Abstract
transdução de sinal da célula cancerosa Entendimento é uma pista promissora para descobrir alvos terapêuticos e marcadores específicos de tratamento de construção para câncer epitelial de ovário. Para brodaly ensaio os diversos sistemas conhecidos de receptores transmembranares, estudos prévios têm empregado dados medidos de expressão de genes em microarrays de alto rendimento. Começando com o conhecimento de pares ligando-receptor (validados LRPS), estes estudos postular que a correlação dos dois genes implica autócrino sinalização funcional. É nosso objetivo de considerar o peso adicional de evidências de que o prognóstico (sobrevida livre de progressão) pode trazer para priorizar mecanismo de sinalização específico de cancro do ovário. Fizemos um levantamento de três grandes estudos de cancros do ovário epiteliais, com medições de expressão de genes e informação clínica, modelando o tempo de sobrevivência tanto categoricamente (long /short de sobrevivência) e continuamente. Usamos correlação diferencial e riscos proporcionais regressão para identificar conjuntos de LRPs que são prognóstico e correlacionados. De LRPs 475 candidatos, 77 mostram evidências reprodutível de correlação; 55 mostram correlação diferencial. modelos de sobrevivência identificar 16 LRPs com reproduzida, interações significativas. Apenas dois pares de mostrar ambas as interações e correlação (PDGFAPDGFRA e COL1A1CD44), sugerindo que a maioria dos LRPs prognostically úteis agir sem feedback positivo. Avaliamos ainda mais a conectividade de receptores usando um modelo gráfico Gaussian encontrar um gráfico grande e um número de redes desconectadas menores. Estes LRPs podem ser organizados em grupos de sinalização mutuamente exclusivas que sugerem diferentes mecanismos aplicam-se a diferentes pacientes. Conclui-se que uma mistura de LRPs autócrinos e endócrinos influenciar o prognóstico no câncer de ovário, existe um mix heterogêneo de sinalização temas em todo pacientes, e apontam para uma série de novas aplicações das terapias específicas existentes que podem beneficiar de cancro do ovário.
Citation: Eng KH, Ruggeri C (2014) Conectando prognósticos ligando do receptor de sinalização Loops no câncer de ovário avançado. PLoS ONE 9 (9): e107193. doi: 10.1371 /journal.pone.0107193
editor: Rolf Müller, da Universidade Philipps, Alemanha |
Recebido: 29 Abril, 2014; Aceito: 06 de agosto de 2014; Publicação: 22 de setembro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Eng, Ruggeri. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Os dados estão disponíveis a partir do navegador de dados do TCGA (cancergenome.nih.gov) ea expressão gênica NCBI Omnibus (GEO: GSE9899, GEO: GSE32062).
Financiamento: Este trabalho foi apoiado por Roswell Park Cancer Institute, National Cancer Institute P30CA016056 concessão (www.cancer.gov), uma concessão do Roswell Park Alliance Foundation (KHE), eo RPCI-UPCI ovário SPORE (P50CA159981). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Fundo
transdução de sinal contém cluses a como aberração em células cancerosas podem levar ao crescimento descontrolado ea divisão. Postula-se que os títulos de transdução de sinal funcional pode ser encontrado através da análise da estrutura de correlação baseia-expressão de ARNm de pares ligando-receptor (conhecido LRPs) [1]. Se correlação é encontrada entre um par, infere-se que eles formam um loop de feedback positivo, uma relação de sinalização autócrina.
Uma pesquisa em 2006 examinou pares de sinalização autócrina em câncer epitelial de ovário (EOC) [2] e confirmado suas descobertas por coloração imuno-histoquímica. Importante, este estudo continuou a desenvolver a ideia de que diferenciais de sinalização (uma mudança no status autócrina) pode ser associada com o prognóstico.
correlação diferencial estatística ou diferencial co-expressão técnicas (DC) têm avançado significativamente nos últimos anos, permitindo para a consideração de associações multivariados além do tratamento LRPs um de cada vez [3]. Por exemplo, um modelo gráfico Gaussian (GGM) estuda a matriz de precisão (o inverso da correlação) para inferir sinalização e trabalho estatístico desenvolveu técnicas para o controle de descoberta de falsas adequada [4]. Recentemente, tem sido proposto para estimar directamente a diferença em matrizes de precisão para estudar diferencial de sinalização [5].
