Abstract

Fundo

Alcohol 1C desidrogenase (ADH1C) é a enzima chave catalisar a oxidação do álcool em acetaldeído , que desempenha um papel vital na etiologia de diversas cancro. Até à data, os estudos investigaram a associação entre um polimorfismo funcional no resultado inclusivas

ADH1C

, Ile350Val (rs698), eo risco de câncer têm mostrado.

Métodos

A meta- análise com base em 35 estudos de caso-controle foi realizado para resolver esta questão. odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a associação. A heterogeneidade estatística entre os estudos foi examinado com Q-teste baseada em χ2

Resultados

No geral, há associações significativas entre ADH1C Ile350Val polimorfismo eo risco de câncer foram observadas em todos os modelos genéticos (P . 0,05 ). Na análise estratificada, houve um aumento significativo do risco de câncer entre Africano (Val /Val vs. Ile /Ile OR = 2,19, 95% CI = 1,29-3,73,

P

heterogeneidade = 0,989; Ile /Val + Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,79, 95% CI = 1,18-2,71,

P

heterogeneidade = 0,761; Val /Val vs. Ile /Val + Ile /Ile : OR = 1,92, 95% CI = 1,16-3,17,

P

heterogeneidade = 0,981) e asiáticos (Ile /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,58, 95% CI = 1,32-1,90 ,

P

heterogeneidade = 0,375; Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 3,84, 95% CI = 1,74-8,49,

P

heterogeneidade = 0,160; Ile /Val + Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,65, 95% CI = 1,38-1,96,

P

heterogeneidade = 0,330; Val /Val vs. Ile /Val + Ile /Ile:. OR = 3,54, 95% CI = 1,62-7,75,

P

heterogeneidade = 0,154) estudos

Conclusões

Os resultados indicam que

ADH1C

polimorfismo Ile350Val pode contribuir para o risco de câncer entre os africanos e asiáticos. análises de sistemas abrangentes adicionais são necessários para validar esta associação combinado com outros polimorfismos relacionados

Citation:. Xue Y, Wang M, Zhong D, Tong N, Chu H, Sheng X, et al. (2012)

ADH1C

Ile350Val Polimorfismo e Risco de Câncer: Evidências de 35 Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 7 (5): e37227. doi: 10.1371 /journal.pone.0037227

editor: Reiner Albert Veitia, Institut Jacques Monod, França |

Recebido: 09 de fevereiro de 2012; Aceito: 16 de abril de 2012; Publicado em: 18 de maio de 2012 |

Direitos de autor: © 2012 Xue et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi parcialmente financiado pela National Natural Science Foundation da China (30972444 e 81102089), o Programa de Key of Natural Science Foundation da província de Jiangsu (BK2010080), National Natural Science Foundation da província de Jiangsu (BK2011773 e BK2011775), o Programa chave de Pesquisa básica de Jiangsu Departamento Provincial da Educação (11KJB330002), o Projeto Qin Lan de Jiangsu Departamento Provincial da Educação, eo projecto financiado pela Prioridade Academic Programa de Desenvolvimento das Instituições de Ensino Superior Jiangsu (Saúde Pública e Medicina preventiva). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

introdução

tem havido provas convincentes de que a ingestão de álcool é cancerígeno para os seres humanos e causalmente relacionada ao fígado, colo, mama e cancro do trato aerodigestivo superior (VADS) [1]. Embora vários mecanismos estão envolvidos na carcinogénese mediada por álcool, demonstrou-se que o acetaldeído (AA), o produto oxidativo de etanol (vulgarmente chamado de álcool), em vez de o próprio álcool é o principal material de carcinogénico no metabolismo do álcool [2]. AA interfere em muitos sites com síntese e reparo do DNA e, consequentemente, tem efeitos mutagénicos e carcinogénicos diretos [3]. A enzima chave responsável pela oxidação de etanol para AA é álcool desidrogenase (ADH) [4]. família ADH humano é um sistema bem definido de enzimas que desempenham papel importante na desintoxicação de álcoois e são classificados em várias classes com base em diferenças na especificidade de substrato, a sensibilidade aos inibidores, localização, migração eletroforética e propriedades imunológicas [5]. Para além do metabolismo de primeira passagem de etanol, ADH mostrou várias funções, incluindo a actividade para hidroxiesteróides, desintoxicação de formaldeído endógeno e exógeno, transformação retinóide, etc. [6], [7], [8]. As diferenças de actividades de ADH e total de isoenzimas de ADH entre o cancro e o tecido saudável foram demonstradas [4]. Como a taxa de produção de AA é modulada principalmente por ADH, é racional que a variação da actividade da ADH pode ter efeitos sobre o nível de AA in vivo e ser um dos factores de intensificação carcinogénese.

