Abstract

Fundo

status de vitamina D e níveis de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) -1 e C-peptídeo têm sido implicados na carcinogênese colorretal. No entanto, em contraste com a vitamina D IGF-1 não é um fator de risco facilmente modificáveis.

Métodos

combinação de dados de Health Professionals Follow up Study (HPFS) e do Nurses ‘Health Study coorte (NHS) de aditivo e interacções multiplicativos foram examinadas entre o plasma de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) e IGF-1, IGFBP-3, bem como os níveis de peptídeo C em 499 casos e 992 controlos correspondentes. Para os vários analitos, sendo alta ou baixa foi baseada em ser tanto acima (ou igual) ou abaixo das medianas, respectivamente.

Resultados

Em comparação com os participantes com alta de 25 (OH) D e baixos de IGF-1 /IGFBP-3 rácio (grupo de referência), os participantes com um alto IGF-1 /IGFBP-3 rácio estavam em risco elevado de câncer colorretal, quando 25 (OH) D foi baixa (odds ratio (OR): 2,05 ( IC 95%: 1,43-2,92), mas não quando 25 (OH) D foi alta (OR: 1,20 (95% CI: 0,84-1,71, P (interacção): aditivo = 0,06, multiplicativo = 0,25). Do mesmo modo, em comparação com participantes com alta de 25 (OH) IGF-1 /IGFBP-3 rácio D e baixo molar e baixos níveis de peptídeo C (grupo de referência), os participantes com uma combinação de ambos os alta IGF-1 /IGFBP-3 rácio ou alta péptido C estavam em risco elevado de cancro colorectal, quando 25 (OH) D foi baixa (OR IC = 1,90, 95%: 1,22-2,94), mas não quando 25 (OH) D foi alta (OR IC = 1,15, 95%: 0,74-1,77 , p (interação):. aditivo = 0,004; multiplicativo = 0,04)

Conclusão

Os resultados deste estudo sugerem que a melhoria do estado de vitamina D pode ajudar a diminuir o risco de câncer colorretal associado com maior IGF -1 /IGFBP-3 ou níveis de peptídeo C

Citation:. Wu K, Feskanich D, Fuchs CS, Chan AT, Willett WC, Hollis BW, et al. (2011) As interações entre os níveis plasmáticos de 25-hidroxivitamina D, Fator de Crescimento Insulin-Like (IGF) -1 e C-peptídeo com risco de câncer colorretal. PLoS ONE 6 (12): e28520. doi: 10.1371 /journal.pone.0028520

editor: Libing Song, Sun Yat-sen University Cancer Center, China

Recebido: 16 de Agosto de 2011; Aceito: 09 de novembro de 2011; Publicação: 28 de dezembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Wu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Concede CA055075 , CA49449 e CA87969 do National Cancer Institute, National Institutes of Health. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores leram a política da revista e tem as seguintes conflitos: Dr. Bruce Hollis é um consultor acadêmico para a DiaSorin Corp. Dr. Andrew Chan anteriormente serviu como um consultor para Bayer Healthcare e Millennium Pharmaceuticals para reuniões científicas não relacionados com o assunto deste artigo. Isto não altera a adesão dos autores para todos os PLoS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

Tanto o status da vitamina D e níveis de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) -1 tem sido implicado na carcinogénese colorrectal [1] – [3]. Estudos epidemiológicos têm prestado apoio consistente para um risco elevado de câncer colorretal com níveis mais baixos de plasma de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) [4] – [10]. Vários, mas não todos os estudos prospectivos encontraram provas de uma associação positiva entre os níveis mais elevados de IGF-1 ou a proporção molar de IGF-1 e a sua proteína de ligação primária, de ligação a IGF proteína 3 [11] (IGF-1 /IGFBP-3 Ratio) e colorrectal e /ou cancros do cólon [12] – [19]. Os níveis elevados de insulina (ou péptido C, um marcador para a produção de insulina [20]) podem também aumentar o risco de cancro colorrectal [13], [16], [21] – [23]. O eixo IGF e do eixo de insulina são biologicamente interligados; por exemplo, a insulina pode diminuir os níveis de IGF-BP1 [24], [25]. nível de insulina é fortemente modificável pelo estilo de vida e dieta [26], mas IGF-1 não é um fator de risco facilmente modificáveis ​​porque para IGF-1 níveis totais de modificáveis ​​fatores dietéticos ou de estilo de vida identificados até à data têm sido associados com diferenças de uma magnitude relativamente pequena [ ,,,0],27] – [38]