Combinando novas técnicas de correlação com o conhecimento prévio de pares candidatos de sinalização derivadas de modelos de dobragem e proteína experiências bioquímicas confirmativos [6 ], nós suspeitado que uma pesquisa multivariada pode render melhor compreensão funcional da sinalização clinicamente relevante com forte potencial translacional. Nós nos concentramos no estudo Cancer Genome Atlas (TCGA) de câncer de ovário [7] como um conjunto descoberta emparelhado com dois grandes estudos, independentes para validação [8], [9]. Nosso plano é uma atualização do estudo realizado pela Castellano
et al
. (N = 522), em que cada um dos novos totais conjuntos de dados mais de 500 pacientes e compreendem um conjunto mais clinicamente relevante – um percentual maior de EOC de alta qualidade e de longo seguimento períodos – cada conduzida como único estudo em vez de vários pequenos estudos
aumentar a hipótese de sinalização autócrina com modelos baseados em correlação semelhantes de transdução de sinal de câncer relevantes. Zandi e colegas avaliação de uma série de modos de sinalização deletério na família de receptores transmembranares de EGFR [10], relevantes para os dados de expressão são: a sobre-expressão do ligando, a sobre-expressão do receptor, e interferência do receptor do receptor. Além da análise DC, nós consideramos se o termo de interação em um modelo de regressão de sobrevivência pode detectar uma associação diretamente. Finalmente, consideramos se LRPs prognósticos variam ao longo do tempo e heterogenously através pacientes.
Métodos
Ligand-Receptor Pair Database
Foram identificados interagindo pares da base de dados de Ligando-Receptor Partners (DLRP, https://dip.doe-mbi.ucla.edu/[1]), combinando 162 ligantes, 131 receptores e 419 interações emparelhados na matriz Affymetrix. Nós aumentada esse conjunto com KEGG caminhos [6] hsa04060 (citocinas /quimiocinas) hsa04512 (moléculas de adesão celular) e hsa04514 (interacções ECM). No total, existem 475 pares (200 ligantes, 166 receptores) para análise depois de verificar as funções ligando /receptor (Tabela S1).
Expression e dados clínicos
Correlação e sobrevivência dependem de análise 503 amostras TCGA [7] (Tabela S2) e 500 amostras de validação recolhidos a partir de dois estudos por Tothill e colegas [8] e Yoshihara e colaboradores [9]. Em cada estudo, as medições são feitas em tecido de tumor excisado durante a cirurgia antes da quimioterapia. Expressão é medida no modelo HT-HG-U133A da Affymetrix e HG-U133 mais 2,0 matrizes (GPL570, GPL571) para o TCGA e estudos Tothill (GSE9899), bem como uma plataforma Agilent (GPL56480). Nomeadamente o estudo TCGA usa 3 plataformas independentes, optou-se por analisar apenas o ensaio U133A como era mais completo no momento da aquisição de dados. Nós seguimos o padrão RMA [11] algoritmo e reduzir ainda mais dados para medições de nível do gene pela regra mais brilhante local. nomes de genes normais são então combinados em todas as plataformas
Embora as amostras TCGA são selecionados para EOC serosa avançada, o estudo de Tothill contém um número representativo de subtipos endometriod.; casos com baixo potencial maligant são omitidos. conjunto de dados de Yoshihara são estritamente de alta qualidade, de alto estágio cancros do ovário. Além disso, a taxa de cirurgias citorredução ótima é elevada no conjunto de dados Yoshihara (40% vs 23% p, Tabela 1). Além desta diferença, esses pacientes são submetidos a todos debulking cirurgia e quimioterapia adjuvante à base de platina como tratamento padrão.
