Abstract

Fundo

A adiponectina é uma hormona insulina sensibilizante produzidos pelos adipócitos. Tem sido sugerido para ser envolvido na tumorigénese do endométrio. Os dados publicados têm mostrado resultados inconsistentes para a associação entre os níveis circulantes de adiponectina e câncer endometrial. Neste estudo, foi realizada uma meta-análise para avaliar o valor preditivo dos níveis circulantes de adiponectina no desenvolvimento de cancro do endométrio.

Métodos

PubMed, Embase, ISI Web of Knowledge, e Cochrane bases de dados foram pesquisados ​​para todos os estudos elegíveis, e foi calculado o risco relativo sumário (SRR). Além disso, foi realizada a análise dose-resposta com oito estudos elegíveis.

Resultados

Um total de 1.955 casos e 3.458 controles de 12 estudos foram incluídos. O SRR para os vs níveis de adiponectina mais altos ” ‘menores’ indicaram elevado nível de adiponectina reduziu o risco de cancro do endométrio [SRR = 0,40, intervalo de confiança de 95% (CI), 0,33-0,66]. Os resultados das análises dos subgrupos foram consistentes com a análise global. O SRR para cada 1 mg /ml aumento da adiponectina indicou uma redução de 3% no risco de câncer endometrial (IC 95%: 2% -4%), e uma redução de 14% para cada aumento de 5 ug /ml (95% CI: 9% -19%). Não há evidência de viés de publicação foi encontrado

Conclusões

Esta meta-análise demonstra que o baixo nível de adiponectina circulante é um fator de risco para o câncer endometrial

Citation:.. Zheng Q , Wu H, Cao J (2015) circulantes adiponectina e risco de câncer endometrial. PLoS ONE 10 (6): e0129824. doi: 10.1371 /journal.pone.0129824

Editor do Academic: Masaki Mogi, Ehime University Graduate School of Medicine, JAPÃO

Recebido: 08 de dezembro de 2014; Aceito: 13 de maio de 2015; Publicação: 01 de junho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Zheng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer endometrial é uma das doenças mais diagnosticadas em cânceres ginecológicos, com uma estimativa de 280.000 novos casos por ano em todo o mundo [1]. A obesidade aumenta o risco de cancro do endométrio, com uma razão de risco global de 1,60 (p 0,0001) por 5 kg /m

2 aumento do índice de massa corporal (IMC) mostrou por uma grande meta-análise [2], que pode ser causado pela resistência à insulina, aumento de esteróides sexuais, a inflamação crónica sistémica e alterações dos níveis de factores derivada de adipócitos [3,4].

o tecido adiposo produz um número de substâncias bioactivas, incluindo a adiponectina, leptina, resistina , e factor de necrose tumoral-γ (TNF-γ) [5]. A adiponectina é o factor derivado de adipócitos mais abundante, que é uma hormona de sensibilizadores de insulina e sugeriu estar envolvido na tumorigénese do endométrio [6]. As propriedades anti-angiogénicas, anti-inflamatórias e anti-apoptóticos de adiponectina pode mediar os seus efeitos anti-tumorais [6]. Os níveis de adiponectina circulantes eram baixos na obesidade e aumentou após a perda de peso grave [7,8]. A evidência experimental sugere que a relação entre as concentrações de adiponectina e IMC foi inversa [9]. Embora houvesse linhas de

in vitro

e

ex vivo

evidência para um papel causal da adiponectina no câncer de endométrio [10], os resultados de estudos epidemiológicos são inconsistentes, ea maioria dos estudos se limitam a pequenas dimensão da amostra. Em alguns estudos de caso-controle, os níveis circulantes elevados de adiponectina foram mostrados para ser associado com uma redução significativa no risco de cancro do endométrio [11-17], enquanto outros estudos não mostraram associações significativas [18-21]. Como nível de adiponectina circulante é um marcador facilmente monitorado e pode ser útil na prevenção e diagnóstico precoce do câncer endometrial, será de grande importância para esclarecer a associação entre os níveis de adiponectina eo risco de câncer endometrial. Neste trabalho, foi realizada uma meta-análise com todos os estudos elegíveis para avaliar a associação entre os níveis de adiponectina eo risco de câncer endometrial em circulação. Também foi realizada uma meta-análise dose-resposta e examinou a possibilidade de ambas as associações lineares e não lineares.