estudos laboratoriais sugerem que 1, 25-di-hidroxivitamina D3, a forma biologicamente activa da vitamina D, pode desempenhar um papel na regulação de várias proteínas de ligação a IGF, incluindo a principal proteína de ligação. IGFBP-3, o que indica que algumas das cancro promover efeitos do IGF-1 pode ser modificado pela vitamina D [39] – [41]. Em um estudo realizado por Ma et al. [42] associações positivas entre IGF 1 /IGFBP-3 ratio, sugeriu a ser um melhor marcador de IGF-1 biodisponível [43], e colorretal foram mais pronunciadas entre os participantes que nunca ou raramente bebiam leite com baixo teor de gordura, uma primária fonte de alimento para a vitamina D.

Em estudos publicados anteriormente usando dados de Health Professionals Follow-up Study (HPFS) e Estudo de Saúde das enfermeiras coortes (NHS), maior plasma 25 níveis (OH) D foram significativamente associado com a diminuição do risco e níveis mais elevados de IGF-1, a razão molar de IGF-1 /IGFBP-3 e os níveis de peptídeo C foram associados com risco aumentado de colorrectal e /ou cancro do cólon [6], [8], [21]. Neste relatório, nós examinamos os efeitos conjuntos e interativas de 25 (OH) D, componentes do eixo IGF (IGF-1, IGFBP-3) e C-peptídeo, combinando dados do HPFS e coortes de sangue NHS.

Materiais e Métodos

Estudo da População

A coorte HPFS foi iniciado em 1986, quando 51, 129 do sexo masculino profissionais de saúde norte-americanos com idade entre 40-75 anos foram enviados a um questionário perguntando sobre sua história médica e fatores de estilo de vida, bem como um questionário de freqüência alimentar 131-item (QFA). Desde então, os questionários de acompanhamento foram enviados a cada dois anos e QFA foram enviados a cada 4 anos. A coorte NHS foi iniciado em 1976 e incluiu 121.700 enfermeiras residentes em os EUA que responderam a um questionário enviado pelo correio no estilo de vida e história médica. Em 1980, 1984, 1986 e quatro em quatro anos participantes foram também convidados a preencher um QFA. Mais detalhes sobre as principais coortes HPFS e NHS ter sido publicado anteriormente (HPFS: [44], [45], NHS: [46]). Entre 1993-1995 a coorte de sangue HPFS foi estabelecido quando 18,225 participantes nesta coorte forneceram amostras de sangue e da coorte de sangue NHS foi criado entre 1989 e 1990, quando 32.826 participantes NHS forneceram amostras de sangue. Para mais detalhes sobre a coleta de sangue, manipulação e armazenamento das amostras de sangue consulte (HPFS: [47], NHS: [48]). Para este estudo também incluiu medições de laboratório em 134 casos adicionais do NHS diagnosticados entre junho de 2000 e Outubro de 2008, que não tinham sido incluídas em nossas publicações anteriores sobre associações entre plasma 25 (OH) D níveis e biomarcadores da IGF e do eixo insulina e cancro colo-rectal [6], [8], [21]. Os casos foram identificados por investigadores do estudo, que analisou os registros médicos e de patologia. Cada caso foi combinado com 2 controles por idade (dentro de 3 anos de nascimento), ano e mês da doação de sangue (95% dos casos e controles foram combinados dentro de um mês da doação de sangue), bem como o estado de jejum ( 8 vs. ≥8 horas desde a última refeição, única NHS). Os controles foram obrigados a estar vivo e livre de qualquer diagnóstico de câncer (exceto para o câncer de pele não-melanoma) no momento do diagnóstico do caso. Um total de 499 casos (174 incidentes casos de cancro colorectal da coorte de sangue HPFS e 325 casos da coorte de sangue NHS que foram diagnosticadas após a data de coleta de sangue e até Janeiro de 2002 (HPFS) ou Outubro de 2008 (NHS)) e 992 controles pareados foram incluídos na análise final.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê sobre o Uso de Seres Humanos em Pesquisa do Hospital Brigham and Women, bem como os Seres Humanos do Comitê da Escola Harvard de Saúde Pública . Retorno dos questionários foi considerado implicar o consentimento informado e também obteve o consentimento escrito de cada participante para obter e analisar registros médicos.

