Abstract

Fundo

Os estudos epidemiológicos que examinaram a associação de níveis sanguíneos a-tocoferol e γ-tocoferol (a principal forma bioativo de vitamina e) com o risco de câncer de próstata tiveram resultados inconsistentes. Além disso, uma avaliação quantitativa dos estudos publicados não está disponível.

métodos e resultados

Nesta meta-análise, estudos relevantes foram procurados por uma pesquisa das bases de dados PubMed e Embase para artigos publicados até Outubro de 2013, sem restrições. Bibliografias de artigos recuperados foram também vasculharam a encontrar mais estudos elegíveis. Estudos prospectivos que relataram risco relativo ajustado (RR) estimativas com intervalos de confiança de 95% (IC) para a associação entre os níveis de tocoferol no sangue eo risco de câncer de próstata foram incluídos. Nove estudos caso-controle, envolvendo aproximadamente 370 mil participantes de vários países eram elegíveis. Os RR pool de câncer de próstata para o mais alto versus categoria mais baixa dos níveis de α-tocoferol no sangue foram (IC 95%: 0,68-0,91) 0,79, e aqueles para os níveis de γ-tocoferol foram 0,89 (95% CI: 0,71-1,12), respectivamente . heterogeneidade significativa estava presente entre os estudos em termos de níveis de sangue γ-tocoferol (

p

= 0,008), mas não em termos de níveis de sangue α-tocoferol (

p

= 0,33). O risco de câncer de próstata diminuiu 21% para cada 25 mg aumento /L nos níveis de α-tocoferol no sangue (RR: 0,79; 95% CI: 0,69-0,91).

Conclusões

os níveis sanguíneos α-tocoferol, mas não os níveis de γ-tocoferol, foram inversamente associado com o risco de câncer de próstata nesta meta-análise

Citation:. Cui R, Liu ZQ, Xu Q (2014) α- sangue tocoferol, Níveis γ-tocoferol eo risco de câncer de próstata: uma meta-análise de estudos prospectivos. PLoS ONE 9 (3): e93044. doi: 10.1371 /journal.pone.0093044

editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Áustria

Recebido: 18 de dezembro de 2013; Aceito: 28 de fevereiro de 2014; Publicação: 25 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 Cui et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta meta -Análise foi suportado por uma concessão (Grant no .: 81374729) da National Science Foundation Natural da China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a vitamina e é um importante antioxidante que quebra a cadeia que impede reacções de radicais livres e de lípidos peroxidation_ENREF_1 [1]. Devido a esta função antioxidante, a vitamina E pode ser particularmente relevante em relação ao desenvolvimento de vários cancros, incluindo próstata cancer_ENREF_2 [2]. α-tocoferol é a forma predominante de vitamina E no plasma, independentemente da ingestão alimentar, devido à ligação preferencial pela proteína de transferência hepática α-tocoferol [3], [4] ._ ENREF_5 Esta molécula protege as membranas celulares e ADN a partir de radicais livres danos que podem levar à transformação maligna [1], [5]. As principais fontes de alimento de α-tocoferol incluem óleos vegetais tais como óleo de semente de girassol, eo de γ-tocoferol são os óleos vegetais tais como soja e milho oil_ENREF_2_ENREF_3_ENREF_3. y-tocoferol, que é a isoforma predominante vitamina E consumida nos Estados Unidos [6], tem várias propriedades anti-cancerígenos que são distintas daquelas da α-tocoferol. Por exemplo, γ-tocoferol e do seu metabolito principal 2,7,8-trimetil-2- (h-carboxietil) -6-hidroxicromano, exibem actividades anti-inflamatórias através da inibição da ciclo-oxigenase-2 activity_ENREF_4._ENREF_5 Muitos estudos epidemiológicos têm avaliado a relação dos níveis de sangue e a- γ-tocoferol com o risco de cancro da próstata; no entanto, seus resultados foram ambíguos, modesto ou nulo.

O principal objetivo desta revisão foi avaliar as evidências de estudos prospectivos sobre os níveis sanguíneos de α- e y-tocoferóis e o risco de câncer de próstata, por resumindo-lo quantitativamente com uma abordagem meta-análise.

