Abstract

Estudos observacionais sugerem que os homens obesos têm um risco menor de câncer de próstata incidente, mas um risco aumentado de avançada e cancros fatais. Estas observações poderiam ser devido a confusão, viés de detecção, ou um efeito biológico da obesidade. Os estudos genéticos são menos suscetíveis a confusão de epidemiologia observacional e pode sugerir como surgem associações entre fenótipos (tais como a obesidade) e doenças. Para determinar se a associação entre a obesidade e cancro da próstata são causais, foi conduzido um estudo de associação genética da relação entre um único polimorfismo de nucleótidos conhecida por estar associada com a obesidade (

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rs9939609) e cancro da próstata. Os dados são de uma amostra populacional de 1550 cancros detectados na triagem de próstata, 1.815 prática idade e geral controles pareados com os valores da próstata sem restrições específicas de antígeno (PSA) e 1175 controles de baixo-PSA (PSA 0,5 ng /ml). O rs9939609 alelo, que foi associado com maior IMC na amostra, foi inversamente associado com globais (odds ratio (OR) versus todos os controles = 0,93; 95% intervalo de confiança (IC): 0,85-1,02 p = 0,12 por alelo) e de baixo grau (OR = 0,90; p = 0,81-,99 0,03 por alelo) o risco de câncer de próstata, mas positivamente associado com câncer de alto grau entre os casos (OR alto contra o cancro de baixo grau = 1,16; 0,99-1,37 p = 0,07 por alelo). Embora a evidência para estes efeitos foi fraca, eles são consistentes com os dados observacionais com base em fenótipos de IMC e sugerem que a associação observada entre obesidade e câncer de próstata não é devido à confusão. Mais pesquisas devem confirmar estes resultados, estendê-los a outras variantes genéticas relacionadas com o IMC e determinar se eles são devido ao viés de detecção ou alterações hormonais relacionadas com a obesidade.

registo julgamento

controlado por Trials. com ISRCTN20141297

Citation: Lewis SJ, Murad A, Chen L, Davey Smith G, Donovan J, Palmer T, et al. (2010) As associações entre um à obesidade genética Variant (

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rs9939609) e Prostate Cancer Risk. PLoS ONE 5 (10): e13485. doi: 10.1371 /journal.pone.0013485

Autor: Michael Nicholas Weedon, Peninsula Medical School, Reino Unido

Recebido: 24 de junho de 2010; Aceito: 23 de setembro de 2010; Publicação: 19 de outubro de 2010

Direitos de autor: © 2010 Lewis et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo número de concessão World Cancer Research Fund UK 2004/18. O Teste de próstata para o cancro e tratamento (Proteger) estudo é financiado pelo Instituto Nacional do Reino Unido Programa de Avaliação de Tecnologias em Saúde Investigação em Saúde para (projetos de 96/20/06, 96/20/99). Financiamento para o biorrepositório proteger em Cambridge é fornecido pelo Instituto Nacional de Pesquisas da Saúde através do Centro de Investigação Biomédica. A extração do DNA em Protect também foi apoiado pela concessão Departamento de EUA de Defesa W81XWH-04-1-0280 e Cancer Research Yorkshire. TP foi apoiada por MRC Projeto Grant G0601625. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer de próstata é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo [1]. O avanço da idade, cor da pele e uma história familiar de câncer de próstata são conhecidos fatores predisponentes [2], mas pouco se sabe sobre os fatores de risco modificáveis ​​para a doença. O conhecimento de tais factores podem auxiliar no desenvolvimento de estratégias preventivas e de tratamento. Como a obesidade tem sido encontrado para ser um fator de risco para muitas formas de cancro [3], e uma vez que é altamente prevalente entre as sociedades ocidentalizadas, parece razoável para investigar se ele também poderia ser um fator de risco para câncer de próstata.

