Abstract
O gene HOGG1 catalisa a excisão de bases modificadas e remoção de adutos de danos ao DNA. Pode desempenhar um papel importante na prevenção da carcinogénese. Ser
polimorfismo 326Cys localiza no exon 7 do gene hOGG1. Ele toma a forma de uma substituição de aminoácido, de serina para cisteína, no codão 326. Vários estudos de associação epidemiológicos têm sido realizados sobre este polimorfismo e a sua relação com o risco de cancro da próstata. No entanto, os resultados têm sido conflitantes. Para resolver este conflito, foi realizada uma meta-análise sobre a associação entre este polimorfismo e câncer de próstata, levando em conta raça, país, fontes de controles, e tabagismo. Um total de nove estudos abrangendo 2779 casos e 3484 controles foram incluídos na meta-análise atual. Embora nenhuma associação significativa foi encontrada entre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo e suscetibilidade ao câncer de próstata na análise conjunta, os indivíduos com genótipos Ser /Cys + Cys /Cys foram encontrados para ter um risco maior de câncer de próstata se eles também eram fumantes (OR = 2,66, 95% CI = 1,58-4,47), em vez de não-fumantes (OR = 2,18, 95% CI = 1,13-4,19), em comparação com aqueles com Ser /Ser genótipo. Em conclusão, a nossa meta-análise demonstra que o polimorfismo hOGG1 Ser
326Cys é um fator de risco para o câncer de próstata em fumantes. Mais estudos são necessários para confirmar esta relação
Citation:. Xu B, Tong N, Chen S-Q, Yang Y, Zhang X-W, Liu J, et al. (2012) Contribuição de HOGG1 Ser
326Cys Polimorfismo para o desenvolvimento de câncer de próstata em fumantes: meta-análise de 2779 casos e 3484 controles. PLoS ONE 7 (1): e30309. doi: 10.1371 /journal.pone.0030309
editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 10 Agosto, 2011; Aceite: 13 de dezembro de 2011; Publicação: 18 de janeiro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (No. 81.070.592) e Natural Science Foundation da província de Jiangsu (BK2009275). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
danos
DNA oxidativo está envolvido na carcinogênese. Ela provoca mutações capazes de inativar genes supressores de tumor e ativam oncogenes. A principal forma de adução de ADN induzida por dano oxidativo é 8-OH-dG (8-hidroxi-2-desoxiguanina) e aumentou 8-OH-dG formação em resultados de ADN em mutagénese e carcinogénese [1]. A glicosilase de ADN liase /apurínico-apirimidinico codificada pela glicosilase oxoguanina humana 1 (hOGG1) gene catalisa a excisão de bases modificadas e remoção de produtos de adição de 8-OH-dG e foi levantada a hipótese de jogar um papel importante na prevenção da carcinogénese [2 ].
o câncer de próstata é o mais malignidade comumente diagnosticado em homens idosos nos países desenvolvidos, ea incidência aumenta a cada ano. mecanismos de reparo do DNA deficientes podem desempenhar um papel no aumento relacionado à idade no risco de câncer de próstata, permitindo que eventos de danos ao DNA cancerígeno para acumular não corrigido. Níveis mais elevados de 8-OH-dG e regulação negativa de hOGG1 também têm sido observadas em hiperplasia prostática benigna (BPH) e cancro da próstata.
variações no gene hOGG1 foram identificadas e as actividades de reparação das proteínas variantes têm foram avaliadas em vários estudos. Uma das variantes mais frequentemente é analisada no exão 7 do gene hOGG1, que assume a forma de uma única substituição de aminoácidos, a partir de serina para cisteína no codão 326 (Ser
326Cys, rs1052133). A proteína codificada pelo hOGG1 Ser
326 alelo mostrou muito mais atividade de reparo de DNA do que a codificada por Cys
326 alelo
in vitro
[3]. Houve também vários estudos epidemiológicos relativos à associação entre esta variação e o risco de câncer de próstata. No entanto, os resultados não foram conclusivos. Por exemplo, Chen et al. descobriu que as transportadoras com a Cys
326 alelo teve um aumento significativo do risco de câncer de próstata, mas Xu et al. descobriram que indivíduos com Cys
326 alelo tiveram um risco reduzido de câncer de próstata. Por esta razão, foi realizada uma meta-análise sobre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo eo risco de câncer de próstata, tendo em conta certas características dos sujeitos e estudos, tais como raça, país, fonte de controles e tabagismo. Acreditamos que isso vai nos ajudar a entender melhor o risco de câncer de próstata.