D níveis Laboratório de Análise

Plasma de 25 (OH) foram avaliados em laboratório do Dr. Bruce Hollis na Universidade da Carolina do Sul) pelo método de radioimunoensaio, como descrito noutro local [49]. os níveis de IGF-1, IGFBP-3 e C-peptídeo foram determinadas no laboratório do Dr. Michael Pollak no Instituto de Pesquisa Lady Davis do Jewish General Hospital e McGill University, utilizando ELISA com reagentes do Laboratório de Sistemas de diagnóstico (Webster, TX ). Cada trinca de caso-controle foi analisado no mesmo lote e os funcionários do laboratório estavam cegos com relação ao estado de controle de casos. Para fins de controle de qualidade de plasma de amostras de sangue em pool dispostos em trigêmeos também foram inseridas aleatoriamente entre as amostras de caso-controle. Utilizando as amostras de controlo de qualidade todos os coeficientes médios intra-par de variação para o plasma de 25 (OH) D, péptido-C, o IGF-I e IGFBP-3 foram ≤15%. A IGF-I molar /IGFBP-3 rácio (IGF-1: 1 ng /ml = 0,13 nmol; IGFBP-3: 1 ng /mL = 0,036 nmol) também foi calculado de modo a melhor estimativa biodisponível de IGF-I [43] .

Questionário e informações dietéticas

Nós ingestão de nutrientes calculada como a média dos 1986, 1990 e 1994 QFA em HPFS e os 1980, 1984, 1986 e 1990 QFA em NHS [50] ( exceto para a ingestão de cálcio e retinol que foi calculado usando a informação do QFA 1990 no NHS e 1994 QFA em HPFS e se ausente por meio de informações disponíveis a partir do mais recente QFA antes da doação de sangue). Para o índice de massa corporal (IMC, em kg /m

2) e atividade física foram utilizadas informações obtidas a partir dos questionários mais próximos à doação de sangue, ou seja, 1994 em HPFS e 1990 no SNS e se não estiver disponível a partir do mais recente questionário antes de sangue doação. Todas as outras variáveis ​​do estilo de vida foram atualizados até o momento da doação de sangue, ou se não estiver disponível foram transportados a partir de questionários de acompanhamento anteriores. Os QFA, bem como as medidas antropométricas e atividade física foram validados em estudos anteriores [51] – [56]. História de diabetes foi avaliada por meio de informações sobre a diabetes auto-relatado a partir dos questionários de acompanhamento bienais no SNS e HPFS. história familiar de cancro colorectal foi obtido a partir dos questionários de acompanhamento bienais usando informações dos 1986, 1990 e 1992 questionários (HPFS) e as de 1982 e 1988 questionários (NHS).

Análise estatística

para aumentar o poder estatístico para examinar nossa pergunta estudo e porque os efeitos principais foram semelhantes em ambos os grupos, os dados de ambos os grupos sanguíneos foram combinados. Para testar se as diferenças nos níveis médios dos analitos de plasma entre casos e controles foram estatisticamente significativas a Wilcoxon assinado foi usada rank. Para avaliar a associação entre as medianas de cada substância plasma (com base na mediana dentro de sexo e de laboratório lote entre os controles) e colorretal ou câncer de cólon, utilizamos um modelo de regressão logística condicional. As associações entre o C-péptido e colo-rectal e os cancros do cólon, bem como as interacções entre o péptido C e plasma de 25 (OH) D no que respeita à colorrectais e cólon foram examinadas após exclusão dos participantes com uma história de auto-referida de diabetes mellitus antes de sangue doação porque os participantes nestes níveis de peptídeo C pode não ser um bom marcador para a exposição de longo prazo à insulina [20]. As seguintes variáveis ​​foram incluídas nos modelos multivariados finais: IMC (kg /m

