Abstract
Fundo
Os telómeros são essenciais para a integridade cromossômica e estabilidade. Encurtado o comprimento dos telômeros (TL) tem sido associado com risco de câncer e doenças relacionadas ao envelhecimento. Vários estudos têm explorado associações entre TL e prognóstico do câncer, mas os resultados são conflitantes.
Métodos
Estudos prospectivos sobre a relação entre TL e de sobrevivência de câncer foram identificadas por uma busca de PubMed até maio 25, 2015. Não houve restrições sobre o tipo de câncer ou fonte de DNA. A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada usando a escala de Newcastle-Ottawa. abordagens de análise de Meta foram conduzidos para determinar os riscos relativos agrupados e intervalos de confiança de 95%.
Resultados
Trinta e três artigos contendo quarenta e cinco estudos independentes acabaram envolvidos em nossa meta-análise, de quais vinte e sete eram sobre a sobrevivência de câncer em geral e dezoito foram cerca de progressão do cancro. TL curto foi associado com aumento do risco de mortalidade por câncer (RR = 1,30, 95% CI: 1,06-1,59) e progressão do câncer pobres (RR = 1,44, 95% CI: 1,10-1,88), ambos com altos níveis de heterogeneidade (
I
2
= 83,5%,
P
= 0.012for sobrevida global e
I
2
= 75,4%,
P
= 0,008 para progressão). TL foi um preditor independente de sobrevivência de câncer em geral e progressão na leucemia linfocítica crónica. Além disso, os telômeros curtos também foram associados com o aumento da mortalidade por câncer colorretal e diminuição da sobrevida global de câncer de esôfago, mas não em outros tipos de câncer. progressão do câncer foi associado com TL em populações asiáticas e da América e de curto TL previu sobrevivência de câncer de pobres em populações mais velhas. Em comparação com células do tecido do tumor, TL em células de linfócitos de sangue era melhor para a predição. Além disso, as associações permaneceu significativa quando restrito a estudos com ajustes para idade, com amostras maiores, medindo TL utilizando transferência de Southern ou estimar os efeitos de risco por razões de risco.
Conclusão
Curto TL demonstraram uma associação significativa com a sobrevida do câncer pobres, sugerindo o potencial significado prognóstico da TL. Adicionais grandes estudos bem desenhados são necessários para confirmar nossas descobertas
Citation:. Zhang C, Chen X, Li L, Zhou Y, Wang C, Hou S (2015) A associação entre Telomere Comprimento e Câncer Prognóstico: evidências a partir de uma análise de Meta. PLoS ONE 10 (7): e0133174. doi: 10.1371 /journal.pone.0133174
editor: Gabriele Saretzki, da Universidade de Newcastle, Reino Unido
Recebido: 07 de março de 2015; Aceito: 24 de junho de 2015; Publicação: 15 de julho de 2015
Direitos de autor: © 2015 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo chinês Projeto da Fundação Nacional de Ciência Natural. O número de concessão é 81472095, e para informações mais detalhadas pode pesquisar na https://npd.nsfc.gov.cn/fundingProjectSearchAction!search.action. YZ recebeu o financiamento. Ela teve um papel no desenho do estudo do manuscrito
Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Os telômeros são estruturas especializadas que adornam. as extremidades dos cromossomos eucariontes. telômeros humanos compreendem Short Tandem repete 5′-TTAGGG-3 ‘e proteínas relacionadas a telómeros [1]. Acredita-se geralmente que os telómeros cromossomas proteger da degradação e fusão de ponta a ponta, pelo que desempenha um papel essencial na manutenção da integridade cromossómico [2]. Em células somáticas humanas normais, os telómeros varia de 9 a 15 kb, inicialmente, e redução de cerca de 50-200 nucleótidos por cada ciclo de replicação [3]. Com o encurtamento contínua, os telómeros atingir um comprimento crítico e, por conseguinte, o do telómero deficiente provoca paragem do ciclo celular conhecido como irreversível a senescência celular, apoptose e mesmo malignidade [4].