Materiais e Métodos

Literatura pesquisa

PubMed, Embase, ISI Web of Knowledge, e Cochrane foram pesquisados ​​com os seguintes termos: “endometrial” ou “endométrio” e “neoplasia” ou “câncer” ou “carcinoma” e “adiponectina” ou “ACDC” ou “ADPN” ou “APM1” ou “APM-1” ou “GBP28” ou “ACRP30” ou “ADIPOQ”. artigos adicionais foram identificados a partir de pesquisar as bibliografias dos artigos recuperados.

selecção Estudo

Todos os artigos foram revisados ​​independentemente por dois investigadores. Os estudos foram incluídos se eles preencheram os seguintes critérios: 1) o estudo avalia a relação entre os níveis circulantes de adiponectina eo risco de câncer endometrial; 2) o estudo é um estudo de caso-controle ou coorte; 3) o estudo relata estimativas de risco relativo ou dados em bruto para níveis circulantes de adiponectina; 4) o estudo relata que as estimativas para pelo menos três categorias de adiponectina é incluído para análise dose-resposta. Os estudos foram excluídos se: 1) há avaliações sem dados original; 2) os dados reportados sobrepostas da mesma população do estudo; 3) não comparar um projeto de estudo formalmente reconhecido (como estudos de coorte ou estudos de caso-controle); 4) estavam disponíveis apenas em abstrato.

Os dados de extração

Os dados foram extraídos por dois investigadores independentes, utilizando uma base de dados predefinido. Foram incluídos os seguintes dados: o sobrenome do primeiro autor; país de origem; ano de publicação; Nome do estudo e período de estudo; design de estudo; dimensão da amostra; idade dos indivíduos significa; estado de menopausa de indivíduos; ensaios de laboratório para os níveis de adiponectina; risco relativo estimativa [RR, 95% de intervalo de confiança (IC)] para vs categoria “mais alto” “menor” [22] da adiponectina ou dose-resposta (DR), e os fatores de ajuste.

A análise estatística

Nós combinamos ambos os odds ratio (OR) e os riscos relativos (RR), para o cálculo do risco relativo sumário (SRR). As estimativas de risco ajustado ao multivariados e intervalos de confiança correspondentes foram transformados em log riscos relativos para meta-análises [23]. estimativas combinadas de SRR foram calculados utilizando uma ponderação modelo de efeitos aleatórios inversa-variância para o ‘mais alto’ vs o ‘menor’ categoria de concentração de adiponectina linha de base [24]. O

I

2

teste [25] e teste de Q-estatística de Cochran [26] foram utilizados para avaliar a heterogeneidade entre os estudos.

I

2 valores

de 0-25%, 25-50% e 50-75% indicam não, baixa, ea heterogeneidade moderada, respectivamente. A p-baixo valor de Q-estatística de Cochran ( 0,05) indica uma heterogeneidade significativa entre os estudos. Para investigar o efeito de possíveis fatores de confusão, foram realizadas análises de subgrupos, considerando todos os possíveis fatores, tais como população de estudo, estado menopausal dos indivíduos, e os fatores de ajuste para idade, IMC, hipertensão e diabetes. Para avaliar a estabilidade das estimativas combinadas, foi realizada análise de sensibilidade, examinando mudanças na resultados após omissão sequencial de estudos individuais.

A estimativa resumo do efeito dose-resposta dos níveis de adiponectina no risco de câncer endometrial foi calculado usando modelo de efeitos fixos. Generalizada regressão de mínimos quadrados foi utilizado para estimar a tendência linear em SRR, enquanto o método de ajuste cúbico restrita foi aplicada para estimar tendência não-linear [27]. viés de publicação foi graficamente avaliada utilizando o Begg e teste de Egger [28,29]. Todas as análises acima foram realizados usando STATA versão 12 (StataCorp, College Station, TX).