2, contínuo), maços-anos de tabagismo (contínuo), atividade física (METs-hr /semana, contínua), a ingestão de álcool (gramas /dia), metionina (gramas /dia), ácido fólico (ug /dia), o retinol (IU /dia), vermelho e carne processada (doses /dia), de cálcio (mg /dia) (todos os co-variáveis ​​de admissão como variáveis ​​contínuas), história familiar de cancro colorectal (sim x não), sexo, status (0-2, 3-4, 5-8, ≥9 horas desde a última refeição), o uso de aspirina ( 2 comprimidos /semana, uso passado, ≥ 2 comprimidos /semana). Além disso, todos os modelos de IGF-1 foram ajustadas para IGFBP-3 (em tercis) e vice-versa. Todos os valores de p eram dois lados e um valor de p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Avaliação de aditivo interação

A metodologia utilizada para examinar aditivo interação tem sido relatada em mais detalhes. em publicação anterior da coorte NHS [57]. Foram calculadas duas medidas de aditivo interação previamente definido pelo Rothman [58]: a Reri, ou seja, o excesso de risco relativo devido a (aditivo) interação ((RR11-RR10-RR01) + 1) = 0; se não houver interação; RR11 = risco relativo entre aqueles expostos a fatores de risco # 1 e fator de risco # 2, RR10 = risco relativo entre os expostos ao fator de risco # 1, mas não fator de risco # 2, RR01 = risco relativo entre os expostos ao fator de risco # 2 mas não factor de risco # 1) e com base na reri AP foi calculada, isto é, a proporção da doença entre aqueles com ambas as exposições que é atribuível à sua interacção (reri /RR11 = 0, se nenhuma interação) .que utilizados programas SAS publicados por Lundberg e Andersson [59], [60] para calcular estas medidas de aditivo interação. intervalos de confiança para AP foram calculados com base nos métodos descritos em detalhe por Hosmer e Lemeshow [61]. Um valor de p 0,05 para AP foi considerado estatisticamente significativo para aditivo interação

Avaliação da interação multiplicativa

interações multiplicativas entre IGF-1, IGFBP-3, C-Peptide e plasma. 25 (OH) D no que respeita à colorrectais e cólon foram examinadas através da criação de variáveis ​​binárias com base na atribuição de mediana de IGF-1, IGFBP-3 ou C-peptídeo níveis e atribuição mediana de plasma 25 níveis (OH) D. Teste da interacção multiplicativa foi avaliada através da adição de produtos cruzados prazo da substância a analisar plasma pertinente (como variáveis ​​binárias) para os modelos e, em seguida, usando o teste de Wald para calcular o valor de p. Um valor de p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo para a interação multiplicativa

Resultados

Caixas teve média significativamente maior de IGF-1 níveis plasmáticos e na razão molar de IGF-1 /IGFBP-3 como. bem como no plasma inferior a 25 (OH) D níveis em comparação com os controlos (Tabela 1). Casos e controles não diferem consideravelmente no que diz respeito à maioria das características basais, exceto que os casos eram mais propensos a relatar uma história familiar de cancro colorectal, eram menos propensos a ser aspirina usuários e tinha maior consumo de carnes não processadas vermelha e processada combinados e menor consumo de folato, retinol e de cálcio. Consistente com os resultados descritos nas nossas publicações anteriores sobre colorrectal ou cancro do cólon dos seus coortes [6], [8], [21], em multivariáveis ​​os níveis de IGF-1 e C-peptídicos superiores e razão IGF-1 /IGFBP-3 molar foram significativamente associados com maior risco de colorectal e câncer de cólon e superior plasma 25 (OH) D níveis foram significativamente associados com menor risco de colo-rectal e cancro do cólon (Tabela 2).