Temos focado na sobrevivência livre de progressão (PFS) em vez de sobrevida global como tratamentos pós-recorrência são variada e vai confundir os sinais genéticos aparentes no tecido pré-tratamento. A seguir, vai estratificar pacientes com base no PFS a 18 meses, o tempo mediano para a progressão típica para EOC avançada [12]. Este é um desfecho clinicamente significativa que os pacientes que progridem após este tempo será normalmente chamado de “sensível à platina” e receberão um segundo regime de platina (e taxano) quimioterapia. O tratamento padrão para os pacientes que se repetem antes desse intervalo é incerto.
Modelos e hipóteses
Nós resumir os vários modelos LRP a ser testado. Cada um desses modelos terá a sua própria análise especializada. Ao longo do documento, vamos nos referir a um LRP específico quanto LigandReceptor para enfatizar o emparelhamento.
Modelo 1. Correlação de expressão par ligando-receptor implica a sinalização autócrina. [1]
Modelo 2. Correlação em suma subconjunto PFS ea falta de correlação inversa ou em longo subconjunto PFS implica a sinalização autócrina prognóstico. [2]
Modelo 3. interações estatisticamente significativas cruzados por conjuntos correlatos deve implicar sinalização funcionalmente relevantes.
Modelo 4. Receptor-Receptor correlação implica receptor cross-talk ou heterodimerização. [10]
Correlação Models
Calculamos a correlação de Pearson entre a expressão de genes ligando e receptor. testes de significância baseiam-se na estatística que segue uma distribuição t com n-2 graus de liberdade [13]. Observe que a correlação é invariante à raspagem e centralização. Para ter em conta o efeito de outliers, foi realizada uma análise de sensibilidade utilizando a correlação de Spearman (o efeito de um pequeno número de outliers será atenuado). Nossos resultados não se alterou substancialmente.
correlação diferencial é baseado em estratificar pacientes em intervalos de PFS longos (PFS 18 meses) e curtos intervalos de PFS. Os pacientes censurados antes de 18 meses são excluídos da análise, pois estes pacientes têm de seguimento insuficiente para identificar positivamente a uma resposta a longo ou curto; isto é, os pacientes que são conhecidos por se repetir antes dos 18 meses são atribuídos ao grupo de intervalo curto. Há 227 longos intervalos de PFS e 186 curta no estudo TCGA. Para cada LRP, calculamos correlação em cada configurado à parte (Bonferroni) e pares classificados como “ambos” diferenças significativas se longas e curtas conjuntos PFS ter. Nós imaginamos que a longa subconjunto PFS representa a função nominal, de modo que se um par está correlacionada a longo set PFS e não no curto set PFS, que dizem que o efeito é uma “perda” de função. Por outro lado, se um conjunto está correlacionada nos curtos PFS definido e não no longo set PFS que dizem que o efeito é um “ganho” da função deletéria.
modelos de regressão de sobrevivência
Para cada LRP , nós regredimos PFS em um conjunto de candidatos Cox modelos de regressão de riscos proporcionais. Nestes modelos, o ligando e receptor podem actuar aditivamente ou podem interagir. Foi selecionado o modelo de maximização Critério de Informação de Akaike para cada par, classificando-as simplesmente como aditivo ou sinérgico se o termo de interação foi significativa. Nós considerado tanto em escala e centralizada de dados e expressão escalonados para quantis de modo que as taxas de risco têm uma interpretação mais consistente. Mais uma vez, a escala quantil reduz o potencial efeito de outliers.