Telómero estrutura é sensível a um amplo espectro de endógena e ambiental fatores como o envelhecimento, estresse oxidativo, estilo de vida saudável e estresse genotóxico [5]. Esses fatores influenciam em conjunto o destino das células em conjunto, modificando o comprimento dos telômeros (TL) e estrutura e levando a ocorrência da doença. Portanto, TL tem sido proposto como um biomarcador para a idade integrado e um risco geral de doenças associadas com a idade [6]. Em particular, foi relatado que em modelos de ratos encurtamento dos telómeros excessiva contribui para a evolução de instabilidade do genoma e, assim, está envolvido na formação do cancro [7-9]. Por conseguinte, os telômeros em células tumorais humanas eram geralmente mais curtos do que aqueles nas células dos tecidos normais circundantes [10, 11].
Vários estudos têm explorado as correlações entre TL eo risco de diferentes tipos de câncer. Além disso, as revisões sistemáticas e meta-análises confirmaram associações inversas de TL com morbidade do câncer e outras doenças relacionadas com o envelhecimento [12-15]. Existem também alguns estudos prospectivos que examinaram o impacto da TL na sobrevivência do cancro, mas os resultados são conflitantes. Por exemplo, um relatório recente indicou que pacientes com menor TL leucócitos tiveram sobrevivência significativamente pior sobrevida global e livre de recidiva do que aqueles com mais tempo TL no cancro colorectal [16]. Por outro lado, Garcia-Aranda et ai. constatou que a longo TL previu mau prognóstico do câncer colorretal [17]. Svenson et al. mostrou que mais TL foi associado com aumento do risco de morte do cancro da mama [18], enquanto outros estudos não observaram uma associação significativa [19-21]. Estas discrepâncias aparentes sugerem que os estudos individuais podem estar sob alimentado para a detecção de associações verdadeiras devido aos tamanhos de amostra limitada. Dada esta razão, foi realizada uma meta-análise para fornecer uma avaliação abrangente da relação entre TL e morte por câncer e progressão da doença.
Métodos
Estratégia de busca
Realizamos uma busca sistemática da literatura na base de dados electrónica PubMed usando as seguintes palavras-chave: “o comprimento dos telômeros”, “câncer” ou “carcinoma” ou “tumor” e “sobrevivência” ou “prognóstico” ou “mortalidade”. A última pesquisa foi atualizada em 25 de maio de 2015. Para identificar publicações mais pertinentes, as listas de referências de artigos selecionados também foram pesquisados.
Estudo selecção
Os estudos que preencheram os seguintes critérios eram elegíveis : (1). Estudo avaliou a relação entre TL e de sobrevivência de câncer com um desenho prospectivo. (2). Usando TL longa (ou maior), como referência, o estudo forneceu os riscos relativos (RR) ou de perigo rácios (HRS) com intervalo de confiança de 95% (IC) para mais curto (ou menor) TL. Alternativamente, estavam disponíveis informações suficientes para estimar os tamanhos de efeito acima. (3). Os participantes devem ser recém-diagnosticados pacientes com câncer. Portanto, estudos focados em mortalidade específica por câncer em população em geral foram excluídos. (4). Estudos que analisam as associações de TL com todas as causas de mortalidade foram rejeitados porque estávamos focados na sobrevivência ao câncer. Se o mesmo estudo foi relatado mais de uma vez, foram selecionados o mais recentemente publicado para evitar a repetição. Além disso, se um artigo apresentou os resultados de vários estudos de coorte diferentes que os considerava estudos independentes. Não houve restrições sobre o tipo de câncer, fonte de DNA ou medição de TL
Extração de dados
Para cada estudo elegível, foi utilizado um formulário de captação padronizado para extrair as seguintes informações:. Primeiro autor, ano de publicação, dizer ou ponto médio de tempo de seguimento, região, tipo de câncer, número de participantes, o método de medição para TL, a fonte de DNA, se ajustado para idade, classificação TL (dicotomia, tricotomia ou quartil), ponto final (morte ou doença progressão), RRS ou horas com correspondente IC de 95% para o short TL contra o tempo TL, e fatores de confusão ajustados. Se possível, o tamanho do efeito com o maior grau de ajuste para possíveis fatores de confusão foi incluído.
Avaliação da qualidade
O Ottawa Scale Newcastle (NOS) foi utilizado para avaliar a qualidade dos estudos incluídos [ ,,,0],22]. Resumidamente, cada estudo foi julgado em três grandes dimensões: a seleção dos sujeitos do estudo, a comparabilidade das populações de estudo e apuração do resultado de interesse em estudos de coorte. No geral, cada estudo recebeu uma pontuação total de zero a nove estrelas, e um estudo foi considerado de elevada qualidade, se marcou sete ou mais estrelas.