Existem sete genes que codificam o sete isoenzimas conhecidas de ADH humano. De acordo com características estruturais, as sete isoenzimas são categorizadas em cinco classes diferentes, entre os quais representam as isoenzimas da classe I a maior parte do metabolismo do álcool [9]. O i genes de três classes,

ADH1A

,

ADH1B

, e

ADH1C

(anteriormente conhecido como

ADH1

,

ADH2 Comprar e

ADH3

) estão intimamente relacionados; eles codificam alfa (α), beta (β) e gama (y subunidades), respectivamente [10]. variantes funcionais (isto é, polimorfismos de nucleotídeo único, SNPs) despertando grande preocupação existe em dois dos três genes que codificam enzimas ADH (isto é, a

ADH1B

e

ADH1C

genes) [11]. Os sítios polimórficos para

ADH1B Quais são Arg48His no exão 3 (rs1229984) e Arg370Cys no exão 9 (rs2066702) e para

ADH1C Quais são Arg272Gln (rs1693482) e Ile350Val (rs698) [10]. O

ADH1B * 1 | alelo é um nome para a codificação alelo referência β1 subunidade que tem arginina (Arg) nas posições 48 e 370.

ADH1B * 2

(β2) refere-se a um alelo variante definido por histidina (His) na posição 48, enquanto

ADH1B * 3

codificação β3 subunidade que tem cisteína (Cys) na posição 370 [10]. Para polimorfismos em portadores

ADH1C

, 272Arg e 350Ile ter o

ADH1C * 1 | alelo, enquanto 272 Gln e 350 portadores Val têm o

ADH1C * 2

alelo [12] . Vale a pena notar que a significativa desequilíbrio de ligação foi detectada entre o

ADH1B

e

ADH1C

polimorfismos, bem como as duas variantes em

ADH1C

[13], [14] . Estas variantes funcionais resultar na produção de enzimas com propriedades cinéticas diferentes [10], [15] e, subsequentemente, a geração de diferentes quantidades de AA. Por exemplo, indivíduos com

ADH1C * 1

alelo tem uma capacidade de oxidação do etanol 2,5 vezes maior quando comparado ao

ADH1C * 2

alelo [12]. Assim, não só a quantidade de álcool é determinante para lesões de órgãos, mas também os fatores genéticos podem modular e determinar carcinogênese.

Um número crescente de estudos investigaram a associação entre o

polimorfismos ADH

e o risco de câncer em humanos. Entre eles, os estudos de

ADH1C

variante Ile350Val responsável por mais do que outros. A maior parte da

ADH1C

estudos focados em câncer de cabeça e pescoço desenvolvimento (HNC), e em menor medida, os cânceres de mama, colorretal, etc. Embora a frequência do genótipo do polimorfismo Ile350Val varia entre diferentes populações [16] , evidências que apoiam a associação entre essa variante genética e risco de câncer de ter surgido a partir de estudos de origem étnica diferente [17], [18], [19]. Recentemente, Chang

et al.

Conduziram uma meta-análise para avaliar a associação entre o

ADH1B

e

ADH1C

polimorfismos e risco de HNC [20], e eles encontraram uma redução do risco de HNC associada a

ADH1B * 2

e

ADH1C * 1

alelos. No entanto, como os estudos sobre

ADH1C

polimorfismo eo risco de câncer diferentes têm mostrado resultados contraditórios e inconclusivos, uma análise conjunta de todos os estudos sobre

é necessária ADH1C

eo risco de câncer.

Aqui, foi realizada uma meta-análise sobre 35 estudos de caso-controle elegíveis para estimar o risco de câncer em geral e

ADH1C

polimorfismos. Porque polimorfismos de Arg272Gln e Ile350Val estavam em forte desequilíbrio de ligação e ambos podem ser usados ​​para distinguir

ADH1C * 1 | e

ADH1C * 2

alelos, enfocamos o polimorfismo mais comumente estudada Ile350Val .