correlação parcial para os modelos crosstalk de receptores
Nós estimamos o modelo gráfico Gaussian (GGM) através do algoritmo GeneNet com probabilidade borda posterior 0,90 [4 ], estratificando novamente os pacientes em longas e curtas subconjuntos PFS. Bordas que aparecem em ambos os conjuntos são classificados como funcionais, mas não específica para o prognóstico, bordas específico para os sobreviventes curtos são chamados de “ganho de função” e as bordas específicas para as longas sobreviventes são chamados de “perda de função.” Nós harmonizada dos gráficos estimados combinando-as com LRPs significativos selecionados através da análise DC. O layout gráfico foi feito à mão com o objetivo de enfatizar a clareza e tamanho das redes contíguas.
heterogeneidade e modelos preditivos
A nossa análise até agora assume homogeneidade no tempo e entre os pacientes. Nós tentar relaxar o primeiro, observando que a análise DC nos obriga a escolher um ponto no tempo para definir PFS longo /curto. Nós variar este limiar através 1 a 60 meses e registrar a mudança de estatísticas de teste DC. Esta análise de sensibilidade destaca o intervalo de tempo em que um par de sinalização particular é relevante para o prognóstico.
Para testar a homogeneidade na sinalização de pares em todo pacientes, selecionar apenas os LRPs da análise DC e executar um algoritmo de agrupamento supervisionado para detectar subgrupos [14]. Este algoritmo agrupa pacientes com base em ter modelos de sobrevivência semelhantes. Nós atribuímos os pacientes para a sua
a posteriori
classe máxima e calculado um escore importância: o valor absoluto do nível da interação multiplicado pelo efeito de regressão específica de cluster para cada paciente expressão. obteve grandes reflectem a determinação de que a sinalização neste PRL tem uma grande influência sobre o prognóstico de um determinado paciente; pequenos valores implicam pouca influência.
Resultados
correlação Global e autócrina ativa sinalização
Seguindo a hipótese de Graeber e Eisenberg, testamos para correlação significativa entre 475 pares ligando-receptor e encontrado 96 pares significativas no conjunto de descoberta TCGA (Bonferroni). Destes, 77 são reproduzidas em nossa validação definido com correlação significativa e direção concordante do efeito (Tabela S3). Usando de correlação de Spearman para atenuar o efeito de outliers, 70 dos 77 são robustos a valores extremos. Três pares têm correlação negativa significativa: INHBAACVR1B, INHBAACVR2B e JAM2F11R. Notamos que a magnitude das correlações seleccionados é notavelmente forte (mediana com 13/77, 16% maior do que 0,50) que é consistente com estudos anteriores [2]. Uma lista de a lista completa dos pares significativas, os seus testes de correlação e significância estimados em ambos os conjuntos de dados está incluído no material suplementar.
Para referência, considerou-se a distribuição de correlações de amostra após permutando a relação entre ligando e receptor . Pares que estavam individualmente significativos (p 0,05) teve uma correlação média de dados os verdadeiros emparelhamentos contra e médio para pares com associações significativas dadas associações aleatórias (t-teste p = 4.4e-11). Se seleccionar aleatoriamente 475 pares de transcritos a partir de qualquer gene de medição, o efeito médio cai para (teste t de p = 2.8e-16). Isto implica que a direção média e magnitude dos LRPs observados não são susceptíveis de ser coincidência.
correlação ligando-receptor estratificada por long /short prognóstico
estratificar pacientes por longo e curto PFS, identificamos 63 pares com correlação significativa em um ou ambos os subgrupos. Destes 55 são encontrados para ter um ganho significativo ou prejuízo no conjunto de validação. Notamos na Figura 1B, que correlações significativas são uniformemente positiva consistente com um ciclo de feedback positivo. Um par pode ter (n s /) correlação positiva ou não-significativa na (longa; short) PFS estratos: nós classificá-los como (positivo; n /s), a perda da função; (n /s, positivos), um ganho de função; (Positivo, positivo) funcionais, mas não específica para a sobrevivência.