A análise estatística
Para enriquecer nosso trabalho, não só analisou a associação de TL com a sobrevivência de câncer em geral, mas também estendeu os resultados para eventos de progressão do cancro, incluindo a sobrevida livre de tratamento, a sobrevida livre de recidiva, sobrevida livre de doença e sobrevida livre de progressão. Para a grande maioria dos estudos incluídos nesta meta-análise, um valor médio (ou outro ponto de corte) do TL em pacientes com câncer divididos todos os participantes em dois grupos: um grupo TL curta e um grupo TL longa. A associação entre a sobrevivência TL e câncer foi examinado por RRS ou horas e correspondente ICs de 95% com o longo dos telômeros como referência. No entanto, alguns estudos relatam associações para tercil ou quartil categorias de TL. Nestes casos, nós escolhemos o tamanho do efeito para o mais curto do telômero relação mais longa dos telômeros, com o grupo de telômeros mais longo como referência. Finalmente, combinados horas com RRS e relatou RRS como tamanhos de efeito resumo para simplicidade.
A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pela Cochran
Q
de teste e
I
2
estatística e foi considerado significativo se
P Art 0,05 para Cochran
Q
teste ou
I
2 Art 50%. Quando foi detectada heterogeneidade significativa, os valores de diferentes estudos foram combinados usando um modelo de efeitos aleatórios; Caso contrário, foi utilizado um modelo de efeitos fixos. Para avaliar o efeito de TL sobre a sobrevivência em pacientes com diferentes tipos de câncer, detectamos essa relação ao câncer de tipo de maneira independente se foi notificada em pelo menos dois estudos. Meta-regressão foi realizada para encontrar a fonte de heterogeneidade. Em primeiro lugar, uma regressão vazia foi executado para estimar o valor da linha de base para a
tau
2
. Então, metaregressions univariadas foram sucessivamente realizadas com variáveis de agrupamento. Se
tau
2
foi significativamente reduzida após uma variável inserida no modelo, então esta variável foi responsável pela heterogeneidade entre os estudos. Na análise de subgrupo, os estudos incluídos foram estratificados pelos seguintes itens: idade do diagnóstico, tempo de seguimento, área, categoria câncer, seja ajustado para idade, número de indivíduos, a técnica para a determinação de TL, a fonte de DNA, número de grupos TL divididos e tipo de risco. análises de sensibilidade foram realizados através da exclusão de cada estudo individual e recalcular os tamanhos de efeito combinado. Além disso, investigamos viés de publicação por parcela funil e testes de regressão de Egger.
Todas as análises foram realizadas utilizando Stata 10.0. Todos
P valores
eram dois lados e um
P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Características dos estudos incluídos
Como mostrado na Figura 1, a estratégia de pesquisa bibliográfica identificados inicialmente 739 artigos. Depois de digitalizar os títulos e resumos, sessenta e nove publicações permaneceu por uma investigação mais aprofundada. Entre esses artigos, trinta e seis foram excluídos devido às seguintes razões: população normal como sujeitos, mas não doentes com cancro (n = 5), estudo sobre outras doenças ou terapia da doença (n = 4), preocupado com a mudança TL ou outros fenótipos intermediários (n = 17), os dados não estão disponíveis para a análise de sobrevivência (n = 9), ou estudos em duplicado (N = 1). Havia dez publicações que pesquisaram tanto progressão de sobrevida global e da doença, e uma publicação recolhidos os resultados de duas coortes independentes, assim, eles foram considerados separadamente. Finalmente, trinta e três artigos contendo quarenta e cinco estudos independentes foram incluídos em nossa meta-análise, dos quais vinte e sete estudos eram sobre a sobrevivência de câncer em geral e dezoito estudos eram sobre a progressão do câncer [16-21, 23-49]. A informação essencial para os estudos incluídos está listado na Tabela 1 e Tabela S1. cancros diversas estavam envolvidos, incluindo leucemia linfocítica crônica, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de bexiga e muitos outros. No entanto, porque havia muitos tipos de câncer, combinamos esses tipos de câncer em várias categorias importantes, incluindo cancro gastrointestinal, cancro do sexo feminino, o câncer urinária, câncer neurológico, cancro de sangue e outros, em meta-regressão e análise de subgrupo. As fontes de ADN incluído no sangue (n = 21), o tecido do tumor (n = 18), mistos (n = 1) e claro (n = 1). Quantitativa da reacção em cadeia da polimerase (qPCR) era o principal método para a determinação de TL, enquanto Southern blot e fluorescência em abordagens in situ baseia-fluorescente (FISH), também foram utilizados. Além disso, Europeu foi o grupo étnico predominante relatado, seguido pelo americano e asiático. Trinta e oito dos quarenta e cinco estudos incluídos categorizados TL em dois grupos: um grupo TL longa e um grupo TL curta. Todos os estudos, exceto um [44] eram de alta qualidade com base em nossa avaliação da qualidade NOS.