Métodos

critérios

estratégia de busca e de elegibilidade

Esta meta-análise foi conduzida de acordo com PRISMA (Itens de relatório preferido para sistemática comentários e meta-análises) orientações [7] _ENREF_6. Foi realizada uma pesquisa bibliográfica de artigos publicados antes de outubro de 2013, em bases de dados PubMed e Embase. Foram utilizados os seguintes termos de pesquisa sem restrições: “vitamina E”, “tocoferóis”, “micronutrientes”, e “o câncer de próstata”. Além disso, analisamos as listas de referências dos artigos recuperados para identificar quaisquer estudos que não foram identificados a partir das pesquisas preliminares da literatura. Os estudos foram incluídos na meta-análise, se eles se encontraram os seguintes critérios: (1) eles tinham um desenho prospectivo (coorte ou estudos de caso-controle); (2) a exposição de interesse foi a níveis de a- e y-tocoferóis sangue (plasma ou soro); (3) o desfecho de interesse foi o câncer de próstata; e (4) o risco relativo ajustado (RR) estima com intervalos de confiança de 95% (IC) foram relatados. Onde conjuntos de dados sobrepostas ou foram duplicados, somente o estudo com o maior número de casos foi incluído.

Quality avaliação

Antes de extração de dados e síntese, realizamos uma avaliação crítica da qualidade em preliminarmente incluiu estudos , usando a Escala de Newcastle-Ottawa 9 estrelas (NOS) [8]. Esta escala inclui três aspectos de avaliação: selecção, comparabilidade e exposição entre o grupo caso e grupo controle. Estudos que marcou 5 estrelas seriam excluídos. Dois autores (R. C e Z.Q.L.) avaliaram independentemente a qualidade dos nove estudos. Quaisquer discrepâncias nos itens NOS entre os dois autores foram resolvidas por consenso.

Os dados de extração

Dois autores de forma independente extraído e cruzados os dados para chegar a um consenso. As seguintes variáveis ​​foram registradas: o primeiro sobrenome do autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, o período de estudo, a idade dos participantes, tamanho da amostra (casos e controles ou tamanho da coorte), medir e gama de exposição, as variáveis ​​ajustadas para no análise e RR estimativas com correspondente IC de 95% para o mais alto versus o mais baixo categorias de α- sangue e γ-tocoferol. Dado o efeito de confusão de co-variáveis ​​na meta-análise, foram extraídas as RRS que refletiam o maior grau de controle para possíveis fatores de confusão para uso na análise primária.

Síntese de dados e análise estatística

estimativas RR específicos de estudo foram combinados usando um modelo de efeitos aleatórios, que considera tanto dentro-estudo e entre-estudo variação [9]. A heterogeneidade estatística entre os estudos foi avaliada com o Q e I

2 estatísticas [10]. As análises de sensibilidade avaliou se os resultados poderiam ter sido muito afetada por um único estudo. análises de subgrupos foram realizadas para a área geográfica, qualidade do estudo e intervalo de exposição. viés de publicação potencial foi avaliada pelo teste de assimetria de regressão Egger [11]. Para a meta-análise da relação dose-resposta entre os níveis sanguíneos α-tocoferol e risco de câncer de próstata, foi utilizado o método dos mínimos quadrados generalizados para estimativa de tendência, tal como proposto pela Gronelândia e Longnecker [12] _ENREF_11 e Orsini et al. [ ,,,0],13] ._ ENREF_12_ENREF_12 Usando este método, calculamos a tendência dos logaritmos naturais correlacionados de estimativas RR em todas as categorias de níveis de α-tocoferol. Para cada estudo, o nível mediano de α-tocoferol, para cada categoria foi atribuído a cada estimativa RR correspondente. Foram examinados um potencial relação dose-resposta não-linear entre os níveis α-tocoferol e o cancro da próstata por modelagem níveis α-tocoferol usando estrias cúbicos restritas com três nós em percentis 25%, 50% e 75% da distribuição de [14]. A

