Abstract

Fundo

A maioria dos pacientes com câncer de esôfago inoperáveis-avançado (EGC) têm um mau prognóstico. stent esofágico, como parte de uma gestão terapia paliativa melhorou dramaticamente a qualidade de vida dos pacientes EGC. stent das vias aéreas é geralmente proposto no caso de complicação stent esofágico, com uma elevada taxa de insucesso. O estudo foi realizado para avaliar a eficácia e segurança do programado e das vias aéreas stent em caso de implante de stent esofágico indicado para EGC não regulares.

métodos e resultados

O estudo é um estudo observacional realizado em unidades pulmonares e endoscopia gastroenterologia. pacientes consecutivos com EGC foram encaminhados para unidades de endoscopia. Foram analisados ​​os resultados do implante de stent das vias aéreas em pacientes com indicação de stent esofágico admitiu em emergência ou com uma intervenção programada. Quarenta e quatro pacientes (58 ± \\ -8 anos de idade) com indicação stent esofágico foram investigados. Sete pacientes (grupo 1) foram admitidos em emergência devido à complicação de stent esofágico nas vias aéreas (4 fístulas, 3 casos com infiltração maligna e compressão). Airway stent falhou por 5 pacientes. Trinta e sete pacientes restantes tiveram um procedimento de implante de stent programada (grupo 2): stent foi inserido para 13 pacientes com traqueal ou infiltração maligna dos brônquios, 12 pacientes com fístulas e 12 pacientes com vias aéreas compressão extrínseca (indicação preventiva). Stent via aérea foi bem tolerado. Com risco de vida complicações estavam relacionadas ao grupo 1. No geral sobrevida média foi de 26 +/- 10 semanas e foi significativamente menor no grupo 1 (6 +/- 7,6 semanas) do que no grupo 2 (28 +/- 11 semanas), p 0,001). Programado duplo stent sintomas melhoraram significativamente (95% no dia 7), com baixo índice de complicações (13%), e alcançou um tratamento de câncer específica (84%) na maioria dos casos.

Conclusão

stent a via aérea deve ser sempre considerada em caso de indicação de stent esofágico. Uma abordagem multidisciplinar, com avaliação inicial das vias aéreas melhorou o prognóstico e diminui as complicações das vias respiratórias relacionadas com stent esofágico. Procedimentos de emergência foram raramente eficaz na nossa experiência

Citation:. Paganin F, Schouler L, Cuissard L, Noel JB, Becquart J-P, Besnard M, et al. (2008) Airway e esôfago Stent em Pacientes com câncer avançado do esôfago e comprometimento pulmonar. PLoS ONE 3 (8): e3101. doi: 10.1371 /journal.pone.0003101

editor: Rory Edward Morty, Universidade de Giessen Lung Center, Alemanha |

Recebido: 14 Abril de 2008; Aceite: 23 de julho de 2008; Publicação: 29 de agosto de 2008

Direitos de autor: © 2008 Paganin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Gerenciamento de câncer de esôfago avançado (EGC) é ainda um desafio médico e técnico [1]. A maioria dos pacientes inoperáveis ​​são incapazes de engolir alimentos e, portanto, submeter a alimentação intravenosa com complicações hospitalares relacionados. Em caso de esophagotracheal ou fístulas brônquicas, o prognóstico imediato é pobre resultando em aspiração contínua, mediastinis e pneumonia [2]

stent esofágico drasticamente a melhoria da qualidade de pacientes ao vivo com uma restauração da alimentação natural, [3] -. [ ,,,0],6]. No entanto, em muitos casos, os pacientes experimentaram secundariamente tosse e as dificuldades de respiração. obstrução das vias respiratórias aguda com a asfixia foi descrito após a inserção de stent esofágico (Figura 1, 2). Esta complicação foi relacionada com a saliência stent esofágico nas vias aéreas (figura 1) [7] – [9]. stent dupla foi proposto para a gestão de fístulas esôfago-traqueal [10] – [15]

O carina e brônquio principal esquerdo foram gravemente feridos.. A fibroscopia inicial realizada antes da colocação de stent esofágico, mostrou uma ligeira compressão intrínseca da parte inferior da traquéia e brônquio principal esquerdo.

O paciente apresentou pneumonia por aspiração.