Resultados de meta-análise
Observamos associações significativas consistentes entre TL e cancro da sobrevivência global e progressão (Figuras 2 e 3). O risco combinado para a sobrevivência de câncer em geral era (IC 95%: 1,06-1,59) 1,30 para breve TL comparação com longa TL. No entanto, estes estudos apresentam alta heterogeneidade (
I
2
= 83,5%,
P
= 0,012). TL curta também foi associado com o risco de progressão do cancro: a estimativa de risco partilhado era (IC 95%: 1,10-1,88) 1,44, com heterogeneidade significativa (
I
2
= 75,4% ,
P
= 0,008). No entanto, esta associação variou entre os diferentes tipos de câncer (Fig 4). Curto TL previu pobre sobrevida global ea progressão do câncer na leucemia linfocítica crónica, o RRS combinadas foram 2,68 (95% CI: 1,70-4,23,
P
= 0,000,
I
2
= 52,9%) e 1,78 (95% CI: 1,25-2,54,
P
= 0,002,
I
2
= 61,9% ), respectivamente. telômeros curtos também foram associados com o aumento da mortalidade por câncer colorretal (RR = CI 2,54, 95%: 1,73-3,72,
P
= 0,000,
I
2
= 0,0%) e diminuição da sobrevida global de câncer de esôfago (RR = CI 0,61, 95%: ,45-0,82,
P
= 0,001,
I
2
= 0,0%). Nós não encontrou associações significativas em outros tipos de câncer.
Os resultados são apresentados por modelos de efeitos aleatórios.
livre de doença sobrevivência, a sobrevida livre de tratamento, a sobrevida livre de progressão e relapse- sobrevida livre estavam envolvidos. Os resultados são apresentados por modelos de efeitos aleatórios.
Somente os tipos de câncer incluídos pelo menos dois estudos são apresentados.
Meta-regressão e análises de subgrupos
Meta -regression e análises de subgrupo foram realizadas para explorar o potencial fonte de heterogeneidades entre-estudo. No subgrupo apresentados em nosso estudo poderia perfeitamente explicar os resultados heterogêneos para sobrevivência de câncer em geral (Tabela 2). No entanto, quando os cancros foram agrupados em tipos específicos do site, os resultados mostraram que a curto telômeros foi associada com um risco aumentado de morte em câncer no sangue (RR = CI 2,68, 95%: 1,70-4,24,
P
= 0,000,
I
2
= 52,9%), mas não as outras categorias de câncer. Encontramos também a relação entre TL e sobrevivência de câncer em geral foi significativa em estudos com indivíduos mais velhos (RR = CI 1,83, 95%: 1.24-2.68,
P
= 0,002,
I
2
= 70,1%), com nova visita completa (RR = CI 1,60, 95%: 1,11-2,30,
P
= 0,011,
I
2
= 88,0%), com ajuste para idade (RR = 1,39, 95% CI: 1,09-1,78,
P
= 0,008,
I
2
= 76,6%), medindo TL usando southern blot (RR = 2,34, 95% CI: 1,05-5,20,
P
= 0,038,
I
2
= 86,9%), utilizando amostras de sangue (RR = 1,34, 95% CI: 1,05-1,70,
P
= 0,018,
I
2
= 85,9%), dividindo TL em dois grupos (RR = CI 1,30, 95%: 1.02-1.65,
P
= 0,035,
I
2
= 84,6%) ou quatro grupos (RR = 1,88, 95% CI: 1,03-3,43,
P
= 0,040,
I
2
= 91,7%) e estimar os efeitos de risco para o HRS (RR = CI 1,43, 95%: 1.10-1.86,
P
= 0,008,
I
2
= 84,9%). Quanto a progressão do câncer, tamanho da amostra pode explicar parte da heterogeneidade, com
tau
2
robustamente reduzida ,337-,215 (
P