p valor de Compra de não-linearidade foi calculada pela testar a hipótese nula de que o coeficiente da segunda ranhura é igual a 0. Todos os testes estatísticos foram realizados usando Stata 12 (Stata Corp., College Station, Texas). A

p valor

de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

Pesquisa Literatura

Um diagrama de fluxo de nossa pesquisa bibliográfica é mostrado na Figura. 1. em resumo, foram identificados 10 artigos potencialmente relevantes sobre os níveis a- sangue e γ-tocoferol em relação ao risco de câncer de próstata. Dois artigos [15], [16] _ENREF_13_ENREF_14 foram excluídos devido a declaração pouco clara de ajuste RR e _ENREF_14reporting na mesma população como em outro estudo [17] _ENREF_14. Os restantes oito artigos, incluindo nove estudos (um artigo [17] relatou os resultados de dois subcohorts) sobre os níveis de a- sangue e γ-tocoferol foram incluídos na meta-análise.

características do estudo

Todos os nove estudos foram aninhados estudos caso-controle e publicados entre 1999 e 2012 (Tabela 1); que envolveu um total de 4.004 casos e 6.890 controles. Sete estudos [17] – [22] _ENREF_17were realizado nos Estados Unidos e dois na Europa [23], [24] ._ ENREF_19 Dois estudos [21], [24] os níveis medidos a- plasma e γ-tocoferol e sete estudos [17] – [20], [22], [23] e os níveis de a- soro γ-tocoferol medidos. α-tocoferol níveis de γ-tocoferol e foram analisadas por cromatografia líquida de alto desempenho.

A maioria dos estudos forneceram estimativas de risco que foram ajustados para idade (sete estudos), tabagismo (seis estudos), e do corpo índice de massa (sete estudos); alguns ajustada para o consumo de álcool (três estudos), colesterol no sangue (três estudos), e atividade física (três estudos) ._ ENREF_20 Todos os artigos, mas uma [23] _ENREF_18stated a duração de acompanhamento no texto. A pontuação média foi de 7,3 NOS estrelas (variação de 6-8 estrelas; Tabela 2). Portanto, a qualidade global de todos os estudos foi justo.

High vs. baixo a- e γ-tocoferol níveis

RRS multivariada ajustados para cada estudo e a maior vs. menor categorias de níveis a- sangue e γ-tocoferol em todos os estudos são mostrados na Figura 2. os RRS reunidos de cancro da próstata para os mais elevados versus baixos níveis categorias de α-tocoferol e γ-tocoferol foram de 0,79 (IC de 95%: 0.68- Cl 0,91) e 0,89 (95%: 0,71-1,12), respectivamente. Houve heterogeneidade significativa entre os estudos, no caso dos níveis de γ-tocoferol (I

2: 61,0%,

p

= 0,008), mas não no caso de os níveis de α-tocoferol (I

2: 12,4%,

p

= 0,33). O teste de Egger não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação para os níveis de α-tocoferol (

p

= 0,08) ou γ-tocoferol níveis (

p

= 0,08).

sensibilidade e estratificação analisa

a análise de sensibilidade foi conduzida para explorar a heterogeneidade entre os estudos, no caso dos níveis de γ-tocoferol e risco de câncer de próstata. Quando omitido os estudos, um por um e repetiu a meta-análise, os resultados não foram substancialmente alteradas. . No entanto, a exclusão do INDÍCIO II, o estudo de Huang et al [17], _ ENREF_15 rendeu um RR combinado de (IC 95%: 0,8-1,15) 0,97, sem heterogeneidade entre os estudos restantes (I

2: 35.4 %,

p

= 0,15). Este estudo [17] foi o único que mostrou uma associação inversa estatisticamente significativa entre os níveis de γ-tocoferol e câncer de próstata e apareceu para explicar a heterogeneidade entre os estudos.