Os estudos de observação de obesidade e câncer de próstata têm produzido resultados mistos. Uma meta-análise publicada em 2006 de 22 estudos de coorte prospectivos descobriram que a obesidade estava associada a um pequeno aumento no risco [4] câncer de próstata. No entanto, quando a análise estratificada foi realizada-out, os autores encontraram que o aumento foi limitado ao avançado, em vez de doença localizada [4]. Uma vez que esta meta-análise, vários estudos foram publicados que indicam que a obesidade está associada a um risco aumentado de câncer de próstata avançado ou fatal, mas com uma diminuição do risco de doença localizada [5] – [9].

há várias possíveis explicações para esses achados. Eles podem ter surgido como resultado da confusão por fatores como diabetes mellitus. A obesidade predispõe fortemente para diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e estudos epidemiológicos (incluindo a nossa própria [10]) têm consistentemente relataram uma associação inversa entre o DM2 e câncer de próstata (meta-análise agrupada risco relativo, RR = 0,84, 95% CI: 0,76 -0,93) [11].

Uma outra explicação poderia ser que a obesidade torna a identificação do câncer de próstata mais difícil, predispondo os homens obesos a apresentar mais tarde com doença mais grave, mas reduzindo a identificação de baixo grau, de baixo volume doença (viés de detecção, gerando associação positiva com câncer avançado, mas associações inversas com doença localizada). Esta possibilidade foi sugerida porque o exame de toque retal é tecnicamente mais difícil em pacientes obesos [9], as biópsias são mais propensos a levar a resultados falsos negativos devido ao tecido alargada [9] e estudos epidemiológicos descobriram que antígeno específico da próstata (PSA) concentrações são mais baixos nos obesos do que em homens não obesos [12] – [14], possivelmente devido a um maior volume de plasma na obesidade resultando em hemodiluição e, por conseguinte, menores concentrações relativas de PSA [15]. No entanto, a recente Prostate Cancer Prevention Trial relatou que as diferenças de grau e estágio do câncer foram mantidas, mesmo entre um grupo de homens que toda a biópsia da próstata foram submetidos [5], o que sugere que o viés de detecção devido a menores níveis de PSA entre os indivíduos obesos pode não conta para todos os efeitos observados. Além disso, a obesidade foi positivamente associado com progressão clínica em homens com cancro da próstata (ou seja, que todos foram submetidos a biópsia da próstata), independente do grau de câncer, palco e tratamento primário [16].

Embora a detecção do câncer de próstata pode ser mais difícil entre os homens obesos, o tratamento recebido pelos pacientes obesos que

fazer

desenvolver câncer de próstata pode ser menos eficaz do que o recebido por pacientes não-obesos, por exemplo, como resultado de dificuldades técnicas durante a cirurgia [17 ] ou dificuldade em atingir radioterapia [18].

é também possível que as alterações hormonais associadas com obesidade aumenta o potencial proliferativo de cancro da próstata.

In vitro

e estudos epidemiológicos demonstraram que as hormonas esteróides, leptina e insulina-like growth factor-1 (IGF-1), todos os quais são criados entre os indivíduos obesos, aumentar a proliferação de células de tumor da próstata [19], [20].

em resumo, enquanto que estudos epidemiológicos têm identificado diferenças no risco de câncer de próstata entre os homens obesos e não-obesos, a possibilidade de confundimento e viés significa que um efeito causal da obesidade no risco de câncer de próstata não tem ainda não foi conclusivamente demonstrada. Os estudos genéticos são menos suscetíveis a confusão de epidemiologia observacional [21] e pode oferecer um projeto de estudo de cortesia [22]. A existência de variações genéticas que alteram risco de desenvolver tanto a obesidade

e câncer de próstata

poderia constituir evidência em favor de um nexo de causalidade entre as duas doenças.

Um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), conhecido para ser associada com a obesidade (

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rs9939609), foi vigorosamente associado com o aumento do índice de massa corporal (IMC) e obesidade em várias populações de estudo [23] – [26]. Sugeriu-se que este efeito é mediado através de uma redução na saciedade [27] e consequente aumento no consumo de alimentos [28]. O SNP rs9939609 pode, portanto, apresentar uma exposição un-confundida com a qual a investigar a associação causal entre obesidade e câncer de próstata.