Resultados

características do estudo

Um total de 12 estudos elegíveis [11 -21,30], incluindo 1.955 casos e 3.458 controles foram identificados através do processo de pesquisa (figura 1). Entre eles, um estudo relatou os resultados de análises de dose-resposta [30], enquanto que os outros 11 estudos relataram RUP para várias categorias de circulando nível de adiponectina [11-21]. As principais características destes estudos são apresentados na Tabela 1. Cinco estudos foram realizados na América do Norte [12,14,16,19,20], quatro na Europa [11,13,15,30], e três na Ásia [ ,,,0],17,18,21]. Dos 12 estudos de caso-controle, cinco eram de base hospitalar [11,15,17,18,30], três foram de base populacional [12,14,21], e quatro foram aninhados estudos [13,16,19, 20]. Os níveis de adiponectina foram medidos por ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) em nove estudos [12-15,17-21] e por radioimunoensaio (RIA) em três estudos [11,16,30]. Em um artigo os autores calcularam RR [13], outros estudos relataram RUP [11,12,14-21,30]. Um total de oito estudos com dados suficientes foram incluídos na dose-resposta meta-análise [11,13-16,18-20].

“mais alto” vs “menor” categoria de adiponectina

o SRR para o “mais alto” vs “menor” categoria de níveis de adiponectina foi de 0,47 (IC 95%: 0,33-0,66, p 0,001), o que indica uma redução de 53% no risco de câncer endometrial ( Fig 2) [11-21,30]. Algumas evidências de heterogeneidade entre os grupos foi encontrada na análise (

I

2

= 67,5%, p = 0,001). Portanto, realizamos análise de subgrupo para avaliar a influência de um único fator que pode ter impacto sobre o resultado. A Tabela 2 mostra os resultados de análises de subgrupos. Nas análises de subgrupo por distritos e vários fatores de ajuste, incluindo IMC, hipertensão e diabetes, os resultados foram basicamente consistente com resultado global. No entanto, a categoria “menor” de adiponectina não aumentou significativamente o risco de cancro do endométrio em mulheres na pré-menopausa (p = 0,807), nem no grupo não ajustado para idade (p = 0,099). Em comparação com a análise global, menor evidência de heterogeneidade foi encontrada em mulheres na pós-menopausa (

I

2

= 53,8%) [11,13,15,16,18-20] , em estudos ajustados para idade (

I

2

= 64,8%) [11,12,14,15,17,18,21] e em estudos não ajustados pela idade (

I

2

= 53,9%) [13,16,19,20], hipertensão (

I

2

= 64,2%) [11,13,15-17,19,20] e diabetes (

I

2

= 58,8%) [11,13-15, 17,20]. Nenhuma evidência de heterogeneidade substancial foi encontrada em mulheres na pré-menopausa (

I

2

= 0,0%) [11,13,19], em estudos realizados na Ásia (

I

2

= 29,1%) [17,18,21] e em estudos não ajustados para IMC (

I

2

= 0,0%) [14,16]

RR, o risco relativo.; CI, intervalo de confiança.

dose-resposta meta-análise

Foi avaliado o efeito dose-resposta dos níveis de adiponectina no risco de câncer endometrial. Uma correlação dose-resposta linear inversa foi observada a partir da mistura de 8 estudos (P 0,001), com um 3% (IC 95%: 2% -4%) redução do risco de cancro do endométrio para cada g /ml aumento de adiponectina 1, e 14% (95% CI: 9% -19%) de redução para cada 5 g aumento /ml de adiponectina. Além disso, também foi observada uma correlação estatisticamente não-linear entre o nível de adiponectina eo risco endometrial (p 0,001). Não se observou qualquer evidência de heterogeneidade quando calculada quer a linearidade (p = 0,10) ou a não-linearidade (p = 0,25).