A objetivos deste estudo foram avaliar o resultado da programada e não-programada stent das vias aéreas, bem como o impacto da avaliação broncoscópica adequadas sobre a qualidade de vida e sobrevida em 44 pacientes consecutivos com EGC que estavam candidato a implante de stent esofágico.

Materiais e Métodos

pacientes

44 pacientes consecutivos (37 homens e 7 mulheres, com idade média de 58 ± \\ -8) foram analisados ​​entre 2001 e 2007. Todos os pacientes tiveram o diagnóstico de esôfago carcinoma de células escamosas (ou adenocarcinoma) e não eram considerados candidatos à cirurgia devido ao estádio avançado. Todos estes 44 pacientes foram indicados para o implante de stent esofágico. Todos os pacientes foram encaminhados para o nosso departamento de broncoscopia por gastroenterologista do paciente. A tomografia computadorizada foi realizada inicialmente e analisados. fibroscopia brônquica flexível sob anestesia local foi realizada antes do procedimento de intervenção, a fim de descrever alterações das vias aéreas e confirmar a indicação de um procedimento intervencional. O último foi o resultado de uma equipe multidisciplinar, incluindo cirurgião torácico, ENT, endoscopista digestivo e um broncoscopista intervencionista experiente. Airway descobertas foram classificados como segue: 1- fístulas esofágicas com traquéia e /ou brônquios principais 2- infiltração maligna das vias respiratórias (que requerem debulking ou não) 3- compressão extrínseca de partes da via aérea sem infiltração maligna. Em geral, vias aéreas stents só foi proposta, se a inserção do stent esofágico foi indicado. Em caso de fístula e /ou infiltração maligna das vias aéreas, um stent dupla foi sistematicamente proposto. No caso de compressão extrínseca, um stent das vias aéreas foi proposto em pacientes com desobstrução do lúmen inferior a 40% ou com ou retenção de secreção brônquica abaixo compressão. Para compressão extrínseca menos grave, um stent via aérea foi proposto como uma indicação preventiva para evitar complicações induzidas pelo stent esofágico.

A colocação de stent

colocação de stent esofágico.

Todos os procedimentos foram realizadas sob anestesia geral. Um fio guia foi inserida através da fibroscopia (Olympus, Tóquio, Japão), em todo o tumor, e para a parte distal do esófago ou no estômago, com orientação fluoroscópica. Na estenose grave, um cateter de balão vazio com um balão de 10-12 mm de diâmetro foi então passado sobre o arame guia até uma posição em frente da estenose. O balão foi lentamente inflado até a deformidade ampulheta criado pelo estreitamento desapareceu do contorno balão. Um stent revestido metálico (Ultraflex, Boston Scientific, EUA) pelo menos 4 cm maior do que a estenose foi, em seguida, colocada de modo que a sua proximais e distais partes repousava sobre as margens superior e inferior da estenose. Em caso de fístula a parte coberta do stent foi colocado para fechar a abertura. Um controle visual foi realizada no final do procedimento para verificar a reabertura do esôfago e /ou o fechamento da fístula.

traqueal e /ou técnica de colocação de stent brônquica.

Todos os procedimentos foram realizados sob anestesia geral, com um broncoscópio rígido (EFER, La Ciotat, França). Em caso de proliferação maligna intraluminal, YAG-laser (Kontron, Eching, Alemanha) fotoablação ou eletrocautério (ERBE, Tübingen, Alemanha) foi realizada a fim de restaurar calibre das vias aéreas antes de stent nas vias aéreas (Ultraflex, Boston Scientific, EUA; stent Dumont, Novatech, La Ciotat, França). Quando necessário, um balão de dilatação foi usada para restaurar diâmetro das vias aéreas. A técnica do balão foi idêntico para a colocação de stent esofágico. material protético foi inserido como necessária e imediatamente reposicionada sob controle visual quando necessário, como recomendado. Em caso de fístula, a parte coberta do stent foi colocado para cobrir a abertura, eo comprimento total foi calculada de forma a que os fundos não cobertos dos stents estavam em uma área não-patológica da via aérea.

Tempo de ambos os procedimentos.