Nós a hipótese de que o genótipo AA de rs9939609, que está associada a um aumento do IMC, protegeria contra tumores da próstata não agressivos, aumentando simultaneamente o risco de tumores da próstata agressivos. Para testar esta hipótese, apresentamos dados de um grande estudo caso-controle aninhado dentro da fase de base populacional do Protect (teste da próstata para câncer e tratamento estudo) julgamento.

Materiais e Métodos

os participantes do estudo

os participantes neste estudo foram selecionados a partir do teste da próstata para câncer e estudo de tratamento (proteger), que é um estudo controlado randomizado ocorrendo em nove regiões do Reino Unido, com o objetivo de avaliar a eficácia , relação custo-eficácia e aceitabilidade de tratamentos para câncer de próstata localizado. Todos os homens com idades entre 50-69 anos a partir de cerca de 300 práticas gerais e sem cancro da próstata conhecido, foram convidados a participar de uma clínica de seleção de próstata levou-enfermeira e ter um teste de PSA. Os convites foram enviados entre 2001 e 2008 e mais de 89.000 homens participaram da clínica de verificação de próstata. Os participantes com um único nível de PSA levantou mais de 3,0 ng /ml foram convidados a participar departamento de urologia do Centro para o exame de toque retal (DRE), repita o teste PSA e transrectal ultra-som (USTR) biópsia guiada (10 núcleos), ou encaminhado para um urologista Se o nível de PSA foi mais de 20 ng /ml, para confirmar o estado do cancro da próstata. A idade dos participantes quando eles participaram da clínica de verificação da próstata, o nível de PSA, altura, peso, tabagismo, exercício físico e etnia e diabetes auto-referido foram recolhidos, quer por questionário ou por meio de entrevista enfermeira. Neste estudo, a nossa população caso consistiu de todos os homens com cancro da próstata identificados em clínicas de verificação da próstata realizados antes do final de novembro 2006 que deu o consentimento para a genotipagem.

estágio do câncer de próstata foi definida de acordo com o sistema de estadiamento TNM 2002 [29]. Pacientes com câncer em estágio entre T0-T2 foram definidos como tendo localizada câncer em estágio, enquanto os indivíduos com um estágio do câncer maior do que T2 foram definidos como casos em estágio avançado. grau histológico de câncer foi definida por Gleason registos com grau 7 como o cut-off (grau inferior: 7; grau superior: ≥7). Encontramos pouca sobreposição entre os casos de câncer de próstata mais agressivo definidos por estes dois métodos. Apenas 19,4% dos pacientes com escore de Gleason ≥7 tem câncer em estágio ≥T2, ao passo que 72,2% dos pacientes em estágio ≥T2 ter Gleason pontuação ≥7.

Dois grupos não sobrepostos de controles foram selecionados aleatoriamente a partir da piscina dos homens que participaram das clínicas de verificação da próstata e não têm câncer de próstata diagnosticado. Um grupo controle incluiu apenas participantes sem diagnóstico de câncer de próstata e com uma concentração de PSA 0,5 ng /ml ( ‘low PSA /controles super-normais “). O outro grupo incluiu apenas participantes sem um diagnóstico de câncer de próstata e colocou nenhuma restrição sobre a concentração de PSA ( ‘controles sem restrições “). controles sem restrições foram estrato corresponde a casos por idade (faixas de 5 anos) e do centro de cuidados primários (clínica geral) a partir do qual os homens foram recrutados; controles baixos de PSA foram pareados com os casos onde for possível, mas se um combinado de controle de baixa PSA não estava disponível, um controle incomparável baixo PSA foi selecionado. Multi-center aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa foi obtido a partir Trent MREC e consentimento por escrito para a realização de genotipagem anónimos sobre o sangue armazenado foi obtido a partir de participantes individuais. As descrições detalhadas do estudo proteger e o protocolo para a seleção caso-controle são publicados em outros lugares [30] – [32].

extração de DNA e genotipagem

A extração do DNA foi realizada por Tepnel (http : //www.tepnel.com). O

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variante rs9939609 foi genotipados em participantes proteger como parte de um estudo de associação genética examinando o efeito de 70 dieta /nutrição SNPs relevantes sobre o risco de câncer de próstata e foi realizada por KBioscience Ltd (www.kbioscience.co.uk ), que usam sua própria forma de PCR competitiva alelo-específico (Kaspar) e Taqman ™, para análise SNP. As amostras com insuficiência genótipo mais do que 10% (7 SNPs) foram definidos como tendo qualidade pobre de ADN (2,6%) e reduziu-se de uma análise mais aprofundada. A genotipagem foi repetido em 10% das amostras de estudo (com avaliação independente) e para 99,98% das amostras houve concordância exata entre os dois.