em comparação com participantes com alta de 25 (OH) D e baixos de IGF-1 /IGFBP-3 rácio (grupo de referência), os participantes com um elevado de IGF-1 /IGFBP-3 rácio estavam em risco elevado de colorrectais e cólon quando 25 (OH) D foi baixa (colorrectais: odds ratio (OR): CI 2,05 (95%: 1,43-2,92), cólon: OU: CI 2,26 (95%: 1,48-3,47), mas não quando 25 (OH) D foi alta (colorrectal: OR : 1,20 (95% CI: 0,84-1,71, P (interacção): aditivo = 0,06, multiplicativo = 0,25, cólon: OU: CI 1,27 (95%: 0,84-1,94), P (interacção): aditivo = 0,20, multiplicativo = 0,55), Tabela 3). observou-se um padrão semelhante para o IGF-1. Da mesma forma, em comparação com os participantes com alta de 25 (OH) D e baixos níveis de peptídeo C (grupo de referência), o risco de colorectal e cólon foram igualmente elevados quando 25 (OH) D foi baixa (colorrectal: OR: 1,90 (95% CI : 1,32-2,75), cólon: OR: 2,31 (95% CI: 1,49-3,58), mas não quando 25 (OH) D foi alta (colorrectal: OR: 1,18 (95% CI: 0,82-1,70), P (interacção ); aditivo = 0,10; multiplicativo = 0,28, cólon: OR: CI 1,25 (95%: 0,81-1,91), p (interação); aditivo = 0,01; multiplicativo = 0,11)

Considerando anterior. resultados da coorte de sangue NHS que sugere que entre as mulheres com alta IGF-1 rácio /IGFBP-3 têm também níveis elevados de peptídeo C fez não aumento do risco de câncer colorretal e vice-versa [62], examinamos as associações entre diferentes combinações de IGF-1 molar /IGFBP-3 rácio e o peptídeo C e plasma de 25 (OH) D e risco de cancros colo-rectais utilizando o nosso HPFS combinadas e conjunto de dados de NHS. Como mostrado na Figura 1, verificou-se que aqueles com alta de 25 (OH) D não ter um aumento significativo no risco independentemente do IGF-1 /IGFBP-3 proporção ou nível de péptido C, enquanto que entre aqueles com baixos níveis de 25 (OH) D, os participantes com alta razão IGF-1 /IGFBP-3 ou C- peptídeo estavam em risco elevado. Nossos resultados também sugerem que entre aqueles com baixa plasma 25 (OH) D níveis, que apresentam alta IGF-1 /IGFBP-3 ratio ou níveis elevados de peptídeo C risco aumentado, mas ser elevada em ambos não aumentar ainda mais o risco de câncer colorretal sensivelmente . Por conseguinte, para aumentar a eficiência estatística, criamos uma outra variável binária combinando molar /IGFBP-3 rácio de IGF-1 e os níveis de peptídeo C (0 = molar de IGF-1 /IGFBP-3 rácio inferior a mediana e o peptídeo C abaixo mediano; 1 = IGF-1 molar /IGFBP-3 superior ou igual a mediana ou péptido C superior ou igual a mediana) e examinados (OH) D níveis de aditivo e interação multiplicativa entre esta variável e o plasma combinado (25 superior ou igual mediano abaixo vs. mediano) no que diz respeito ao risco de câncer colorretal (Figura 2). Em comparação com os participantes com alta de 25 (OH) IGF-1 /IGFBP-3 rácio D e baixo molar e baixos níveis de peptídeo C (grupo de referência), os participantes com uma combinação de ambos os alta /IGFBP-3 rácio de IGF-1 ou de elevada relação C -p�tido tiveram um risco quase duas vezes elevada para colo-rectal e cancro do cólon (colorrectal: OR: 1,90 (95% CI: 1,22-2,94, cólon: OU: CI 2,05 (95%: 1,23-3,41), quando 25 (OH) D foi baixa, mas não quando 25 (OH) D foi alta (colorrectal: OU: CI 1,15 (95%: 0,74-1,77), P (interacção); aditivo = 0,004; multiplicativo = 0,04, cólon: OR: 1,13 (95% CI: 0,69-1,86), p (interação): aditivo 0,001; multiplicativo = 0,02)