Materiais e Métodos

Identificação e Qualificação de relevante Estudos

PubMed e EMBASE foram pesquisados ​​para todos os relatórios relevantes (a última actualização de pesquisa foi de 18 julho de 2011), usando os termos de pesquisa “ADH1C” ou “ADH3”, “polimorfismo” e “câncer”. A pesquisa foi limitada a trabalhos de língua inglesa. Além disso, estudos foram identificados por uma busca manual das referências de estudos originais. Dos artigos com os dados sobrepostos, só selecionada a publicação com a informação mais extensa. Para inclusão na meta-análise, os artigos identificados teve que seguir os seguintes critérios: (a) não havia informações sobre a avaliação do

ADH1C

Ile350Val polimorfismo eo risco de câncer, (b) usou um caso-controle design, e (c) continha informações completas sobre todas as frequências do genótipo. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (a) não para a investigação do cancro, (b) artigos de revisão, (c) relatórios sem dados utilizáveis ​​e (d) publicações duplicadas

Data Extraction

Dois. autores (Y Xue e M Wang) extraíram os dados de todas as publicações elegíveis de forma independente e chegaram a um consenso em todos os itens. Para cada estudo, foram consideradas as seguintes características: último nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, fonte de grupos de controle (controles populacionais ou em hospitais) e números de casos e controles genotipados. Diferentes descidas étnicos foram categorizados como Africano, Asiático, Europeu, ou Misto (composto por diferentes grupos étnicos). Cancros da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, laringe, esôfago e estômago foram definidos como VADS (VADS) cânceres [21], [22]. Para os estudos incluindo indivíduos de grupos étnicos diferentes ou tipos de câncer, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico ou tipo de câncer sempre que possível.

Análise Estatística

A força da associação entre o

ADH1C

Ile350Val polimorfismos e risco de câncer foi medida pela odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). A significância estatística do resumo ou foi determinada com o teste-Z. Nós explorou pela primeira vez os riscos do Ile /Val e genótipos Val /Val no cancro, em comparação com o homozigoto de tipo selvagem Ile /Ile, e em seguida avaliou os riscos de Ile /Val + Val /Val contra Ile /Ile e Val /Val contra Ile /Val + Ile /Ile sobre o câncer, assumindo efeitos dominantes e recessivos da variante Val alelo, respectivamente. análises estratificadas também foram realizadas por tipos de câncer (se um tipo de câncer continha menos de três estudos individuais, foi classificada no grupo outros cancros), etnia, fonte de controles eo tamanho da amostra (assuntos 500 em ambos os grupos de estudo e controle ou não ).

Tendo em consideração a possibilidade de heterogeneidade entre os estudos, um teste estatístico para heterogeneidade foi realizada por um χ

Q-teste de 2-based. A

P

-valor superior a 0,10 para o Q-teste indicou falta de heterogeneidade entre os estudos, e, em seguida, o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) foi utilizado para calcular o resumo ou a estimativa de cada estude. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian e Laird). As análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados, a saber, um estudo único na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência dos dados individuais definidos para o OU reunidas. A presença de viés de publicação indica que os resultados não significativos ou negativas permanecem inéditos. Usamos parcelas funil e teste de regressão linear de Egger para permitir o diagnóstico do potencial viés de publicação. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software Stata (versão 8.2; StataCorp LP, College Station, TX, EUA), utilizando-se de dois lados

P

-Valores

Resultados

Características de estudos

Houve 35 estudos recuperados com base nos critérios de pesquisa para suscetibilidade ao câncer associado com

ADH1C

Ile350Val polimorfismos (Fig. 1). No total, 19,154 casos e 26,519 controles foram incluídos na meta-análise. características do estudo estão resumidos na Tabela 1. Entre os 35 estudos de caso-controle, houve 5 estudos de asiáticos, 19 estudos de europeus e 8 estudos de descendentes mistos. Além disso, estudos de 3 incluído mais do que um grupo étnico [14], [23], [24]. Assim, no total, 2 grupos africanos, 5 grupos asiáticos, 21 grupos europeus e 10 grupos de descendentes mistos foram recrutados em nossas análises. Controles foram pareados principalmente no sexo e idade, dos quais 14 foram baseados população [21], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31] [32], [33], [34], [35], [36], 16 foram em hospital [17], [18], [19], [23], [37], [38], [ ,,,0],39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48] e 5 estudos foi realizado em ambos base populacional e hospitalar grupo baseada controle [14], [22], [49], [50], [51]. Além disso, 7 estudos foram conduzidos com indivíduos 500 em ambos os grupos caso e controle [14], [26], [28], [29], [34], [38], [51]. Havia 4 estudos de câncer de mama, 25 de câncer de VADS, 3 de colorectal e 3 de outros cânceres. Entre os 25 estudos de câncer VADS Homann