Análise de sensibilidade e viés de publicação

Foi realizada uma análise de sensibilidade em que estudos individuais foram sequencialmente omitido eo resto analisados. Os resultados indicaram nenhum dos estudos individuais afetou significativamente os SRR. Nós não detectar qualquer viés de publicação pela de Egger (p = 0,497) ou teste de Begg (p = 0,533).

Discussão

A nossa meta-análise sugere uma correlação inversa entre circulando nível de adiponectina e cancro do endométrio, com uma redução de 53% no risco para níveis mais elevados. O resultado foi consistentemente significativa em todas as análises de sensibilidade e em todas as populações estudadas. No entanto, há associações significativas foram observadas em mulheres na pré-menopausa e em estudos não ajustados para idade. A análise dose-resposta mostra que cada 1 g /ml aumento de adiponectina corresponde a uma redução de 3% no risco de cancro do endométrio. A associação global de dose-resposta foi estimado pela Petridou

et al

., Mas não foi significativa que poderia devido ao número limitado de indivíduos analisados ​​[30]. Além disso, encontramos uma correlação estatisticamente não-linear entre a adiponectina eo risco de câncer endometrial.

Em nossa análise estratificada pelo estado de menopausa, só encontramos uma associação estatisticamente significativa entre o nível de adiponectina eo risco de câncer endometrial em mulheres na pós-menopausa. Na verdade, três estudos, incluindo apenas 297 indivíduos relataram resultados não significativos entre as mulheres na pré-menopausa [11,13,19]. O pequeno tamanho da amostra pode não ser suficientemente poderosa para detectar uma diferença entre os grupos. Por outro lado, o cancro do endométrio é mais comum em mulheres pós-menopáusicas do que em mulheres em pré-menopausa [31]. A obesidade é um forte fator de risco para o câncer endometrial com o nível de risco associado ao IMC [32]. Quando se considera o IMC, verificou-se que níveis mais baixos de adiponectina circulante aumentou o risco de câncer endometrial em estudos ajustados para IMC, o que era consistente com os resultados globais. Foi observada uma heterogeneidade significativa entre os estudos incluídos na meta-análise. Também se observou alguma evidência de heterogeneidade em análises de subgrupo, portanto, foram calculadas as estimativas de síntese usando os modelos de efeitos aleatórios que é mais conservador

.

Muitos estudos têm abordado sobre os mecanismos para o papel da adiponectina na redução do risco de câncer endometrial . Um mecanismo importante é que a adiponectina pode diminuir os níveis de insulina no sangue [5,33-35], e, portanto, pode inibir o desenvolvimento de câncer, como o estrogênio regulada pela insulina é um dos fatores de risco predominante para o câncer endometrial [13,20,32,36 , 37]. Além disso, a associação entre o nível de adiponectina e câncer endometrial sugere que a resistência à insulina pode desempenhar um papel importante na carcinogênese endometrial [11,12,14,16-19,21]. Dal Maso

et al

. Também observamos que dietas com alto índice glicêmico de carga, que causam altos níveis de glicose no sangue e insulina, estão directamente relacionadas com o risco de câncer endometrial [11]. A inflamação é considerada a desempenhar um papel importante na iniciação e progressão do tumor [38]. A adiponectina pode ter actividade anti-inflamatória forte, e também pode, potencialmente, reduzir o risco de cancro do endométrio assim [34,39-44]. Além disso, a adiponectina induzida apoptose celular endotelial mediada por caspase e mostrou anti-angiogénese e actividade anti-tumor [45]. Além disso, a adiponectina pode inibir α receptor de estrogénio e o factor de crescimento do endotélio vascular, suprimindo, assim, a proliferação celular, capacidade de invasão e angiogénese

In vitro

[17]. Finalmente, a adiponectina pode suprimir as acções proliferativas de vários factores de crescimento mitogénicos, bloqueando a sua interacção com os receptores de membrana [44,46]. Tem sido assumido que a adiponectina pode prevenir carcinogénese por invocar AMPK e suprimindo fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) /AKT /mTOR sinalização [15]. Portanto, a adiponectina circulante desempenha um papel protetor no desenvolvimento de cancro do endométrio [11-17], que é de acordo com a conclusão da nossa meta-análise.