os resultados foram semelhantes embora ligeiramente atenuado em comparação com aqueles apresentados na Figura 2 depois de excluídos. casos diagnosticados até 2 anos após a doação de sangue (alta IGF-1 /IGFBP-3 ratio ou alta peptídeo-C vs. alta 25 (OH) D e baixa razão molar de IGF-1 /IGFBP-3 e baixos níveis de peptídeo C ( grupo de referência): colorrectal: OR: 1,83 (95% CI: 1,15-2,91, P (interacção); 0,02 aditivo, multiplicativo = 0,09; 1,96 cólon:: OR (IC 95%: 1,14-3,38, p (interação); aditivo 0,008, multiplicativo = 0,07)

Discussão

Neste estudo prospectivo combinados usando caso-controle aninhado. dados do HPFS e NHS, encontramos evidências de aditivo estatisticamente significativa e interação multiplicativa entre plasma 25 (OH) D e níveis plasmáticos de alguns componentes do eixo IGF e C-peptídeo em relação ao risco de câncer colorretal e câncer de cólon. Em particular, os participantes com alta de 25 (OH) D e alta péptido C ou alta razão molar de IGF-1 /IGFBP-3 não teve um aumento significativo do risco de cancro colo-rectal e os que têm uma combinação de baixos níveis de 25 (OH) D e alta péptido C ou alta razão molar de IGF-1 /IGFBP-3 teve um aumento do risco de cerca de 2 vezes maior de desenvolver cancro colorrectal quando comparado com os participantes com alta de 25 (OH) D e baixo teor de C-péptidos e baixo molar de IGF-1 /IGFBP proporção -3. No geral, baixos níveis de 25 (OH) D pareceu ser menos de um fator de risco quando os níveis de IGF-1 /IGFBP-3 ratio e peptídeo-C foram baixos.

Vários mas nem todos os estudos prospectivos têm encontrado alta IGF-1 ou IGF rácio /IGFBP-3 e C-péptido alta para ser associada a um risco aumentado de cancro do cólon ou colorrectal [12] – [19], [21] – [23]. Tanto a insulina e IGF-1 pode aumentar a carcinogénese colorectal através de mecanismos e vias semelhantes, por exemplo, aumentando e diminuindo a proliferação apoptose [3], [26]. Além disso, a insulina é conhecida para regular alguns aspectos do IGF-1 via, por exemplo, diminuindo a proteínas de ligação a IGF e insulina e receptores de IGF-1 formam híbridos e pode haver reactividade cruzada para a insulina e IGF ao nível do receptor [24 ], [25], [63], [64]. Curiosamente, como tínhamos observado anteriormente no SNS, na coorte de NHS e HPFS combinados, indivíduos de alta em qualquer insulina (peptídeo-C) ou IGF-1 rácio /IGFBP-3 pareciam estar em maior risco, mas sendo elevada em ambos os fatores não confere risco adicional para além de ser rica em qualquer um dos dois [21]. Especula-se que este padrão sugere que, ou elevados de insulina ou de alto nível de IGF-1 é suficiente para activar a mesma via. Esta hipótese merece um estudo e confirmação ainda mais.