(A) Correlação em pares ligando-receptor (LRPS) na descoberta e validação de conjuntos de dados é em grande parte concordantes. (B) estratificados por prognóstico, há evidências de correlação diferencial. (C) A interseção de interações de correlação e do modelo de regressão de sobrevivência sugere que alguns LRPs estão prognóstico, mas não necessariamente correlacionados (não autócrina).
Usando a coorte de descoberta, o conjunto seleccionado de pares compreende 39 receptores e 56 ligandos (Tabela S4). Os receptores mais frequentemente representados são FGFR2, FGFR3 e EPHA5, cada um com pelo menos 5 conexões. Enquanto a maioria dos ligantes restantes são específicas para um receptor (34/39, 87%), CCL13, CCL7, CCL8, FGF9, IL15 cada formam pares com 3 receptores. Com referência aos resultados por Castellano e colaboradores [2], descobrimos que em pelo menos um conjunto de dados, ENFB2EPHA4 teve um ganho de função, LIFIL6ST teve perda de função e IL15IL2RG tinham função não específica. O resto dos pares teve nenhuma mudança significativa na correlação em qualquer conjunto de dados.
Este conjunto é em grande parte concordante com a análise utilizando todos os pacientes juntos. Todos os pares marcados com correlação em ambos os conjuntos foram previamente selecionadas (34 de 63). Três pares identificadas por análise estratificada tinham nenhuma correlação significativa marginal (JAG2NOTCH3, NGFNGFR, e INHBCACVR2B); esses pares teriam sido perdidas sem estratificação. Um subconjunto significativo de pares previamente identificados não foram significativas na análise estratificada (36/96, 38%), provavelmente devido a uma perda de potência devido ao dividir a amostra, o que implica que são susceptíveis resultados mais baixos de confiança.
interacção ligando-receptor em modelos de regressão
Não existe um único ligando ou receptor single foi associado com PFS sem considerar sua relação emparelhado (regressão de Cox, Bonferroni ajustado teste da razão de verossimilhança). Nós posteriormente identificar ligantes emparelhadas significativas e receptores que apoia a hipótese de que a transdução de sinal é associada com a sobrevivência contra simples sobre-expressão do ligando ou receptor.
modelos de interação Regressing sobre os quantis de expressão, 29 pares selecionados (Tabela S5 ). Destes, 16 têm interação ou aditivos modelos na coorte de validação. Quatro têm indicações consistentes de efeitos em conjuntos de dados; três delas estão na família ephrin e um é FGF1-FGFR2. Se considerarmos escalado e centrado dados de expressão (Tabela S6), 9 pares são novamente selecionados e validados:. PDGFAPDGFRA, COL1A1CD44, IFNA14IFNAR2, JAG2NOTCH2, EFNA3EPHA1, EFNB3EPHA4, FGF1FGFR2, VEGFANRP1 e EREGERBB4
Quando uma tabulação cruzada pela análise de correlação, a maioria dos pares com modelos de regressão de interação significativa não tem correlação marginal entre o ligando e receptor. Assim, podemos inferir a existência de uma classe de pares de sinalização prognósticos que operam sem um loop de retroalimentação autócrina e nós supomos que esses pares ligando-receptor agir sobre o prognóstico de uma forma típica endócrino.
modelo gráfico de crosstalk receptor
Foi considerado se há evidência de heterodimerização do receptor e do funcionamento crosstalk como um mecanismo de sinalização oncogénica. Continuando a assumir que a correlação implica cooperatividade de sinalização, foram utilizadas técnicas de modelagem gráfica de Gauss para estimar as bordas gráficas entre os receptores. Descobrimos 29 bordas (probabilidade posterior) entre os 39 receptores com associações diferenciais significativos da análise estratificada. Estas arestas são novamente classificadas em função de perda /ganho /não-específica com base em se eles são significativos a longo estratos PFS, a curto estratos PFS ou ambos; a maioria é de perdas (22/29, 76%), sugerindo uma avaria na sinalização coincide com resultados mais pobres.