Após a estratificação por região geográfica, descobrimos que a RRS agrupados dos níveis sanguíneos de α-tocoferol em relação ao risco de câncer de próstata foram de 0,80 (95% CI: 0,67-0,95) para estudos realizados nos Estados Unidos e 0,71 (IC 95%: 0,45-1,12) para os estudos realizados na Europa . Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos, no caso de os níveis de α-tocoferol (Estados Unidos, eu

2: 18,1% e

p =

0,29; Europa, I

2: 40,5% e

p =

0,20). Estratificação por faixa de exposição, não houve diferença estatística entre o estreito (≤12 mg diferença /L na ingestão média entre as categorias mais altas e mais baixas) e largo ( 12 mg /L diferença) faixas de exposição; o RRS dos níveis de α-tocoferol no sangue e cancro da próstata para esses intervalos foram de 0,77 (IC 95%: 0,62-0,97) e 0,79 (95% CI: 0,64-0,98), respectivamente. Não foi observada heterogeneidade estatística entre os estudos, no caso de os níveis de α-tocoferol para os dois intervalos (≤12 mg /L diferença, eu

2: 25,9% e

p =

0,24; 12 mg /L diferença, eu

2: 16,0% e

p =

0,30). Nenhuma diferença estatística foi encontrada quando estratificada os estudos de qualidade metodológica. O RR de níveis de α-tocoferol em relação ao câncer de próstata em estudos que preencheram os critérios de qualidade superior (8 estrelas) foi (IC 95%: 0,69-0,97) 0,82, e que de estudos que preencheram os critérios de qualidade inferior (6-7 estrelas) (IC 95%: 0,50-1,01) 0,71.

meta-análise dose-resposta

a seguir, avaliou a relação dose-resposta entre os níveis sanguíneos α-tocoferol e o risco de câncer de próstata , utilizando todos os pontos de dados disponíveis a partir de cada estudo. O teste para uma relação dose-resposta não linear produzido resultados significativos (

P

0,05). No entanto, foi detectada uma ligeira curvatura na curva de relacionamento (Figura 3). Além disso, descobrimos que o desvio-padrão entre estudo foi muito próximo de zero (√tau

2 = √0.0000078 = 0,003), o que sugere que as tendências específicas do estudo tinham apenas uma pequena expansão em torno da tendência média (coeficiente = – 0,0095) para os nove estudos. Além disso, o teste goodness-of-fit (

χ

2

= 8,81,

p

= 0,36) implícita há mais problemas com o modelo ajustado. A 25 mg /L de incremento no sangue α-tocoferol conferido um RR de 0,79. (IC 95%: 0,68-0,91,

p

= 0,002)

níveis

sangue a-tocoferol foram modelados com tendência linear em um modelo de meta-regressão de efeitos aleatórios. A linha sólida representa estimativas pontuais de associação entre os níveis de α-tocoferol no sangue eo risco de câncer de próstata; linhas tracejadas são intervalos de confiança de 95% (CIs).

Discussão

Os resultados da meta-análise de estudos de caso-controle sugerem que níveis aumentados de sangue α-tocoferol, em vez que os níveis de γ-tocoferol, são inversamente associado com o risco de câncer de próstata. No geral, o risco de câncer de próstata diminuiu 21% para cada 25 mg aumento /L no nível sanguíneo α-tocoferol.

No alfa-tocoferol, Beta-caroteno Cancer Prevention (ATBC) estudo, Heinonen et al. [25] investigaram o efeito de α-tocoferol e suplementação β-caroteno, separadamente ou em conjunto, com o risco de cancro da próstata em homens fumadores. Eles descobriram que a suplementação de longo prazo com α-tocoferol reduziu substancialmente a incidência de cancro da próstata em 32% (IC de 95%: 12% -47%) e de mortalidade em 41% (IC 95%: 1% -65%). Da mesma forma, os dados observacionais também sugeriu uma interação câncer fumadores vitamina E-próstata, com uma associação benéfica para níveis de suplementação de vitamina E e de alta tocoferol em fumantes de agressivo, mas não não-agressivo, doença [22], [26]. Em nosso estudo, que levou o tabagismo em consideração; nós omitimos três estudos [18], [20], [21] que não ajustar o RR para fumar e repetiu a meta-análise de α-tocoferol em relação ao risco de câncer de próstata. Observou-se, e sem a heterogeneidade (I