Os níveis de insulina são facilmente modificado pelas mudanças na dieta e estilo de vida, por exemplo, através da manutenção de um peso saudável e aumento da atividade física. Assim, em princípio, dieta e estilo de vida comportamentos saudáveis ​​poderiam níveis potencialmente mais baixos de insulina reduzindo o risco de cancro do cólon [26]. Por outro lado, para o total dos níveis de IGF-1 factores alimentares ou de estilo de vida modificáveis ​​identificados até à data têm sido associados com as diferenças de uma magnitude relativamente pequena [27] – [38]. Além disso, no HPFS verificou-se que o indicador mais forte de alta IGF-1 são as dietas ricas em grandes fontes de proteínas animais, incluindo leite com baixo teor de gordura, peixes, e aves de capoeira, mas a carne não vermelho, assim como a proteína vegetal total de [ ,,,0],37]. Muitos desses itens são considerados como componentes de uma dieta saudável, por isso ainda não está claro se os padrões alimentares que reduzem o hormônio do crescimento e IGF-1 são desejáveis ​​para adultos para a saúde global. Assim, a constatação de que a alta de 25 (OH) D pode substancialmente menor risco em indivíduos com níveis /IGFBP-3 ratio ou peptídeo-C de alta IGF-1 é potencialmente importante a partir de uma perspectiva de saúde pública.

Foram examinados tanto interacção multiplicativo e aditivo. Embora a maioria dos estudos geralmente enfatizam interação multiplicativa, aditivo interação pode ser mais relevante a partir de um ponto de saúde pública de vista, porque melhor leva em conta as diferenças no risco de base. Por exemplo, se um factor de protecção metades do risco de cancro nos dois grupos, mais casos podem ser evitados no grupo com a maior taxa de linha de base de cancro. Verificou-se que embora os níveis mais elevados de 25 (OH) D pode ser desejável para todos, o número absoluto de casos evitáveis ​​foi maior em indivíduos com altos níveis de peptídeo C do IGF-1 elevado rácio /IGFBP-3 molar ou. Se a alta IGF-1 e insulina alta subjacentes, em parte, ao alto risco de câncer colorretal em países ocidentais, os nossos resultados sugerem que o nível de vitamina D pode ser um fator particularmente importante em tais populações. Mais estudos são necessários para testar esta hipótese.

Os fatores biológicos subjacentes às nossas observações não são claras. Alguns limitada em evidência in vitro sugerem uma ligação direta entre os IGF-1 eixos /insulina e vitamina D. Por exemplo, estudos de laboratório em cultura as células cancerosas humanas da próstata linha celular de cancro da próstata humano LNCaP têm sugerido que a 1,25-di-hidroxivitamina D3 poder influência IGFBP-3 níveis [39], [40]. 1,25-di-hidroxivitamina D3 tem sido demonstrado que o aumento de expressão de IGFBP-3, possivelmente unindo ao elemento de resposta a BP-3-vitamina D (VDRE) no promotor de IGFBP-3 [40] o que sugere que alguns dos efeitos de promoção de cancro IGF-1 pode ser modificado pela vitamina D através de mudanças nos níveis de IGFBP-3. Alternativamente, IGF e insulina podem ser fatores que aceleram o crescimento do cancro colo-rectal e inibir a apoptose [3], [26], [65] e alta de 25 (OH) D pode ser um factor que ajuda a reduzir a proliferação e induzir apoptose através de vias ou mecanismos complementares [66], [67].

Nos nossos estudos associações entre o IGF-1, a razão molar de IGF-1 /IGFBP-3 e C-péptido e cancros colorrectais foram similares para homens e mulheres. No entanto, há alguma evidência de que as associações positivas entre mais elevados do peptídeo C /níveis de insulina e cancros colo-rectais podem ser mais pronunciada nos homens do que nas mulheres [68]. Os resultados de um recente estudo também sugerem que a associação entre os componentes do eixo IGF e adenoma colorretal, um precursor para o cancro colorectal [69], [70] podem ser diferentes por sexo [71]. Nesse estudo mais elevado de IGF-1 níveis foram positivamente associado com maior risco de adenoma colorretal em homens, enquanto IGF-1 não foram associados com adenoma colorretal em mulheres.