Materiais e Métodos
Publicação pesquisa
As duas bases de dados bibliográficas on-line (PubMed e Embase) foram consultados com a seguinte estratégia de busca: “glicosilase oxoguanine humana 1, hOGG1 ou OGG1, Hogg ou OGG”, “polimorfismo ou variante” e “câncer de próstata ou de próstata neoplasia” (última pesquisa foi atualizada em 27 de outubro de 2011). estudos originais em Inglês sobre hOGG1 polimorfismo em câncer de próstata foram incluídos; comentários, editoriais e cartas foram excluídos. Todas as referências de comentários relevantes e artigos elegíveis que nossa busca de recuperados foram verificadas com cuidado.
Os critérios de inclusão e de dados abstração
Dois investigadores pesquisaram a literatura e extraíram os dados independentemente. Os critérios de inclusão foram os seguintes: (i) Cada estudo tinha que discutir ou preocupação hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo eo risco de câncer de próstata. (Ii) Cada estudo tinha de usar um desenho de caso-controle. (Iii) Cada estudo tinha que contêm informações sobre a freqüência do genótipo disponível que poderia ajudar os técnicos inferir os resultados dos trabalhos. Para cada um dos estudos de caso-controle elegíveis, foram coletados os seguintes dados: sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem dos sujeitos, a raça dos indivíduos, fontes de controles, status dos indivíduos fumadores, número de casos genotipados e controles, e o estado de equilíbrio de Hardy-Weinberg.
a análise estatística
a associação entre hOGG1 genótipos diferentes (incluindo a comparação heterozigoto (Ser /Cys vs. Ser /Ser) eo homozigoto comparação (Cys /Ser Cys vs /Ser), o modelo genético dominante (Ser /Cys + Cys /Ser Cys vs /Ser) e o modelo genético recessivo (Cys /Cys vs Ser /Cys Ser + /Ser)) e suscetibilidade ao câncer de próstata foi medido utilizando o odds ratio brutas (OR) com intervalo de confiança de 95% relacionado (CI). A χ
2-baseado no Q-teste foi usado para verificar a heterogeneidade do estudo e determinar os métodos de cálculo OR. Se
P Art 0,05 para um determinado
Q
-test indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos, em seguida, as RUP sumárias foram calculados utilizando o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel ). Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian e Laird). O significado do pool ou foi determinada utilizando o
Z
-teste, e
P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Análises de subgrupo também foram realizados com base em raça assunto, país, fonte de controles, e tabagismo. O poder estatístico foi calculado usando software PS (https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize).
O viés de publicação foi determinada utilizando testes de regressão linear de Egger pelo Visual inspeção do gráfico de funil. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata 10.0 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA).
Resultados
características do estudo
Características dos estudos elegíveis são apresentados na Tabela 1 [4] – [12]. Ao todo, 6.968 artigos foram recuperados através de pesquisa para os termos listados acima (PubMed: 3.464 e Embase: 3.504). O processo de selecção estudo é mostrado na Fig. 1. Nove estudos com 2779 casos e 3484 controles foram incluídos no presente meta-análise ,,,,,,,, [4-12].
Quatro estudos foram conduzidos em caucasianos , um em asiáticos, um estudo sobre os africanos, e três em populações mistas (caucasianos e afro-americanos). Seis estudos foram de base populacional ,,,,, [4,5,8,10-12]. Os outros eram hospital de base ,, [6,7,9]. Nos estudos baseados em hospitais, controles foram todos escolhidos entre os pacientes sem qualquer sinal de qualquer tipo de câncer. A distribuição dos genótipos entre os controles foi consistente com Hardy-Weinberg em todos os estudos, exceto dois, [8,9]. informações Dois estudos recolhidos sobre possíveis fatores de confusão, como tabagismo, [4,6]. Desta forma, a associação entre o polimorfismo Ser326Cys e câncer de próstata foi avaliado separadamente entre os fumantes e não-fumantes. No entanto, estes dois estudos só forneceu os dados de frequência em relação Ser /Cys + Cys /Cys e Ser /Ser genótipos. Por esta razão, apenas uma comparação de Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser foi realizado.