A análise estatística

A Pearson χ

2-teste foi realizado entre os controlos para assegurar que a distribuição de genótipos satisfeita de Hardy-Weinberg. Nós testamos as diferenças nas características demográficas e estilo de vida entre casos e controles, e entre baixo PSA e outros controles. Nós também testamos as diferenças de características entre estes genótipos. Utilizou-se o teste t de Student para as variáveis ​​quantitativas, como idade, IMC, nível de PSA (log transformado), exercer pontuações de intensidade e beber semanalmente e χ

2 testes de variáveis ​​ordenadas categóricas, tais como tabagismo (fumante atual, nunca fumante e não-fumante) e classe social (profissional, intermediário e manual). Associações de rs9939609 com todos os cânceres de próstata e câncer de próstata em estágio ou grau foram calculados utilizando modelos de regressão logística incondicional ajustados para idade exata na clínica de verificação de próstata e centro de estudo (variável de 9 níveis).

variável instrumental (IV) estimação do efeito do IMC sobre o câncer de próstata foi realizada dividindo-se as razões de chances de log genótipo para os resultados pela associação genótipo-BMI dos controles, conhecido como o tipo de estimador de Wald ou razão dos coeficientes de abordar [33], [34]. Esta estimativa foi exponenciadas a dar um odds ratio causais por unidade de mudança no IMC. O erro padrão da estimativa IV na escala de log foi calculado usando uma série de Taylor de a razão entre dois meios [35] A análise estatística foi realizada no software Statastatistical (versão 10; Stata Corporation, College Station, TX). Os valores de p são duas faces.

Resultados

amostras de DNA de 4664 participantes foram submetidos a genotipagem. Foram excluídos 91 indivíduos que relataram estar dos outros do que o branco europeu etnias em uma tentativa de evitar a estratificação da população em nossa análise. As distribuições de co-variáveis ​​na população restantes são apresentadas na Tabela 1. Os casos eram mais propensos a ter um histórico familiar de câncer do que os controles e mais propensos a ser não-fumantes, mas não diferiram em relação ao IMC, cintura-quadril ratio, exercer pontuação intensidade, ingestão de álcool, ou classe social. controles baixos de PSA eram mais jovens, tinham um IMC superior e bebiam mais álcool do que os controles ‘sem restrições’.

A genotipagem foi realizada com sucesso em 1550 de 1566 (99,0%) casos, 1815 fora de 1824 ( 99,5%) controles e 1.175 de 1183 (99,3%) controles. Genótipos conformados com Hardy-Weinberg em todos os 3 grupos (casos p = 0,91, ‘sem restrições’ controla p = 0,36, baixa PSA controla p = 0,14). Quatrocentos e quarenta e nove de 1545 homens em quem grau histológico foi confirmado foram definidos como tendo câncer de alto grau, enquanto que apenas 196 de 1546 casos foram definidos como tendo câncer em estágio avançado.

A Tabela 2 mostra a associação entre a

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rs9939606 genótipo e as características basais da população controle “sem restrições”. Não houve diferenças na distribuição dessas variáveis ​​por genótipo; eles não podem, portanto, confundir a associação entre o genótipo eo risco da doença.