Nós tentamos inserir o stent das vias aéreas em primeiro lugar, para evitar a compressão da via aérea pelo stent esofágico. Em 13 casos, tanto a colocação de stents foram realizados durante o mesmo procedimento, o stent das vias aéreas em primeiro lugar.

Avaliação e acompanhamento

Todos os dados foram registrados prospectivamente. Avaliação do stent via aérea foi realizada imediatamente e dentro do 1

st semana após a inserção. Follow-up dados foram coletados em 38 pacientes.

Todos os pacientes deram uma assinado informar consentimento descrevendo o procedimento intervencionista. O estudo foi submetido e aprovado pelo comitê de pesquisa da nossa instituição (Comissão de la Recherche Clinique du CHR /GHSR). De acordo com a regulamentação francesa, sem a aprovação ética era obrigatória como pacientes foram submetidos a diagnóstico e tratamento único padrão.

A análise estatística

Os dados são apresentados em média +/- desvio padrão ou porcentagem. O teste U de Mann-Whitney foi usado para avaliar diferenças na variável contínua. fatores clínicos, questões terapêuticas em pacientes do grupo 1 vs grupo 2 foram analisados ​​através do χ2 ou exato de Fisher. Sobrevivência diferença entre o sub-grupo foi avaliada pelo teste de Kruskall Wallis. As variáveis ​​com uma

p

-valor menos de 5% foram considerados como estatisticamente significativos. As análises foram realizadas com o software StatView 2, conceito ábaco, inc, EUA.

Resultados

de características, condições gerais e os resultados estão listados na tabela 1 e na Tabela 2. Entre os 44 pacientes Paciente, 7 foram encaminhados em caso de emergência devido a complicações das vias respiratórias relacionadas com o stent esofágico (grupo 1). Entre estes 7 doentes, 3 deles recebeu uma avaliação de fibra óptica brônquica antes da colocação de stent esofágico, que revelou uma fístula (um paciente), uma leve compressão brônquica extrínseca (um pacientes), e uma infiltração complexo e estenose da carena e brônquio esquerdo ( um paciente). Tempo entre o implante de stent esofágico e admissão de emergência para complicações respiratórias foi de 8,5 +/- 9 dias (intervalo 2-29). Os 37 pacientes restantes foram encaminhados por uma equipe multidisciplinar de uma intervenção stent programada (grupo 2). Entre os 44 pacientes, 17 (38,5%) tiveram uma fístula, 14 (32%) a infiltração maligna, e 13 (32,5%) compressão extrínseca das vias aéreas. A percentagem de obstrução da luz induzidas por compressão extrínseca foi avaliada por avaliação visual durante broncoscopia, e variou de 5 a 60% (média de 29 +/- 12). Quinze (34%) pacientes tinham envolvimento traqueal, 17 (38,6%) tiveram um envolvimento brônquico esquerdo. Foi diagnosticada uma traqueal, carina, e ambos principal proliferação maligna dos brônquios em 9 (16%) pacientes. Três (5%) pacientes tiveram uma traqueal eo envolvimento brônquio esquerdo principal. Um procedimento de desobstrução foi necessário para 16 pacientes. Um único stent metálico brônquica esquerda (16 mm de diâmetro, 40 mm de comprimento) foi inserido em 19 casos, um stent Y Dumont em 4 casos (vários tamanho adaptado), e um stent traqueal metálica (18 a 20 mm de diâmetro, 60 a 80 mm de comprimento) em 17 casos. Dois pacientes tiveram um duplo stent brônquica (stent Dumont para o brônquio direito, stent metálico para o brônquio esquerdo), e 2 pacientes a traqueia e stent metálico brônquica esquerda. Airway stent era impossível para 5 pacientes.

complicações do procedimento são apresentados na tabela 3.

1- complicações stent esofágico

1a- no esôfago.

abertura parcial em 4 pacientes, granuloma não-malignas na parte superior do stent em 6 pacientes (que requerem fotoablação LASER em 2 casos e, um stent adicional dentro do esôfago original, em 4 casos), grande dor de garganta, devido à inserido um stent para uma fístula da parte superior do esófago de um paciente (stent foi removido no dia 2, e o stent traqueal foi eficaz sozinha para fechar a abertura), crescimento excessivo do tumor em 2 pacientes (relacionado a uma rápida progressão da doença). bolo alimentar impactação foi facilmente controlado por 2 pacientes. migração do stent foi baixa e observada em apenas 2 pacientes (5,5%).