= 0,022) em um modelo de meta-regressão uni. Além disso,
tau
2
foi reduzida 0,337-0,265 quando estratificados por tipo de risco, sugerindo que método estatístico pode também introduzir heterogeneidade (
P
= 0,050) . Assim, apenas estudos com tamanho de amostra maior ou RHs relatórios permaneceu significativa após a estratificação, com RRS sendo 1,93 (95% CI: 1,58-2,36,
P
= 0,000,
I
2
= 38,7%) e 1,69 (95% CI: 1,36-2,11,
P
= 0,000,
I
2
= 60,1 %), respectivamente (Tabela 3). Além disso, curta telômero previu resultados pobres em progressão do câncer em estudos com os participantes mais velhos (RR = CI 1,86, 95%: 1.37-2.54,
P
= 0,000,
I
2
= 51,1%), com temas asiáticos ou americanos (para asiática: RR = 1,90, 95% CI: 1,44-2,51,
P
= 0,000,
I
2
= 37,6%; para o americano: RR = 2,07, 95% CI: 1,32-3,26,
P
= 0,002,
I
2
= 0,0%), com ajuste para idade (RR = 1,69, 95% CI: 1,38-2,08,
P
= 0,000,
I
2
= 20,1%), medindo TL utilizando transferência de southern ou qPCR (para transferência de southern: RR = 1,79, 95% CI: 1,04-3,10,
P
= 0,037,
I
2
= 67,8%; para qPCR: RR = 1,64, 95% CI: 1,30-2,07,
P
= 0,000,
I
2
= 52,4%), utilizando amostras de sangue (RR = 2,01, 95% CI: 1,64-2,47,
P
= 0,000,
I
2
= 31,1%) e dicotomizando TL (RR = 1,56, 95% CI: 1,21-2,02,
P
= 0,001,
I
2
= 72,0%).
Sensibilidade análise e publicação viés
A análise de sensibilidade foi realizada posteriormente. No entanto, a remoção de cada estudo, individualmente, não alterou as relações entre TL e materialmente os resultados do cancro (S2 tabela). Os RR reunidos para a gama de sobrevida global de (IC 95%: 1,02-1,52) 1,24 a (IC 95%: 1,12-1,65) 1,36 e progressão do câncer de (IC 95%: 1,05-1,81) 1,37 para 1,57 (95% CI : 1,23-2,01), enquanto ambas as heterogeneidades relevantes entre-estudo permaneceu significativo. Um gráfico de funil foi elaborado por vinte e sete estudos que incidiu sobre a sobrevida global do câncer, e os resultados não mostraram assimetria óbvia (Fig 5). Com base no teste de regressão de Egger e teste de Begg, não havia nenhuma evidência de viés de publicação entre esses estudos (
P
= 0,431 para o teste de Egger,
P
= 0,144 para o teste de Begg).
Discussão
O presente meta-análises de trinta e três artigos independentes, envolvendo até 11429 pacientes com câncer para a sobrevida global e 4293 pacientes com câncer para a progressão da doença, identificadas associações inversas significativas entre TL e sobrevivência de câncer de resultados. TL foi um preditor independente do prognóstico em leucemia linfocítica crónica, mas não em outros tipos de câncer. Esta associação parece ser mais evidente em populações mais velhas, embora ainda fosse significativa quando ajustada para a idade. Em comparação com outros métodos (qPCR e peixe), a aplicação de mancha de Southern resultou em uma associação mais robusta. Ele também parecia que TL nas células do sangue foi melhor preditor de sobrevivência de câncer de TL em células do tecido do tumor. Além disso, grandes tamanhos de amostra e métodos estatísticos adequados garantida uma associação significativa.