Meta-análise
Os principais resultados do estudo sobre a associação entre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo e o risco de cancro da próstata estão apresentados na Tabela 2. em geral, não houve associação significativa com cancro da próstata foi observada usando um modelo de efeitos aleatórios nas comparações de Ser /Cys para Ser /Ser (OR = 1,09, 95 CI%: 0,93-1,28;
P
heterogeneidade /
P
= 0,047 /0,409), Cys /Cys vs. Ser /Ser (OR = 0,91, 95% CI: 0,55 -1,52;
P
heterogeneidade /
P
= 0,001 /0,449), Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser (OR = 1,12, 95% CI : 0,92-1,37;
P
heterogeneidade /
P
= 0,002 /0,271), ou Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser (OR = 1,03, 95% CI: 0,66-1,60;
P
heterogeneidade /
P
= 0,001 /0,913) na análise agrupada (Fig 2).. Não encontramos resultados significativos quando estratificada os estudos de raça, país, ou a fonte dos controles.
Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.
informações Genótipo do Ser
326Cys polimorfismo estratificada por tabagismo estava disponível em dois artigos. Como mostrado na Fig. 3, os indivíduos com Ser /Cys genótipos + Cys /Cys mostrou mais acentuado aumento do risco de câncer de próstata se eles eram fumantes (OR = 2,66, 95% CI = 1,58-4,47;
P
heterogeneidade /
P
= 0,365 /0,019), em vez de não-fumantes (OR = 2,18, 95% CI = 1,13-4,19;
P
heterogeneidade /
P
= 0,995 / . 0.001), em relação àqueles com o genótipo Ser /Ser
os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.
análise e publicação viés Sensibilidade
A análise de sensibilidade foi realizado para avaliar a influência de cada estudo sobre o pool ou por omissão do indivíduo estudos. Como mostrado na Fig. 4, os resultados sugerem que nenhum estudo individual afetaria significativamente o OR geral. parcelas funil e teste de Egger (Fig. 5) foram utilizados para avaliar o viés de publicação. Os resultados indicaram que não havia nenhuma evidência de viés de publicação (
t
= 2,08,
P
= 0,076 para Ser /Cys vs. Ser /Ser).
Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log [OR], logaritmo natural de OR. linha horizontal, a média magnitude do efeito.
Discussão
O papel potencial do hOGG1 Ser
polimorfismo 326Cys como determinante do risco de câncer de próstata foi investigado em uma amostra de 6263 assuntos de nove estudos de caso-controle publicados. No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada em qualquer modelo genético na análise global. Desde o hOGG1 Ser
polimorfismo 326Cys foi encontrado para ocorrer com frequência em populações humanas, os estudos sobre esse polimorfismo eo risco de câncer têm sido realizados e publicados. Xu et al. encontrado pela primeira vez o polimorfismo a ser associada com o risco de cancro da próstata na população caucasiana um em 2002 [5]. Depois disso, vários investigadores duplicado seu trabalho em diferentes populações. No entanto, os resultados permaneceram confuso, mesmo dentro da mesma população. Enquanto estávamos preparando o presente estudo, uma meta-análise para esse mesmo polimorfismo foi publicado por Zhang et al. Seu estudo incluiu 8 papéis com 2584 casos e 3234 controles, e eles encontraram uma associação entre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo e câncer de próstata em uma população Africano-caucasiana-mixed. No estudo atual, nós recuperados 9 papéis com mais assuntos e também estratificada as análises não só pela raça, mas também por país, fonte de controles, e tabagismo. Descobrimos que a Cys
326 alelo foi associado a um aumento do risco mais acentuado de câncer de próstata em fumantes do que em não-fumantes.