Além disso, a adiponectina circula no plasma em três formas de baixo -molecular-peso (LMW) complexo oligomérico de um trímero, um meio de peso molecular (MEM) complexo de dois trímeros e um complexo de elevado peso molecular (HMW) de até seis trímeros [47]. A evidência experimental sugere que as diferentes formas de adiponectina pode ter efeitos biológicos distintos, de tal modo que a forma HMW foi sugerida para ser mais estreitamente relacionado com a sensibilidade à insulina, enquanto que os complexos com peso molecular mais baixo podem ter mais forte potencial anti-inflamatório [48]. Um estudo relatou que o baixo nível sérico de MMW adiponectina foi o único fator de risco independente para o câncer endometrial [21]. Mais estudos são necessários para identificar a correlação entre níveis séricos ou as proporções de diferentes isoformas de adiponectina com o risco de câncer endometrial.

A meta-análise atual suporta a ligação directa entre o nível mais baixo de adiponectina circulante e aumento do cancro do endométrio risco. Ao combinar informações de todos os estudos relevantes, a nossa meta-análise supera as limitações de período de tempo e a população assunto específico de estudo, aumenta o tamanho da amostra e, assim, o poder de estudar os efeitos de interesse. Embora o câncer endometrial é um câncer ginecológico frequente, é uma doença relativamente baixa incidência em comparação com outros cancros comuns, tais como o cancro da mama, cancro do pulmão e cancro colorectal, odds ratio (OR) podem ser usados ​​como uma boa estimativa do risco relativo. Assim, é adequado combinar as duas RUP e RRS para o cálculo de um risco relativo sumário. No entanto, este estudo ainda tem várias limitações. Em primeiro lugar, o viés de seleção pode existir, porque partes de indivíduos de controlo são baseados em hospital, que podem ter doença benigna e riscos diferentes para desenvolver câncer endometrial. Em segundo lugar, os ajustes para os parâmetros clínico-patológicos, que podem resultar em erros de medição, juntamente com outros inter-estudo variações melhorar a heterogeneidade entre os estudos. Em terceiro lugar, alguns dos resultados em subgrupos são limitados pelo pequeno tamanho das amostras. Outros estudos grandes prospectivos devem ser realizados para investigar o nível ideal de adiponectina com um efeito protetor sobre o cancro endometrial. Apesar de várias intervenções farmacológicas e não-farmacológicas têm sido adotadas para influenciar os níveis de adiponectina, a relevância clínica do nível de adiponectina elevada à redução do risco de câncer endometrial continua a ser determinado [49].

Embora a adiponectina é expressa predominantemente por tecido adiposo, as suas concentrações no plasma foram demonstradas para ser negativamente correlacionados com o IMC, resistência à insulina e as concentrações de insulina [50]. A expressão de adiponectina é modulada tanto a nível genómico e epigenômicos [51,52], portanto, é importante investigar os mecanismos para a regulação da adiponectina em pacientes com câncer de endométrio no futuro para uma melhor prevenção e tratamento. Em resumo, esta meta-análise apoia que o menor nível de adiponectina circulante é um fator de risco para o cancro endometrial. Como uma meta-análise inclui mais casos do que um estudo individual, pode tirar uma conclusão mais convincente; neste caso, o resultado do estudo de Dallal CM

et al

. que mostrou que RR é no sentido oposto à medida que a hipótese (Figura 2) pode resultar de menor tamanho da amostra [20]. O resultado desta meta-análise é reforçada por mecanismos biologicamente plausíveis subjacentes às funções adiponectina peças em cancros. Adiponectina pode servir como um biomarcador de risco para câncer endometrial, e podem ter relevância clínica importante na prevenção do cancro do endométrio.

Informações de Apoio

S1 Checklist. PRISMA lista de verificação para esta meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0129824.s001

(DOC)