1b- nas vias aéreas.

um paciente com um stent brônquico esquerdo tinha uma compressão não-sintomático devido ao esôfago stent. As principais complicações ocorreu em 7 pacientes internados em emergência. Cinco tinha uma protrusão do stent esofágico na via aérea (4 envolvendo a carina), resultando numa grande obstrução das vias aéreas e de fístula. Um paciente teve compressão extrínseca da traquéia com proliferação maligna exigindo desobstrução LASER urgente. Um paciente teve uma grande compressão do brônquio principal esquerdo. Era impossível inserir um stent via aérea para 5 destes pacientes, que, infelizmente, morreu rapidamente (tabela 2).

2- Airway stent complicações

stents Airway foram bem toleradas. Todos os pacientes foram solicitados a realizar nebulização com soro fisiológico duas vezes por dia para evitar a obstrução das vias aéreas stent. foi observada dor transitória para 22 (50%) pacientes. Um paciente teve desconfortável mau hálito. Nós não observamos qualquer migração para os 26 pacientes com fístula e esophagotracheal ou proliferação maligna dos brônquios. Um stent bronquial preventiva migraram após a aplicação a quimioterapia devido a uma redução significativa no volume do tumor, e era facilmente removido. foi observada obstrução stent brônquica parcial com secreções em 2 casos (facilmente controlada). Uma fístula secundária da carina ocorreu em 2 pacientes com stents bronquiais duplos (um stent Y Dumont foi inserido após a difícil extração do stent metálico por 1 paciente. Nenhuma outra complicação foi relacionado para o outro). Observamos 4 granulomas na parte superior do stent nas vias aéreas (1 a terapia a laser só é necessária, sem recidiva).

O impacto do uso de stent é apresentada na tabela 4. Os sintomas respiratórios foram melhorados no dia1 e 7 (p = 0,004; RR 3,5: 2-7 e p ​​ 0,001; RR 13: 3-55, respectivamente). Quimioterapia e /ou radioterapia foi administrada em 26 pacientes, os mais de 18 pacientes tiveram melhores cuidados de suporte. terapia EGC planejado foi administrada em 1/5 pacientes do grupo 1 e em 25/26 pacientes do grupo 2 (p 0,001; RR 20,8: 3-150). A sobrevida média foi de 26 +/- 10 semanas (intervalo: 1-54). A sobrevivência foi significativamente menor no grupo 1 os pacientes (6 +/- 7,6 semanas; range1-22) do que nos pacientes do grupo 2 (28 +/- 11 semanas, variando 2-54)) (p 0,001). No grupo 2, não observamos diferenças de sobrevivência entre os três sub-grupos (fístula, proliferação maligna e, de compressão). Até à data, 6 pacientes ainda estão vivos.

Discussão

Nós relatamos aqui 44 tentativas de implante de stent dupla, envolvendo tanto as vias aéreas e do esôfago em pacientes com câncer de esôfago avançado (EGC). stent dupla foi realizada com sucesso em 39 pacientes um falharam em 5 pacientes que todos tinham sido admitidos em emergência. Procedimentos de emergência levou a pior prognóstico, enquanto procedimentos agendados foram associados com um melhor prognóstico. Enfatizamos o valor potencial de um stent vias aéreas preventiva antes de procedimentos de esôfago em casos de compressão extrínseca.

stent o esôfago tem melhorado dramaticamente a qualidade de vida de pacientes com câncer de esôfago em fase terminal. Enquanto esôfago utilidade stent foi publicada uma década atrás [7] – [16], avançou EGC com o envolvimento das vias aéreas ainda é uma condição difícil para os médicos. Não há diretrizes atuais para procedimentos stent esofágico aconselhando para a broncoscopia antes da inserção do stent. Estridor pieira ou pode ser induzido durante a dilatação esofágica com uma vela ou um balão, portanto, o que sugere maior compressão das vias aéreas. No entanto, pensamos que a avaliação de rotina das vias aéreas por fibrobroncoscopia deve ser obrigatória para a avaliação da EGC.