Os resultados de um estudo anterior do SNS e HPFS sugerem que tanto a ingestão de cálcio superior ou plasma de 25 (OH) D níveis pode estar associada com níveis mais baixos de jejum de peptídeo C, mas após o ajuste para os IMC não foram estatisticamente significativas [72]. Nesse estudo, também foi encontrado um não-significativa (aditivo) interacção entre a ingestão de cálcio e plasma de 25 (OH) D níveis com respeito a C-peptídeo, especialmente nos homens. Nós não estudar interações entre ingestão de cálcio e componentes dos eixos IGF e insulina em relação ao risco de câncer colorretal, porque em nossa análise anterior em ambos os coortes [73] associação inversa entre a ingestão de cálcio e colorretal foram limitados a cancros do cólon distal e só devido ao pequeno número de cancros do cólon distal neste estudo poder estatístico foi limitado. É de notar, no grande coorte EPIC com 1.121 casos de câncer colorretal, observou associações positivas moderadas entre IGF-1 e risco apenas em pessoas com baixa ingestão de leite (e, portanto, cálcio) [19]. Este resultado é consistente com a conclusão anterior do Estudo de Saúde dos Médicos, onde a associação positiva entre a razão molar IGF-1 /IGFBP-3 e câncer colorretal foi mais forte nos homens com o consumo de leite de baixo [42]. Porque o cálcio e vitamina D podem interagir [74], estudos maiores são necessários para examinar esses fatores simultaneamente em combinação com os níveis de IGF-1 e C-peptídeo.

Um dos principais pontos fortes deste estudo inclui o seu desenho prospectivo usando amostras de sangue que foram obtidas antes do diagnóstico. Além disso, devido aos nossos acompanhamento detalhado e frequência alimentar questionários fomos capazes de tomar possível confusão devido a fatores de risco conhecidos ou suspeitos para o cancro colorectal em consideração. Uma das principais desvantagens deste estudo é que as amostras de sangue foram apenas obtidos em um ponto de tempo; No entanto, no HPFS, IGF-1, IGFBP-3 e os níveis molares de IGF-1 /IGFBP-3 foram fortemente a moderadamente correlacionados quando medido em 149 amostras doados cerca de 3 anos de intervalo (coeficiente de correlação de Spearman parcial após o ajuste para a corrida: IGF 1 = 0,70, IGFBP-3 = 0,68, proporção molar = 0,59) [75]. Para 25 (OH) D do respectivo coeficiente de correlação de Pearson, após ajuste para idade, raça e estação do ano foi de 0,70 (144 amostras) [76]. Outra limitação do nosso estudo foi que, devido ao tamanho da amostra ea análise de múltiplos fatores, tivemos estratificar por medianas para definir “alto” e “baixo” de exposição para 25 (OH) D, IGF razão molar /IGFBP3 e C -p�tido, e não fomos capazes de olhar para gamas mais extremas (por exemplo, alta vs. Quintiles baixo). Apesar desta limitação, fomos capazes de observar as interações estatisticamente significativas tanto no aditivo e multiplicativo escalas.

Para o nosso conhecimento nenhum estudo epidemiológico analisou interações entre os componentes do eixo IGF ou peptídeo C e plasma de 25 (OH ) D níveis, com relação ao risco de câncer colorretal. Portanto, os resultados deste estudo prospectivo precisam ser confirmados em outros estudos antes de conclusões significativas podem ser tiradas. No entanto, a partir de um ponto de saúde pública de vista, se confirmaram estes achados proporcionaria uma maneira relativamente fácil para reduzir o risco de câncer colorretal entre aqueles com níveis elevados de peptídeo C alta IGF-1 /IGFBP-3 ratio ou como o status da vitamina D é uma fator de risco facilmente modificáveis.

em conclusão, se confirmado em outros estudos, os resultados deste estudo sugerem que a melhoria status da vitamina D pode ajudar a diminuir o risco de câncer colorretal associado com maior IGF-1 rácio /IGFBP3 ou C- Os níveis de peptídeo.

Reconhecimentos

Agradecemos ao Dr. Bernard Rosner, Dr. Brendan Keenan e Dr. Lori B. Chibnik de apoio estatístico. Além disso, gostaríamos de agradecer aos participantes e equipe de Estudo de Saúde das Enfermeiras e do Health Professionals Follow-Up Study por suas valiosas contribuições, bem como os seguintes registros de câncer do estado para sua ajuda: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.