HOGG1 é uma proteína chave envolvida na reparação de excisão de bases. Ela reconhece e lesões consumos específicos de oligodesoxinucleótidos com danos no DNA. Recentemente, estudos têm sugerido que a hOGG1 Cys
alelo 326 pode ser associado com um aumento do risco e gravidade de muitos tipos de cancro [13]. Estes resultados são susceptíveis de apoiar a hipótese de que uma hOGG1 minimamente ativo * Cys
326 allozyme não tem a capacidade para reparar danos ao DNA induzidos por substâncias químicas ambientais na carcinogênese. No entanto, a função exacta de reparação associada a este polimorfismo permanece obscura. Kohno et al. observou que a Cys
326 alelo era menos capaz de complementar uma estirpe de reparação deficiente do que o Ser
326 alelo, enquanto Dherin et al. não encontraram diferenças significativas na atividade enzimática da proteína hOGG1 in vitro, [3,14]. Janssen et ai. descobriram que a atividade de reparo de DNA de hOGG1 em linfócitos não era dependente do Ser
326Cys polimorfismo [15]. Os nossos resultados mostraram que a hOGG1 Cys
alelo 326 não foi relacionado com o risco de cancro da próstata, o que confirma que a actividade enzimática da hOGG1 não pode ser determinada por Ser
326Cys polimorfismo sozinho. Pelo contrário, é possível que outros fatores de confusão pode interagir com este polimorfismo no processo de reparo do DNA.
Embora tenha sido encontrado o consumo de cigarros de estar envolvido em muitos tipos de câncer e é uma das principais causas de câncer relacionado ao morte, o seu papel no câncer de próstata permanece mal definida [16]. Recentemente, uma meta-análise de 24 estudos prospectivos de coorte encontrado a fumar para ser associado com maior risco de desenvolver e morrer de câncer de próstata [17]. Ngo et ai. também descobriram que fumar não só de forma independente previu maiores volumes tumorais e graus mais elevados no câncer de próstata, mas também um maior risco de recidiva bioquímica após prostatectomia radical [18]. Além disso, foi encontrado fumar para ter um efeito destrutivo sobre ADN [19]. No presente estudo, a interação gene-ambiente também foi investigado entre hOGG1 Ser
326Cys polimorfismo, tabagismo e risco de câncer de próstata. Nós descobrimos que o efeito risco de Ser /Cys genótipos + Cys /Cys foi mais pronunciada entre os fumantes do que entre os não-fumantes. Os poderes das análises subtipo de 0,60 no grupo não-fumante e 0,95 no grupo de fumantes, sugerindo uma interação entre o polimorfismo hOGG1 e tabagismo em relação ao câncer de próstata. Uma tal interacção é razoável, considerando que a proteína hOGG1 protege as células contra as espécies reactivas de oxigénio e de aductos de ADN que podem ser causadas por do fumo dos cigarros. O alelo Cys326 foi relatado para ser associada com a actividade de reparação do ADN diminuída. Por esta razão, este alelo foi pensado para ser um fator de risco para os fumantes.
O presente estudo tem algumas limitações que devem ser abordadas. Em primeiro lugar, os EUA, Canadá e populações australianas foram classificados como caucasianos. No entanto, as populações nestas áreas consistem tanto dos povos indígenas e muitos tipos de imigrantes, e não todos os estudos afirmaram as linhagens de seus participantes com clareza. Em segundo lugar, os controles não foram uniformes também. Em estudos baseados em hospitais, a maioria dos controles eram doentes com HBP. Alguns indivíduos do grupo de controle pode ser propensos a desenvolver câncer nos anos subsequentes, mesmo que eles não apresentaram sintomas clínicos no momento da investigação. viés de classificação errada pode causar distribuição dos genótipos desvio nos controles. Apesar destes, a presente meta-análise também teve algumas vantagens sobre os estudos anteriores. Pela primeira vez, foi realizada uma meta-análise sobre o polimorfismo hOGG1 na suscetibilidade ao câncer de próstata, enquanto considerando possíveis fatores de confusão, tais como tabagismo, por polling os resultados de todos os estudos independentes publicados. O poder estatístico das análises é maior do que a de um único estudo, embora continue a ser relativamente pequena. A qualidade dos estudos incluídos em nossa meta-análise foi satisfatória e perfeitamente preencheram os critérios de inclusão.
Em conclusão, a nossa meta-análise demonstra que o polimorfismo hOGG1 Ser
326Cys é um fator de risco para o câncer de próstata em fumantes . Mais estudos são necessários para confirmar a relação. Acreditamos que estes resultados possam favorecer a compreensão abrangente da associação entre hOGG1 polimorfismo eo risco de câncer de próstata em relação às interações gene-gene e gene-ambiente.