Observou-se que os procedimentos de emergência foram associados com um prognóstico pobre quando comparado com procedimentos agendados. Os 7 pacientes internados em emergência foram encaminhados para a suíte broncoscopia por causa de sintomas respiratórios que ocorrem imediatamente ou logo após o procedimento de stent esofágico devido a lesões na parede, protrusão nas vias aéreas, ou aumentado dramaticamente preexistente compressão extrínseca. Nestes casos, o procedimento intervencional pulmonar foi encontrada extremamente difícil, resultando em falha do stent das vias aéreas em 5 casos. Um paciente morreu durante a intervenção e, os outros 4 falecidos dentro de 3 semanas. Não há possibilidades para a realização de qualquer julgamento, nem cego nem controlado, nestas situações paliativas de emergência. Portanto, fibroscopia das vias aéreas deve ser discutido o mais rapidamente possível para todos os pacientes EGC no momento da A tomografia computadorizada ou gestão de esôfago.

Felizmente, na maioria dos pacientes, uma abordagem multidisciplinar permitido para agendar stent brônquica antes de stent esofágico. Foram considerados três indicações principais: fístula, invasão maligna e compressão extrínseca. Este último pode ser considerado como um processo preventivo ainda não publicado

No caso de fístula esophagotracheal confirmada, uma colocação de stent das vias aéreas para contrariar a compressão induzida pelo dispositivo de esôfago tem já sido propostos por vários grupos [10]. – [12], [17], [18]. Nestes casos, sistematicamente inserida traqueal, brônquica ou stents Y Dumont. Para nossa opinião, o dobro stent apresentar as seguintes vantagens em pacientes com fístula oesphageal: i) impedir a protrusão do stent esofágico nas vias aéreas ii) aumentar o fechamento da fístula pelo stent via aérea iii) diminuir as migrações do stent que ambos os stents interagir uns com os outros .

invasão maligna das vias aéreas foi a segunda indicação considerada para o dobro stent. LASER inicial ou desobstrução eletrocautério +/- debulking mecânica adicional foi muitas vezes necessário para restaurar uma abertura satisfatória do lúmen das vias aéreas. Nestas situações, as propriedades mecânicas da parede das vias aéreas foram severamente comprometido. Mais uma vez, a inserção do stent esofágico pode aumentar a obstrução das vias aéreas. O stent das vias respiratórias foi então usada para restaurar uma traqueal ou brônquica quadro. Nestes casos, o dobro stent pode ser considerada útil para manter uma via aérea aceitável e evitar um grande risco de fistulisation nos casos em que a quimioterapia ou radioterapia é planejado.

inserção do stent Preventiva foi a terceira situação. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro relatório que descreve esta indicação. compressões extrínsecas das vias aéreas foram os únicos resultados em 12 pacientes. Devido à natureza assintomática destas compressões das vias aéreas foi proposto um stent das vias aéreas preventivo na área estreitada das vias respiratórias antes stent esofágico. É difícil prever o resultado de uma inserção do stent esofágico sozinho. complicações stent esofágico foram extensivamente descritos na literatura [19] – [28] e, dependem do tipo de stent utilizado. stents mais velhos (stents Z, wallstents) estão mais relacionados com complicações do que stents modernos (Ultraflex, Polyflex) [27], [28]. As complicações imediatas como a perfuração é variável e varia de 2 a 20% [22]. As complicações tardias como a fístula também são variáveis ​​(0-10%). Wang et al relataram principais complicações (fístula perfuração) em 16% dos pacientes [27] e uma avaliação relatado até 30% destas complicações [29]. radioterapia anterior foi encontrado para aumentar o risco de complicações stent esofágico [28] – [30]. Para nossa opinião, essas taxas de complicação pode ser subestimada, como o exame das vias aéreas não foi relatada. Em comentários recentes, alguns autores chamaram a atenção para o risco de comprometimento das vias aéreas quando a massa neoplásica estreita a traqueia (figura 3) [30], [31]. Eles aconselhados a considerar a avaliação das vias aéreas e implante de stent traqueobrônquica nessas situações de alto risco (infiltração maligna na terceira parte proximal do esôfago) 22, 30, 31. Perfuração e fístula são importantes e complicações com risco de vida, e deve ser evitado em nestas situações paliativas, onde a qualidade de vida é o principal ponto final. Pensamos que o implante de stent dupla preventiva pode ser considerada. melhora global dos sintomas respiratórios e, boa tolerância de stents das vias aéreas foram os principais pontos para promover este procedimento. Além disso, o procedimento de implante de stent agendada permissão para administrar terapia de EGC planejada para pacientes 96%, em comparação com 14% no grupo de emergência. Esta abordagem pode ser benéfica para pacientes EGC. Ao fechar fístulas e diminuindo complicações das vias aéreas relacionadas com implante de stent esofágico, aspiração crônica, sepse crônica e atelectasia recorrente eram incomuns em pacientes com implante de stent via aérea agendada. A quimioterapia e /ou radioterapia foram administrados sem atraso. stents metálicos cobertos (Ultraflex®) foram utilizados principalmente por causa de suas propriedades de alta expansão para neutralizar o stent metálico esôfago maior e mais amplo. Em caso de envolvimento carina, foram utilizados apenas stents Y silicone (novatech®). No entanto, todos os stents comercializados recentes provavelmente pode ser considerado para esta indicação, dependendo da experiência do médico [32].