Figura 2 conecta os pares ligando-receptor ativos uns aos outros através de receptores cooperando. Vemos que há uma grande rede de Efrinas, o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e sinalização Notch, que, como observou, tende a perder a sua coerência no curto estratos PFS. Existe uma pequena rede CCR quimiocina que é fortemente interligadas (13/18 bordas possíveis), indicando tanto a sua promiscuidade e potencial para um fenótipo de risco multivariada. Outros pequenos gráficos incluem uma família PDGFR e VEGF /PGF família do factor de crescimento. Os receptores restantes operar de forma independente.
Como conectar todos os LRPs validados entre si por meio estimada receptor cross-talk mostra uma mistura de pequenos gráficos independentes e um gráfico de sinalização único grande. bordas cinzentas não são específicos para o prognóstico; bordas azuis são obtidos em pacientes de mau prognóstico.
Heterogeneidade na sinalização prognóstico
Para estudar a heterogeneidade na sinalização através de pacientes, foi aplicado um algoritmo de agrupamento supervisionado para identificar conjuntos de prognóstico, multivariados de LRPs . Identifica quatro subgrupos de pacientes definidos pela relação de sinalização pares e PFS visualizados na Figura 3. Os pacientes são organizados por cluster (colunas) e LRPs estão em linhas onde LRPs com associações univariadas significantes com PFS são destacadas.
(A) heterogeneidade do paciente implica quatro clusterse prognóstico accionado por diferentes LRPs. (B) Cada um destes grupos tem um prognóstico distinto. (C) Ao longo do tempo, há mudanças significativas na relação prognóstica e LRPs específico de cerca de 9 e 27 meses, próximo ao segundo tempo de tratamento para resistente à platina e pacientes sensíveis.
O primeiro conjunto de pacientes não tem nenhuma relação entre (modelo de Cox) PFS sinalização e e tem o pior prognóstico (13,9 vs 18,0 meses mediana, p = 1.8e-05) o que provavelmente reflete o fato de que este cluster tem a maior taxa de pacientes com doença progressiva após tratamento primário . modelo do segundo cluster tem um efeito prognóstico leve (R
2 = 0,254, p = 1.0E-06) com 6 pares significativas (PDGFAPDGFRA, COL1ACD44, COMPCD36, FGF9FGFR2, PGFFLT1, INHBAACVR1). Notavelmente, estas interacções são diferencialmente expressos entre os primeiro e segundo conjuntos implicando que podem ser marcadores de identificação destes pacientes. Os clusters de terceira e quarta são modelos fortes (R
2 0,600, p 1e-06 para ambos) com 7 e 10 significativos, LRPS mutuamente exclusivos. Os pacientes do terceiro grupo tem PFS significativamente menor (17,3 meses versus 25,1, p = 0,00873). Ambos os grupos PFS maior e menor conter vias de sinalização semelhantes; nomeadamente, a presença de FGF efrinas e diferem entre elas. Os modelos e as suas associações clínicas estão resumidos na Tabela 2 com um resumo dos sinais relevantes alvo de drogas.
Variar o ponto de corte para long /short PFS, consideramos se a estatística de teste DC foi sensível a uma determinado intervalo de tempo para cada LRP (Figura 3). Enquanto todos os pares permanecem significativamente DC em toda a gama de acompanhamento, há dois períodos críticos onde significado das gotas por vários pares implicando eles podem ser mais relevantes para acompanhamento precoce: em 8,75 meses, CCL12CCR7 e CCL8CCR2; e no de 26,63 meses, CCL13CCR2, CCL7CCR2, e CCL7CCR5. Notadamente, esses tempos parecem corresponder ao tempo médio para o início de terapias secundárias para cânceres sensíveis resistentes e platina platina que sugerem que estas citocinas estão relacionados com a resposta terapêutica.