A tabela 3 mostra a associação entre o genótipo ea média do IMC dos casos, controles ‘sem restrições’ e controlos “baixo-PSA”. A diferença entre genótipos AA e TT foi semelhante entre os 3 grupos com uma diferença total de 0,56 kg /m

2 (p = 0,007). Também avaliaram a associação entre o nível de PSA genótipo e log entre os casos e controles ( ‘sem restrições’) normais (Tabela 4), mas não entre os controles baixos de PSA (porque estes foram selecionados para ter níveis extremamente baixos de PSA ( 0,5 ng /mL), que é de cerca do limite de detecção e por isso é provável que a capacidade de detectar diferenças de níveis de PSA por genótipo irá ser reduzida neste grupo). Nós não encontramos nenhuma forte evidência estatística de quaisquer diferenças no nível de log PSA por genótipo (média log diferenças PSA comparando AA contra TT eram -0,07 e -0,06 entre os casos e controles, respectivamente).

a tabela 5 mostra os resultados de nossas análises das associações entre o genótipo eo risco de câncer de próstata. Aqueles com o alelo A teve uma menor chance de ALL- ou de baixo grau de câncer, em comparação com aqueles com o genótipo TT (p-valores para por efeitos de alelos foram entre 0,03 e 0,18). Os resultados para todos os casos em comparação com todos os controlos ( ‘irrestrita’ mais ‘baixo de PSA “) sugeriu uma redução de 7% por um alelo (IC 95% = -2% a 15%). Não havia evidências de uma redução de 10% (1% a 19%) no risco de cancro da próstata de baixa qualidade por alelo A (p = 0,03). Não houve associação com ter alto grau ou câncer em estágio avançado, por si só, mas entre os casos os resultados para o alto grau contra o cancro de baixo grau sugerem que o risco de doença de alto grau foi aumentado em 16% ao alelo A (95% CI-1 % a 37%, p = 0,07). No entanto, os valores de p não eram suficientemente pequenos para fornecer forte evidência contra a hipótese nula. Ajuste por se os homens tinham diabetes ou não (auto-relatório) não fez diferença para os resultados (não apresentados).

Instrumental estimativas variáveis ​​(Tabela 6) deu um OR de CI 0,77 (95% 0,52 , 1,15) para câncer de próstata por aumento de unidade no IMC (usando as estimativas por alelo para o genótipo) e um OR de CI 0,90, 2,03 1,35 (95%) para o alto grau contra o cancro de baixo grau por aumento de unidade no IMC.

Discussão

para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a olhar para uma possível associação entre um SNP de predisposição ao câncer de obesidade e de próstata. Nossa, grande estudo de base populacional aninhado caso-controle encontrou evidências fracas que o rs9939609 alelo, que foi previamente associada à obesidade e está associada com levantou IMC entre nossa população de estudo, protege contra incidência de câncer de próstata, e as evidências mais fortes que o mesmo genótipo protege contra o câncer de próstata de baixo grau. Isto suporta resultados de estudos epidemiológicos, incluindo o nosso próprio [36], que notaram que a obesidade protege contra o câncer de próstata localizado. O nosso estudo revelou alguma evidência de que rs9939609 Um alelo aumenta o risco de alto grau contra o cancro de baixo grau entre os casos mas FTO genótipo não foi associada com a presença de alto grau ou doença em fase avançada, por si só (ou seja, em comparação com controlos de cancro não próstata ). De acordo com estes resultados, não encontramos uma associação entre IMC e alto grau ou câncer em estágio avançado de próstata ou mesmo com o risco de câncer de próstata em geral em nossa análise observacional [36].

Enquanto os nossos tamanhos de efeito de genótipo foram relativamente modesto, é importante notar que o efeito do genótipo no IMC também foi modesto com um alelo por diferença de 0,28 kg /m

2. A análise variável instrumental sugere que o risco de câncer de próstata é reduzida em 23% por unidade do IMC, o que seria bastante substancial, embora os intervalos de confiança ao redor este efeito estão refletindo ampla, tanto a incerteza na associação genótipo-BMI ea incerteza no genótipo da próstata cancer Association.

em nossa sub grupo do estudo proteger (para o qual DNA estava disponível), não encontramos qualquer diferença no IMC médio entre casos e controles, mas uma análise mais abrangente não se restringe àqueles com DNA encontrado uma associação inversa do aumento do IMC com cancro localizado (trabalho não publicado), sugerindo que o poder pode ter sido um problema em nosso estudo. Aproximadamente um terço dos homens incluídos em nossa análise do genótipo não relatou seu IMC e por isso não poderia ser incluído no IMC – análise de associação câncer apresentados na Tabela 1. Se houvesse uma tendência para os homens com excesso de peso não denunciar o seu IMC, então este seria viés nossos resultados observacionais, mas não nossos resultados genótipo (como muito poucos homens elegíveis foram excluídos da análise do genótipo) em direção ao nulo.

