-regressão.

doi: 10.1371 /journal.pone.0045820.s004

(DOC)

Reconhecimentos

Estamos gratos ao Dr. Klaus Roemer da Universidade de Saarland Medical School, Homburg- Saar, Alemanha, e Dr. Elena Voropaeva de Novosibirsk University Medical Estado, Krasniy Prospect, Rússia para fornecer as frequências do

p53

códon 72 SNP de assuntos.