Os telômeros desempenhar um papel fundamental na manutenção da senescência celular e homeostase. Nas últimas décadas, um número crescente de estudos tem sido observada disfunção dos telômeros na iniciação e desenvolvimento de câncer. Telomerase apareceu a ser reprimida nas células somáticas humanas normais, mas reativada em células de câncer [50, 51]. Elevada expressão de mRNA telomerase e da atividade da telomerase em pacientes com câncer, tanto previu um mau prognóstico [52, 53]. Nos últimos anos, vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes chave relacionados com a telómeros foram identificados como associados à susceptibilidade câncer [54-59] e sobrevivência de câncer [60]. Além disso, Codd et ai. mostrou que SNPs envolvidos na biologia dos telômeros foram associados com não só significa TL leucócitos, mas também com os riscos de vários tipos de câncer e doenças do envelhecimento associados [61]. A hipótese era de que o encurtamento dos telómeros excessiva e grave destapar dos telômeros poderia desencadear respostas danos no DNA em extremidades dos cromossomas, que foram reconhecidas como quebras de cadeia dupla. Se telómeros disfuncionais levaram ao câncer ou não vai depender da integridade das respostas de danos ao DNA [62]. Por outro lado, o encurtamento dos telómeros crítica deveria constituir uma força motriz para a transformação celular, fazendo com que a instabilidade do genoma, contribuindo assim para a tumorigénese [63]. Como um indicador integrado de danos endógenos e ambientais, TL foi inversamente associado com suscetibilidade ao câncer com base em estudos relevantes e revisões sistemáticas. Nossa meta-análise sugeriu que TL pode servir como um cancro biomarcador prognóstico útil e um potencial alvo terapêutico para o tratamento do câncer. No entanto, os mecanismos subjacentes precisam ser esclarecidos.
Tumorigênese e progressão são processos complicados afetadas por vários fatores genéticos e ambientais [64-67]. Embora o presente estudo mostrou uma associação significativa entre o curto TL e prognóstico do câncer de pobres, ainda temos de tirar conclusões com cautela com base nos resultados de estratificação. TL Curto podem predispor a um certo número de cancros, mas em contraste com o padrão comum, os telómeros eram mais longos associados ao aumento do risco de certos tipos de cancro, tais como o melanoma [68, 69] e sarcoma dos tecidos moles [70]. Da mesma forma, encontramos telômeros curtos previu mau prognóstico na leucemia linfocítica crónica e cancro colorectal, mas reduziu o risco de morte em câncer de esôfago. heterogeneidades biológicas intrínsecas em diferentes tipos de câncer pode ser uma explicação plausível. vias biológicas distintas podem ser influenciados de forma bastante diferente por TL, resultando em efeitos diversos sobre a sobrevivência de diferentes tipos de câncer. No entanto, o número de estudos incluídos para cada tipo de câncer foi longe de ser adequada. Para obter resultados confiáveis, os estudos mais relevantes são garantidos. A idade é de longe o preditor predominante da LT individualmente, explicando um número estimado de 17,5% da variação inter-individual em leucócitos TL [71]. Vale a pena considerar que TL foi significativamente relacionado com o prognóstico de câncer em estudos que ajustados para idade, ao passo que não foi detectada nenhuma evidência significativa em estudos sem ajuste idade. Aparentemente, não só a idade, mas também muitos outros fatores contribuíram conjuntamente para o desenvolvimento e progressão do câncer. Observou-se que, se um estudo ajustado para a idade, geralmente ajustados para outros fatores de confusão, ao mesmo tempo, como sexo, tabagismo, estágio, histologia e expressão gênica. No entanto, outros estudos feitos ajustamentos. Portanto, nós suspeitamos que em estudos sem ajuste de idade, outros fatores de confusão essenciais podem enviesar a verdadeira associação. Em nossos meta-análises, short TL previu terrível prognóstico do câncer em pacientes com idade mais avançada. No entanto, esta relação desapareceu em pacientes mais jovens. Recentemente Jeon et al. relatado um resultado semelhante: menor TL foi associada com uma sobrevida global ea sobrevida livre de doença significativamente fraca em doentes com cancro mais de 63 anos de idade, mas não em pacientes mais jovens [36]. Além disso, Cawthon et ai. encontrado encurtamento do telômero no sangue contribuiu para a mortalidade em pessoas com 60 anos ou mais [72]. Especulamos que os pacientes com idade eram vulneráveis e, portanto, podem ser mais sensíveis aos telômeros frágeis do que os pacientes mais jovens. No entanto, as conclusões opostas e indeterminados também existem [25, 33]. Em indivíduos asiáticos e americanos, foram encontradas associações significativas para a progressão do câncer, mas não para a sobrevida global de câncer, enquanto TL foi nem associado à sobrevida global nem com a progressão do cancro nos europeus. Devido à grande heterogeneidade dentro dos estudos de assuntos europeus, é difícil tirar a conclusão negativa. Além disso, a etnia pode variar de pessoa para pessoa, mesmo que eles vieram do mesmo país. No entanto, não podíamos investigar essa relação porque não havia informação suficiente.