é importante notar que, ao contrário de outros estudos que encontraram que o alto grau ou estágio avançado câncer foram mais prevalentes entre os homens com um IMC mais elevado, encontramos IMC para ser associado com grau de câncer de próstata entre os casos, mas não encontraram nenhuma diferença nas distribuições genotípicas (e, portanto IMC) entre os cânceres de alto grau e controles. Além disso, embora nós medimos o câncer de próstata mais agressivo utilizando tanto Gleason grau e estadiamento TNM, os efeitos mais fortes em nosso estudo foram encontradas utilizando uma classificação de grau de Gleason. Observou-se efeitos similares em uma análise anterior de vitamina D e progressão do câncer de próstata [relatamos e discutimos isso em detalhes na ref 36]. Em um estudo comparando a capacidade preditiva dos dois sistemas de classificação de câncer de próstata, escore de Gleason foi relatado para ter maior precisão preditivo para recorrência bioquímica em comparação com o estadiamento TNM [37]. Curiosamente, na meta-análise de IMC e câncer de próstata em MacInnes e Inglês [4], o estudo mostrou que o maior efeito do IMC sobre o aumento do risco de câncer mais agressivo foi o que usou Gleason classificação; todos os outros estudos utilizaram TNM e os seus resultados foram todos compatíveis com nenhum aumento no risco. Alternativamente, o fato de que nós e outros não encontraram nenhuma evidência de um aumento do risco para o estágio avançado entre os homens com câncer de próstata pode ser simplesmente devido ao baixo poder de detectar um efeito. Neste estudo, havia apenas 196 homens no grupo estágio avançado, em oposição a 449 no grupo de alto grau. intervalos de confiança para as estimativas de efeito de palco tanto de alta qualidade e avançada foram sobrepostos e compatível com a existência de um risco aumentado para a fase avançada, bem como câncer de alto grau. Tivemos cerca de 57% de energia para detectar um aumento ou uma diminuição de 10% no risco de câncer de próstata por alelo FTO, mas apenas cerca de 14% de energia para detectar um efeito semelhante com câncer em estágio avançado. Futuros estudos precisariam ser da ordem dos 2700 casos (ou em casos avançados, dependendo da pergunta) para ter poder de 80% para detectar um efeito dessa ordem com FTO genótipo.