et al

. investigou o

ADH1C

polimorfismo eo risco de câncer em ambos câncer VADS e grupos de câncer hepatocelular [50]. Assim, vários estudos de “outros tipos de câncer” era 4. Os cânceres foram confirmados histologicamente ou patologicamente na maioria dos estudos. A distribuição dos genótipos nos controles de todos os estudos foi consistente com Hardy-Weinberg (HWE), exceto para 10 estudos, dos quais 9 não mencionou o teste HWE [24], [31], [33], [36], [37], [41], [44], [48], [49] e em um estudo de distribuições de alelos não estavam em HWE para uma parte dos controlos [43].

quantitativa síntese |

Houve uma grande variação dos 350 Val freqüência do alelo entre os controles em diferentes etnias. A freqüência do alelo 350 Val foi o mais baixo em populações asiáticas e foi a mais alta em populações europeias (0,05, 95% CI = 0,03-0,09, vs. 0,40, 95% CI = 0,36-,44). Em populações africanas e mistos, a freqüência do alelo foi de 0,29 (95% CI = -1.15-1.58) e 0,35 (IC 95% = 0,27-0,39), respectivamente. A diferença entre os quatro grupos populacionais foi estatisticamente significativa (

P Art 0,001). Nas análises globais, não observamos quaisquer associações significativas entre o

ADH1C

Ile350Val polimorfismo eo risco de câncer em todos os modelos genéticos (Tabela 2, Fig. 2 do modelo dominante). Porque mistura população pode ser uma causa potencial de resultados inconsistentes [52], foram excluídos os estudos com populações mistas para avaliar melhor o efeito global de

ADH1C

Ile350Val polimorfismo e nós ainda não encontrou quaisquer associações significativas (dados não mostrando). No entanto, na análise estratificada por etnia, os riscos de aumento significativo foi encontrado com as populações africanas (comparação homozigoto: OR = 2,19, 95% CI = 1,29-3,73,

P

heterogeneidade = 0,989; modelo dominante: OR = 1,79, 95% CI = 1,18-2,71,

P

heterogeneidade = 0,761; recessivo modelo: OR = 1,92, 95% CI = 1,16-3,17,

P

heterogeneidade = 0,981) e populações asiáticas (comparação heterozigoto: OR = 1,58, 95% CI = 1.32-1.90,

P

heterogeneidade = 0,375; comparação homozigoto: OR = 3,84, IC 95% = 1,74 -8,49,

P

heterogeneidade = 0,160; modelo dominante: OR = 1,65, 95% CI = 1,38-1,96,

P

heterogeneidade = 0,330; modelo recessivo: OR = 3,54, 95% CI = 1,62-7,75,

P

heterogeneidade = 0,154) (Tabela 2, Fig. 3 do modelo dominante). Quando realizamos análises estratificadas por tipo de câncer, encontramos indivíduos com os genótipos Val /Val tinha um 0,58 vezes menor risco de câncer de mama em comparação com o genótipo Ile /Ile (OR = 0,58, 95% CI = 0,34-1,00,

P

heterogeneidade = 0,001, Tabela 2) (

P

= 0,049, dados não mostrados). Não foram observadas quaisquer associações significativas entre câncer de VADS, câncer colorretal e outros tipos de câncer (Tabela 2). No entanto, estudos de análise de exclusão específicos do cancro com populações mistas indicou que um aumento moderado risco de câncer de VADS estava associada com a variante alelo Val no modelo dominante (OR = 1,17, 95% CI = 1,01-1,36,

P

heterogeneidade 0,001, dados não mostrados). Além disso, quando realizamos análises estratificadas de acordo com a fonte de controles e tamanho da amostra, não foram encontradas associações significativas em quaisquer modelos genéticos (Tabela 2).

Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao estudo específico OR e IC 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.

Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%

Teste para heterogeneidade

Houve heterogeneidade significativa para comparação heterozigoto (Ile /Val contra Ile /Ile:.