2: 0%,

p

= 0,63) No entanto, os resultados não mudaram significativamente (0,63-0,85 RR:: 0,75, 95% CI).

o desenho caso-controle potencialmente ofereceu reduções impressionantes em custos e esforços de coleta e análise de dados em comparação com a abordagem coorte completa, com perda relativamente menor em eficiência estatística [27]. A força deste estudo é que a nossa avaliação quantitativa foi baseada em amostras biológicas coletadas na linha de base antes do desenvolvimento da doença, o que foi considerado mais objetivo e seria melhor minimizar o viés de memória e erro de cálculo em comparação com estudos de coorte [26], [28] usando auto questionários de frequência alimentar -Reportagem para obter informações sobre as doses de vitamina e na dieta ou suplementos. O viés de memória e erro de cálculo pode exagerar ou subestimar as estimativas de risco nesses estudos de coorte.

O nosso estudo também tem várias limitações. Primeiro, a meta-análise atual é incapaz de resolver os problemas com fatores de confusão que poderiam ser inerentes aos estudos incluídos. Embora a maioria dos estudos ajustados para outros possíveis fatores de risco para câncer de próstata, confusão residual ou desconhecida não pode ser excluída como uma possível explicação para os resultados observados. A segunda limitação é que nossos resultados são susceptíveis de ser afectadas pela ampla gama de valores para os pontos de corte para as categorias mais baixas e mais altas para os níveis de a- e γ-tocoferol em diversos estudos, que também podem afetar a análise atual. Em terceiro lugar, a heterogeneidade pode ser introduzido por causa das diferenças metodológicas entre os estudos, incluindo várias categorias de exposição e duração insuficiente ou não declarada de acompanhamento ou a falta de acompanhamento dos casos. Finalmente, o potencial viés de publicação pode ser motivo de preocupação, porque pequenos estudos com resultados nulos tendiam a não ser publicada, especialmente no caso de ensaios clínicos. Em nossa meta-análise, não encontramos nenhuma evidência de viés de publicação. No entanto, vamos atualizar nosso estudo, quando possível.

Embora os níveis sanguíneos α-tocoferol foram associados com o risco de câncer de próstata reduzida em um estudo prospectivo [18] e, embora esta associação também tem sido provado nesta meta-análise, os resultados do estudo prospectivo de base populacional uma levantada a possibilidade de que γ-tocoferol única soro foi associada com o risco de cancro da próstata [17]. Isto é porque a dose elevada de ingestão de suplemento de vitamina E ou níveis α-tocoferol plasmáticos elevados poderiam reduzir a concentração de plasma γ-tocoferol [18], [29]. Em outras palavras, o papel potencial da γ-tocoferol na redução do risco de cancro da próstata pode ser mascarado ou enfraquecida pela α-tocoferol. Apesar da maior ingestão de γ-tocoferol, as concentrações circulantes de α-tocoferol são muito mais elevados do que os da γ-tocoferol [30]. Na verdade, em nossa meta-análise, entre os nove estudos sobre a associação de concentrações γ-tocoferol no sangue com risco de câncer de próstata, sete apresentaram uma associação inversa, que foi estatisticamente significativa em um estudo [17], embora nenhum efeito benéfico foi encontrado . gama-tocoferol podem contribuir significativamente para a saúde humana de maneiras que ainda não foram reconhecidas, é nossa opinião que esta possibilidade deve ser considerada e cuidadosamente avaliados. Com apresentam evidências, sugerimos que as pessoas, especialmente os idosos, deve ingestão de vegetais e frutas suficientes de que são enriquecidos em vitamina E, como alface e kiwi na vida diária. Nós não recomendamos a população saudável de pílulas de vitamina E ingestão excessiva ou de suas dietas elementares. Tendo em conta as interações entre a- e y-tocoferol, um estudo mais aprofundado é justificada.

Informações de Apoio

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0093044.s001

(PDF)

Reconhecimentos

Nós gostaríamos de agradecer Dr. Li-ling Zou, Universidade Tongji, de assistência com o software estatístico.