Outros fatores, incluindo a concepção do estudo, a abordagem experimental e estratégia de análise pode também influenciar a detecção das relações entre TL e cânceres. Em comparação com qPCR, blot sul conferido um efeito modestamente mais forte tanto para sobrevivência de câncer em geral e progressão. Ao contrário da medição directa, tais como por Southern blot, qPCR avaliar TL usando uma proporção de telomere /gene de cópia única (T /S) [73]. Este método indirecto não pode gerar valores absolutos para TL, e, portanto, pode introduzir um erro de medição de polarização e os efeitos reais. TL em células de sangue mostraram uma relação mais forte com a idade em comparação com TL em outros tecidos, seja em populações saudáveis ou em pacientes com câncer [72, 74]. Nossos resultados estão de acordo com isso e sugeriu que leucócitos TL pode ser um indicador preferencial para a doença relacionada com a idade e sobrevivência doença. Isto foi interessante porque o sangue é um tecido conveniente para recolher e produz ADN de alta qualidade, que é mais adequado para ensaios de TL do que a de outros tecidos tumorais ou não-tumorais. Na grande maioria dos estudos incluídos, os telómeros foram divididos em dois grupos: um grupo de telómeros de comprimento e um grupo de telómeros curto. Embora os critérios de classificação pode ser diferente (por exemplo mediana de TL, corte de ponto de curva ROC ou valor empírico), nossos resultados mostraram que dicotomizando TL foi suficiente para encontrar uma associação significativa. No entanto, a associação não foi significativa em estudos que dividiram telômeros em três grupos. Desde apenas dois estudos foram neste subgrupo, nós pensamos que são necessários mais estudos. Além disso, estudos com amostras maiores e efeitos de risco estimando usando RHs explicou parte da heterogeneidade entre os estudos para a progressão do câncer e compartilhados associações consistentes significativas para a sobrevivência de câncer em geral e progressão, indicando que bem concebidos estudos de coorte grandes são necessários para descobrir as verdadeiras associações .
tanto quanto sabemos, esta é a primeira meta-análise discutir a associação entre TL e de sobrevivência de câncer. Os artigos foram incluídos todos os estudos prospectivos, e os registros de TL e evolução das doenças foram consideradas credíveis. Nossos resultados parecia estável e de confiança após a realização de análises de sensibilidade e testar o viés de publicação. Apesar de seus pontos fortes, algumas limitações devem ser reconhecidas. Em primeiro lugar, não conseguimos encontrar fontes definitivas de heterogeneidade nos estudos de sobrevivência de câncer em geral. Discórdias existia nos resultados de vários subgrupos após estratificação, por exemplo, TL foi significativamente associada com câncer de sobrevida global em estudos com idade mais avançada, mas não em pacientes mais jovens. No entanto, estas diferenças não podem ser a causa da heterogeneidade como foi elevada heterogeneidade entre os estudos em cada subgrupo. Embora tenhamos identificado uma fonte parcial de heterogeneidade para a progressão do câncer, não podíamos investigar ainda mais devido à informação limitada. Em segundo lugar, o TLS foram medidos em um único ponto do tempo em nossos estudos incluídos. Uma série de registros TL longitudinais podem contribuir para a caracterização da variação dinâmica desta associação. Por último, a sobrevida do câncer foi determinada por vários fatores, incluindo o estágio do câncer, padrão patológico, e criticamente, a terapia de doença. Apenas discutindo idade em nossas análises de estratificação pode ser considerada insuficiente. Estudos mais larga escala são necessários para explorar mais a associação e descobrir o mecanismo biológico subjacente.
Em conclusão, a nossa meta-análises de provas prevista uma associação inversa entre TL eo risco de sobrevivência do cancro, em particular para a leucemia linfocítica crónica . A associação sugeriu que leucócitos TL pode ser um biomarcador preditivo para o prognóstico de câncer em pessoas idosas. No entanto, nossas descobertas precisam ser atualizados e confirmados no futuro, e estudos adicionais são necessários para caracterizar melhor a natureza dessa associação em circunstâncias diferentes.
Informações de Apoio
Arquivo S1. PRISMA lista de verificação:. Itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises
doi: 10.1371 /journal.pone.0133174.s001
(DOC)
S1 Table. fatores de confusão ajustado de cada estudo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0133174.s002
(DOCX)
S2 Table. Os resultados da análise de sensibilidade
doi: 10.1371. /Journal.pone.0133174.s003
(DOCX)