P

heterogeneidade 0,001), a comparação homozigoto (Val /Val contra Ile /Ile:

P

heterogeneidade 0,001), a comparação modelo dominante (Val /Val + Ile /Val contra Ile /Ile:

P

heterogeneidade 0,001) e comparação modelo recessivo (Val /Val contra Ile /Val + Ile /Ile:

P

heterogeneidade 0,001 ). Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade para comparação heterozigoto (Ile /Val contra Ile /Ile) por etnia, tipo de câncer, fonte de controles e tamanho da amostra. Como resultado, etnia (χ

2 = 28,01, df = 3,

P Art 0,001) e do tipo de câncer (χ

2 = 8,39, df = 3,

P

= 0,039), mas não fonte de controles (χ

2 = 3,54, df = 2,

P

= 0,171) ou tamanho da amostra (χ

2 = 0,52, df = 1,

P

= 0.470) foram encontrados para contribuir para a heterogeneidade substancial. As análises

análises de Sensibilidade

a sensibilidade indicou que dois estudos independentes por Hashibe

et al

. em 2008 e Homann

et al

. em 2006 foram a principal origem da heterogeneidade [14], [50]. Além disso, nenhum outro estudo único influenciado o pool ou qualitativamente, como indicado por análise de sensibilidade, o que sugere que os resultados desta análise são meta-estável.

Além disso, quando realizada a sensibilidade específica do cancro e específicos de população analisa encontramos estudos conduzidos por Terry

et al.

em 2006 [34], Hashibe

et al

. em 2008 [14], Homann

et al

. em 2006 [50] e Terry

et al.

em 2007 [21] foram a principal origem da heterogeneidade no subgrupo de câncer de mama, câncer de VADS população europeia e população mista, respectivamente. Além disso, nenhum estudo influenciaram o pool ou em cada subgrupo, o que indica que os resultados das análises estratificadas também foram estáveis.

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar a publicação viés da literatura. Como mostrado na Fig. 4, a forma das parcelas pareciam funil simétrico na comparação modelo dominante. Em seguida, foi adotado o teste de Egger para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Os resultados ainda não mostram qualquer evidência de viés de publicação (t = 0,42,

P

= 0,674 para Val /Val + Ile /Val contra Ile /Ile).

Cada ponto representa um separado estudar para a associação indicada. Log [ou], logaritmo natural de OR. linha horizontal, a média de tamanho do efeito.

Discussão

A variação genética na via do metabolismo cancerígena pode exercer influência sobre o risco de câncer-exposição relacionada [9]. Com base no papel vital das ADH1C na oxidação de etanol para AA, numerosos estudos investigaram a associação do funcional

ADH1C

polimorfismo com tipos de cânceres. Vários estudos têm observado associação significativa entre o

ADH1C * 1 | alelo e câncer de risco [21], [24], [38], [41], [43] – [45], [48] – [50 ]. tem sido amplamente conhecido que o

ADH1C * 1 | alelo codifique isoenzimas com maior atividade catalítica do que a codificada pelo

ADH1C * 2

alelo e resultar em mais produção de AA, que é uma parte importante na carcinogénese relacionada com o etanol [3] e alcoolismo [53].

no entanto, tendo em vista o desequilíbrio de ligação entre o

ADH1B

e

ADH1C

eo fato de que a cinética diferenças entre isozimas ADH1B são muito mais impressionante do que aqueles entre os isozimas ADH1C [54], alguns estudos atribuídos a associação entre o

ADH1C

polimorfismo eo risco de câncer ao reflete de efeito do

ADH1B

polimorfismo, especialmente na Ásia Oriental [18], [32]. Mas uma questão de particular atenção foi a diferença significativa de freqüência do alelo entre

ADH1B

e

ADH1C

polimorfismo, isto é, a menor freqüência do alelo (MAF) para

ADH1B

foi 0-,025 no Europeia (

ADH1B * 2

alelo) e 0,223-,261 em asiática (

ADH1B * 1 | alelos) populações enquanto o MAF para

ADH1C

foi 0.473- 0,483 no Europeia (

ADH1C * 2

alelo) e 0.023-0.081 no asiática (

ADH1C * 2

alelos) populações (dados de www. NCBI. nlm. nih. gov /projetos /SNP /snp_ref. cgi), que fez a atribuição geral do

ADH1C

efeito a sua ligação com o

ADH1B

não razoável. Em outras palavras, como os dois alelos mais ativos,

ADH1B * 2

e

ADH1C * 1

foram ligados e a frequência de

ADH1B * 2

foi muito baixa em Europeia, a explicação do efeito ADH1C não foi bem fundamentada, especialmente no europeu. Além disso, houve também alguns estudos que sugerem que a influência do

ADH1C

polimorfismo no risco de câncer era independente da do

ADH1B

em ambas as populações da Europa e Ásia [14], [20], [ ,,,0],55], [56]. Assim, o mecanismo subjacente detalhes

ADH1C

polimorfismo eo risco de câncer permanece controversa ea hipótese de que a variante do

ADH1C

exercer uma influência independente sobre o risco de câncer, alterando etanol capacidade oxidante [10] foi melhor fundada.