Discussão
Nós estendemos autócrina sinalização técnicas de rastreio de loop para incorporar a sobrevivência resultados de forma mais abrangente. Foi confirmada a associação de receptores da família efrina [2], bem como a sinalização NOTCH [7] com o prognóstico do câncer de ovário. Encontramos uma classe de LRPs mostrando-type autócrina correlação mas sem efeito sobre a sobrevivência; estes teriam sido associações falsos-positivos realizadas em estudos anteriores. Por outro lado, encontramos uma classe de LRPs com as associações de sobrevivência que não têm nenhuma correlação significativa que implica a sua função nominal afeta o prognóstico sem qualquer feedback de sistema. Além disso, temos mostrado que os conjuntos mutuamente exclusivos de LRPs podem funcionar em diferentes programas, tanto ganho e perda de função de sinalização. A conexão entre esses LRPs pode ser feito através de mudanças correlacionadas entre receptores e estimamos a fiação relevante entre eles
Desenhada a partir de uma análise exclusivamente computacional., Nossas conclusões se limitam a estudos do tipo transcriptoma. Duas preocupações recentes com estes estudos são executados efeitos de lote e a influência de pureza tumor. Temos utilizado vários conjuntos de dados grandes e independentes para reproduzir sinais candidatos para aliviar algumas dessas preocupações. Enquanto um passo natural é para verificar que estes transcritos são de facto expressas nestes tecidos, a constatação de que eles são reprodutíveis utilizando sondas semelhantes é promissor.
No contexto da quimioterapia, avaliar a importância de prognóstico de transdução de sinal é uma avenida atraente para o desenvolvimento de biomarcadores relevantes para câncer de ovário: quase 75% dos casos eventualmente falhar controle cirúrgico com platina primário /taxano quimioterapia adjuvante [12] e tratamentos de segunda linha comuns (gemicitabine [15], o topotecano [16]) mostram diferenças na imunológico efeito /resposta.
puseram em evidência três tirosina-quinases receptoras específicas (VEGFR, PDGFR e FGFR) cada um dos quais é apontado individualmente ou em combinação por um de uma série de inibidores em várias fases de aprovação [17] . Entre estes compostos são bevacizumab, VEGF como alvo de sinalização [18]; sunitinib, segmentação VEGF e PDGF; nintedanib alvo todos os três; e imatinib visando apenas PDGFR. A prevalência destas três interacções sinalização nos leva a conjecturar que diferentes pacientes podem responder a terapias que atingem diferentes combinações de receptores que podem ser inferidas a partir de dados de expressão.
Conjecturamos que a prevalência de LRPs relacionados imunes em nossos conjuntos validados e a heterogeneidade por paciente sugerir o potencial para um biomarcador accionável para distinguir o utilitário de estratégias de quimioterapia ou tratamento de imunoterapia. Além disso, a descoberta de tantas interacções imunes é provável que seja representativo da natureza imunogénica de cancros do ovário [19] e da quimioterapia; é uma confirmação de controlo positivo para esta abordagem baseada na correlação.
Informações de Apoio
Tabela S1. : Lista de pares ligando-receptor
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s001
(CSV)
Tabela S2. : Lista de casos TCGA usada no estudo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s002
(CSV)
Tabela S3.
correlação ligando-receptor em estudos TCGA e validação
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s003
(CSV)
Tabela S4.
correlação estratificada em estudos TCGA e validação
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s004
(CSV)
Tabela S5. selecção do modelo
Regressão usando dados quantil escalados
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s005
(CSV)
Tabela S6. selecção do modelo
Regressão usando dados dimensionados e centrados
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107193.s006
(CSV)
Reconhecimentos
Os resultados publicados aqui estão no todo ou em parte com base em dados gerados pelo projecto-piloto Cancer Genome Atlas estabelecido pela NCI e NHGRI. Informações sobre TCGA e os investigadores e instituições que constituem a rede de pesquisa TCGA pode ser encontrada em https://cancergenome.nih.gov/.