Initial fibroscopia encenação mostrou compressão extrínseca sem fístula e /ou proliferação maligna na traqueia. stent esofágico foi necessária por causa da disfagia completa. stent dupla foi realizada antes da radioterapia paliativa. Não houve complicações.

O calendário da dupla stent é a última edição [31]. Nós tentamos inserir o stent das vias aéreas em primeiro lugar. À medida que o stent esofágico foi sempre mais e mais ampla, a força de expansão era, por conseguinte, maior. Para stent da traqueia vários dias após o implante do stent esofágico pode ser perigosa, e (podem) requer uma dilatação com balão com um risco de ruptura traqueal [33]. Em nossa experiência, o primeiro stent da via aérea foi fácil e segura. Esta deve ser avaliada de forma mais sistemática.

Nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, nós não realizar um estudo controlado para stents preventivas. No entanto, não foi observada nenhuma diferença clara para o prognóstico, sugerindo que o implante de stent das vias aéreas preventiva não interferir com o resultado geral. estudos cegos, randomizados e controlados são difíceis de realizar nesta população de doentes devido a considerações éticas e práticas. Em segundo lugar, a qualidade de vida do paciente (QDV) não foi avaliada por um sistema de pontuação validado. No entanto, a melhora dos sintomas respiratórios foi um grande resultado do procedimento. Como esses pacientes são considerados pacientes incuráveis ​​na terapia paliativa, a sobrevivência não foi considerado um ponto final adequado e relevante. Tempo entre a inserção do stent e recorrência dos sintomas é um melhor ponto chave. No entanto, os pacientes EGC em fase terminal têm múltiplos sintomas emaranhados, o que torna difícil avaliar precisamente recidiva dos sintomas. Além disso, sinais GI específicas, muitas vezes ofuscar sintomas respiratórios. Última, não avaliamos claramente o impacto do stent esofágico na melhoria de disfagia e condições gerais (ganho de peso, recuperação de ingestão oral). No entanto, os nossos resultados não devem ser diferentes, conforme indicado na literatura.

Em conclusão, nossa opinião é a de considerar o dobro stent em três situações. 1- Como uma abordagem curativa no caso de uma fístula e /ou envolvimento maligno parede das vias aéreas. 2- Sendo uma abordagem preventiva em caso de uma traqueal extrínseco ou compressão brônquica, mesmo antes de qualquer sintomatologia 3- Sendo uma abordagem preventiva em caso de um grande tumor de esôfago proximal quando a radioterapia é agendada. stents das vias aéreas deve ser inserida antes ou durante o implante de stent esofágico de evitar dificuldades técnicas secundárias.

Devido ao mau prognóstico da EGC, implante de stent esofágico como um procedimento paliativo pode aumentar a qualidade de vida geral. No entanto stent duplo (vias aéreas e esophageus) pode impedir situações de emergência secundárias com complicações potencialmente fatais e altos custos de hospitalização recorrentes.

Reconhecimentos

François Lilienthal, MD e Lisa Gombosi-Lilienthal, Philadelphia, PA , EUA para a revisão do manuscrito.