Apesar de muitos estudos investigaram a associação entre o

ADH1C

polimorfismo eo risco de câncer, os resultados foram inconsistentes. A fim de resolver este conflito, foi realizada uma meta-análise de 35 estudos de caso-controle. Porque os dados poderiam ser confundidos com as diferenças entre os subgrupos, que posteriormente conduzida análise estratificada por tipo de câncer, etnia, fonte de controles e tamanho da amostra. Além disso, como Deng

et al.

Sugeriu em 2001 que mistura população pode potencialmente elevar tipo I taxa de erro dos estudos de associação e de conduzir a resultados inconsistentes [52], que também realizou geral e análises específicas do câncer de excluir os estudos com populações mistas para confirmar o efeito desse polimorfismo eo impacto das populações mistas.

de um modo geral, não encontramos nenhuma associação entre Ile350Val polimorfismo eo risco de câncer em geral. Este resultado indicou que os indivíduos com o

ADH1C

genótipo levando a mais exposição ao acetaldeído a partir de álcool não foram estatisticamente diferentes em risco de cânceres. Quando realizamos mais análises excluindo populações mistas, ainda houve associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer em geral. Até certo ponto, análises excluindo populações mistas confirmou o resultado negativo das análises globais iniciais.

Na análise estratificada por tipo de câncer, nós ainda não encontramos nenhuma associação significativa entre os estudos de câncer de mama, câncer de VADS, colorectal câncer e outros tipos de câncer em qualquer modelo genético. No entanto, uma meta-análise semelhante relatou recentemente mostraram que

ADH1C * 1 | alelo foi associado com uma redução significativa do risco de cancro da faringe de modelo dominante [20]. Provavelmente a discrepância surgiu porque eles coletam dados de ambos os Arg272Gln ou polimorfismo Ile350Val que estavam em perfeita desequilíbrio de ligação, mas podem ter pequenas diferenças de distribuição dos genótipos [14], [25], [27] e relativamente pequeno número de estudos (22 estudos) que incluído. Curiosamente, encontramos o efeito da variante 350 Val alelo no peito e outro risco de câncer era contrária àquela em VADS e câncer colorretal, embora todos os efeitos não foram significativos. Como heterogeneidade entre os diferentes tipos de câncer podem interferir a autenticidade do resultado em “outros tipos de câncer”, o resultado inverso de estudos de câncer de mama chamado mais atenção. Uma explicação possível é que a carcinogénese envolvidas em diferentes tipos de cancro é extremamente diverso. Assim, o papel específico de ADH1C nos mecanismos cancerígenos de câncer de mama [27], [57], bem como a interação entre fatores de risco especiais de cancro da mama [58] e

ADH1C

gene pode contribuir para os resultados inconsistentes.

Além disso, quando realizadas análises específicas do cancro excluindo estudos com populações mistas, os principais resultados foram quase o mesmo, exceto que um aumento do risco de câncer moderado VADS foi fundada em indivíduos portadores do alelo Val (ie modelo dominante). No entanto, como o limite inferior do IC 95% foi de 1,01, em que a comparação ea remoção de alguns estudos com tamanho de amostra relativamente grande (embora eles estavam com populações mistas) também podem diminuir a confiabilidade do resultado, nós não pensamos que este resultado foi suficiente para suportar o efeito de risco de cancro em alelo Val VADS. Portanto, são necessários estudos com maior número de amostras seleccionadas aleatoriamente a partir de uma população homogênea para continuar a determinar a associação entre esta variante eo risco de câncer específico.