Nosso estudo tem várias vantagens sobre estudos epidemiológicos tradicionais. Estudos genéticos de risco de doença são menos suscetíveis a fatores de confusão e causalidade reversa e, portanto, podemos estar razoavelmente confiantes de que o efeito protetor do genótipo rs9939609 não é devido a esses fatores. Neste ajuste estudo realizado por se os homens relataram ter diabetes ou não fez nenhuma diferença para os nossos resultados, sugerindo que a diabetes não é um fator de confusão na associação entre FTO genótipo eo risco de câncer de próstata. Isto está de acordo com Gong et al [5], que encontraram em seu estudo observacional que a associação entre obesidade e cancro da próstata risco foi independente da diabetes. Além disso, enquanto não podemos descartar a possibilidade de que nossos resultados são devido ao viés de detecção, a falta de um efeito de rs9939609, a concentração de PSA (Tabela 4) sugere que os níveis de PSA não desempenham um papel importante em nossas constatações. Se ignorarmos os p-valores e aplicar um fator de correção com base na diferença média nos níveis de PSA de log entre os controles com o AA e aqueles com o genótipo TT, descobrimos que a sub-detecção devido a um nível de PSA menor entre os indivíduos AA não pode explicar nossos resultados. A diferença média nos níveis de log de PSA entre genótipos AA e TT foi -0.06 unidades; isto equivale a uma diferença média geométrica de 0,94, isto é, uma diferença de 6% numa escala logarítmica. Se tivéssemos de reduzir a nossa PSA de corte de 6% entre os indivíduos AA teríamos biópsia mais 3 indivíduos. Desde a chance de detecção de câncer de próstata entre os indivíduos provenientes de biópsias em nosso estudo foi de 25%, seria de esperar 0,75 casos para ter sido perdidas devido a menores níveis de PSA entre indivíduos AA. Isso não afetaria os resultados da nossa análise do genótipo e do risco de câncer. Além disso, porque os nossos casos de câncer de próstata veio de um estudo de coorte de base populacional nossos resultados não são susceptíveis de ter surgido por viés sobrevivente. No entanto, enquanto viés de detecção de PSA é pouco provável para explicar os nossos resultados, é possível que viés de detecção, devido à biópsia poderia ter ocorrido. Tem sido sugerido que a biópsia entre os homens obesos são mais susceptíveis de conduzir a falsos negativos devido ao tecido alargada [9]. Em estudos futuros será importante para esclarecer o grau em que viés de detecção é responsável por associações entre IMC e câncer de próstata e se existe outro mecanismo causal que é responsável pela associação observada. Esses problemas podem ser resolvidos por mais análise aprofundada e um maior número de biópsias entre os homens obesos e também por investigar em que medida a outras vias tais como as vias hormonais podem explicar a associação.

randomização mendeliana oferece evidências de que é gratuito ao previsto pela epidemiologia observacional convencional e pode evitar confusão por fatores de estilo de vida e viés devido à causalidade [21] reversa. No entanto, é importante notar que existem limitações para esta abordagem. As consequências biológicas da variação no locus FTO e o mecanismo de associação observada desta com a massa gorda ainda não são claras. Vários estudos existem que apontam para um papel para esse locus na regulação da energia e hypothalamically regulados padrões de apetite [27] – [28], [38] – [42]. No entanto, a possibilidade de pleiotrophy na associação entre FTO genótipo eo risco de câncer de próstata não pode ser completamente descartada. Neste caso, utilizando vários instrumentos, isto é, várias variantes genéticas independentes que estão associados com o IMC poderia ajudar a reforçar a inferência de causalidade, como efeitos pleiotrópicos não são susceptíveis de influenciar os efeitos de cada instrumento da mesma maneira [22]. Além disso, é possível gerar múltiplas combinações de variações genéticas que são independentes uns dos outros para gerar estimativas de muitas variáveis ​​independentes como descrito em [43]. Estudos futuros utilizando vários instrumentos genéticos também pode usar combinações de alelos, como dezenas de alelos, para aumentar o poder e reforçar a IV estimativa [44].

Em conclusão, nossos dados fornece algumas evidências (embora fraco) que a A alelo rs9939609 pode proteger contra o risco de câncer de próstata ou de reduzir a probabilidade de essa doença ser detectada (em particular o cancro de baixo grau), mas pode aumentar a probabilidade de casos que possuem alto grau, em oposição ao câncer de próstata de baixo grau no momento do diagnóstico. Estas observações suportam as conclusões de estudos epidemiológicos que a obesidade protege contra o câncer de próstata localizado, mas aumenta o risco de câncer avançado. São necessários mais estudos deste SNP e investigações de outros polimorfismos obesidade associada para fornecer clareza nesta área.

Reconhecimentos

Agradecemos a enorme contribuição de todos os membros do grupo de pesquisa de estudo de proteger e especialmente o seguinte que estiveram envolvidos nesta pesquisa: Prasad Bollina, Sue Bonnington, Debbie Cooper, Andrew Doble, Alan Doherty, Emma Elliott, David Gillatt, Pippa Herbert, Peter Segurar, Joanne Howson, Liz para baixo, Mandy Jones, Roger Kockelbergh, Howard Kynaston, Teresa Lennon, Norma Lyons, Hilary Moody, Philip Powell, Stephen Prescott, Liz Salter, e Pauline Thompson.