Em seguida, encontramos um risco aumentado de câncer em homozigoto variante (Val /Val) portadores entre africanos e no alelo variante (350 Val) portadores entre os asiáticos. Estudos têm indicado que 350 Val alelo aumenta o risco para o alcoolismo [59], o que pode levar à exposição acumulada para o material altamente tóxico e carcinogénico, AA [4]. Assim, é plausível que a presença do alelo 350 Val coloca uma em maior risco de cancro através da susceptibilidade ao alcoolismo. Embora alguns estudos de europeus sugeriram esta variação pode ser significativamente associada com o risco de câncer [21], [41], [43], [44], [45], [49], [50], a diferença geral não foi significativo. Nós presumimos que a diferença entre os grupos étnicos pode ser um reflexo de diferentes origens genéticas e contexto ambiental. Como um número de estudos atribuído o efeito de

ADH1C

variante na Ásia Oriental ao seu desequilíbrio de ligação com

ADH1B

, seria melhor para nós para ajustar a associação encontrada na Ásia para

ADH1B

polimorfismo. No entanto, entre os cinco estudos realizados em populações asiáticas, apenas um [18] forneceu dados detalhados de

ADH1C

genótipo ajustado para

ADH1B

genótipo. Assim, o efeito independente da

ADH1C

polimorfismo em asiáticos poderia não estar directamente estimado na presente análise, que de certa forma foi uma falha. Além disso, outros fatores como o tamanho relativamente pequeno da amostra (204 VS. 198 de estudos africanos e 1688 VS. 3657 de estudos asiáticos), viés de seleção e diferentes critérios de correspondência também pode ser uma possível explicação para este resultado.

Embora os estudos baseados em hospitais pode ter vieses de seleção inerentes, não encontramos nenhum resultado positivo na análise estratificada por controles de base populacional e hospitalar à base, indicando que a fonte diferente de controles não influenciou a associação. Além disso, porque os estudos com pequeno tamanho da amostra pode ter poder estatístico insuficiente ou pode ter gerado uma estimativa de risco oscilou, foi realizada análise estratificada de acordo com temas mais de 500 em ambos os grupos caso e controle ou não e nenhuma associação significativa foi detectada. Estes resultados sugerem que não houve impacto substancial do tamanho da amostra estudo sobre esta meta-análise.

Porque identificação da fonte de heterogeneidade foi muito importante em uma meta-análise, posteriormente detectado fonte de heterogeneidade estratificando estudos de acordo com a etnia, tipo de câncer, fonte de controle e tamanho da amostra. Os resultados mostraram as fontes de heterogeneidade eram de etnia e tipo de câncer, sugerindo que certos efeitos da variante genética foram população e câncer específico.

A nossa meta-análise teve algumas vantagens. Primeiro, número substancial de casos e controles foram reunidas a partir de diferentes estudos, o que aumentou significativamente o poder estatístico da análise. Em segundo lugar, os estudos incluídos em nossa meta-análise presente estritamente preencheram os critérios de seleção. Em terceiro lugar, nós não detectar qualquer viés de publicação, indicando que todo o resultado em pool pode ser imparcial.

Com exceção da falta de avaliação do efeito independente de

ADH1C

ajustado para

ADH1B

in Asian, também tivemos uma limitação do presente estudo. Foi identificado que, depois de produzida a partir de oxidação do álcool por enzimas ADH, AA foi oxidado a aldeído desidrogenase acetato por enzimas (ALDH) e ALDH2 mais contribuiu para o processo [60]. Assim, além de ADH, atividade de ALDH2 também pode exercer impacto sobre a acumulação de AA. Um polimorfismo funcional em

ALDH2

foi identificado (rs671), para ser associada com o risco de cancro [61], [62], que conduzem a actividade diferente da enzima ALDH2 e é prevalente em asiáticos [60]. Embora polimorfismos de

ALDH2

não estavam em desequilíbrio de ligação com

ADH

, pode influenciar o efeito de polimorfismos de

ADH1C

através do seu impacto sobre a eliminação AA. Portanto,

ALDH2

polimorfismo foi um fator de confusão potencial do presente estudo, especialmente de estudos asiáticos. efeito independente e combinado de

ADH1B

,

ADH1C

e

ALDH2

variantes devem ser avaliados em mais meta-análises.

Em conclusão, os nossos resultados sugerem que o

ADH1C

polimorfismo Ile350Val não é um candidato para a suscetibilidade a cânceres em geral. No entanto, um aumento do risco de câncer foi observada em populações entre Africano e da Ásia, mas não em corrida europeia e misturados, o que pode ser um reflexo das diferenças étnicas. maiores estudos adicionais avaliando as interações gene-gene e gene-ambiente devem ser realizados para esclarecer a associação de

ADH

variantes genéticas e risco de câncer.