Abstract

Fundo

superexpressão da proteína p53 mutante foi relatado para induzir anticorpos séricos contra a p53. Vários estudos que avaliaram o valor diagnóstico do anticorpo p53 no soro em pacientes com câncer de esôfago permanecem controversos. Este estudo tem como objetivo abrangente e quantitativamente resumir o valor diagnóstico potencial do anticorpo p53 no soro de câncer de esôfago.

Métodos

Nós sistematicamente procurou PubMed e Embase até 31 de Maio de 2012, sem restrição de idioma. Os estudos foram avaliados para qualidade usando QUADAS (avaliação da qualidade dos estudos de precisão diagnóstica). razão de verossimilhança positiva (PLR) e razão de verossimilhança negativa (NLR) foram reunidas separadamente e comparadas com as medidas gerais de precisão proporção de diagnóstico de chances (DOR) e receptor resumo simétrica característica de operação (SROC). A PLR e NLR e 95% de intervalo de confiança (IC) foram calculados usando um modelo de efeitos fixos de acordo com o método de Mantel-Haensed e modelo de efeitos aleatórios com base no trabalho de Der Simonian e Laird, respectivamente.

Resultados

Quinze estudos (casos = 1079, controles = 2260) preencheram os critérios de inclusão para a meta-análise. Cerca de 53,33% (8/15) dos estudos incluídos eram de alta qualidade (QUADAS score≥8), que eram estudos caso-controle retrospectivo. As estimativas de síntese de análise quantitativa de anticorpo p53 no soro no diagnóstico de câncer de esôfago foram PLR 6,95 (IC 95%: 4,77-9,51), NLR (IC 95%: 0,72-0,78) 0,75 e DOR 9,65 (IC 95%: 7.04- 13,22). No entanto, encontramos uma heterogeneidade significativa entre NLRs.

Conclusões

A evidência atual sugere anticorpo p53 no soro tem um valor de diagnóstico potencial de câncer de esôfago. No entanto, o seu poder de discriminação não é perfeito por causa da baixa sensibilidade.

Impacto

Estes resultados sugerem que s-p53-anticorpo pode ser útil para monitorar as células tumorais residuais e para ajudar na seleção de candidatos para procedimentos de tratamento menos invasivas, devido à alta especificidade da s-p53-anticorpo. Estudos adicionais podem precisar de identificar padrões de vários biomarcadores para aumentar ainda mais o poder de detecção CE

Citation:. Zhang J, Xv Z, Wu X, Li K (2012) Valor de diagnóstico potencial do anticorpo p53 Serum para detectar cancro esofágico: uma meta-análise. PLoS ONE 7 (12): e52896. doi: 10.1371 /journal.pone.0052896

editor: Hamid Reza Baradaran, Universidade de Teerã de Ciências Médicas da República Islâmica do Irã

Recebido: 19 de setembro de 2012; Aceito: 22 de novembro de 2012; Publicação: 28 de dezembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer de esôfago, composto por carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma , é o oitavo câncer mais comum em todo o mundo, constitui 6,13% de todos os cânceres do sistema digestivo, com 482,300 novos casos por ano, e tem a sexta maior mortalidade por câncer, com 406,800 mortes registradas em 2008 em todo o mundo [1]. Além disso, são esperados 17,460 casos de câncer de esôfago de ser recém-diagnosticados em 2012, com 15.070 mortes estimadas representando 86% de todos os novos casos estimados [2]. Durante as fases iniciais dos cânceres de esôfago, os pacientes são geralmente assintomática e passar despercebido até que eles são incuráveis. O prognóstico da doença é desfavorável apesar dos avanços nas terapias. No entanto, se os pacientes são diagnosticados numa fase precoce, a sobrevida global poderia ser significativamente melhorada, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de até 90% [3]. Embora os procedimentos atuais de diagnóstico (exames histopatológicos dos espécimes ressecados) melhorar a precisão do diagnóstico, tais procedimentos são muitas vezes invasivos, desagradável, inconveniente e caro. Deste modo, existe uma grande necessidade para a identificação de métodos de diagnóstico não invasivos novos para a detecção precoce do tumor.

As mutações no gene supressor tumoral p53 são as anormalidades genéticas mais vulgarmente observadas em cancros humanos [4]. O produto proteico do gene p53 é uma fosfoproteína nuclear expresso em células normais. No soro de indivíduos saudáveis, a presença de anticorpos de proteína p53 e anti-p53 são extremamente raros [5]. Mutações neste gene causam uma acumulação de proteínas não-funcionais, devido a uma maior estabilidade e uma maior semi-vida de várias horas, em comparação com 20 min para a p53 de tipo selvagem, o que pode ser detectado por imunoensaio [5]. A proteína acumulada em seguida, actua como um antigénio, com o desenvolvimento subsequente de anticorpos (anticorpos anti-p53), que são detectáveis ​​em tecidos, células descamadas, sangue e outros fluidos corporais [5]. Com o desenvolvimento da biotecnologia molecular, um grande número de estudos sobre o potencial valor diagnóstico do anticorpo p53 soro para câncer de esôfago foram publicados e relataram resultados variados.

A fim de elucidar se o anticorpo p53 no soro pode ser usado como um marcador sorológico para o diagnóstico de câncer de esôfago. Neste estudo, foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar a precisão do anticorpo p53 soro para o rastreio do cancro esofágico.

Materiais e Métodos

Estratégia de Pesquisa e Estudo de seleção

Nós procurou PubMed e EMBASE para identificar os estudos apropriados antes de 31 de maio, foi aplicado 2012. Não há limite de dados de arranque. O termo de pesquisa foi “neoplasia de esôfago”, “sangue ou soro”, “anticorpo seropositivos ou soro”, p53 ou TP53 ‘(por favor, consulte a Tabela S1), sem restrição de idioma. Os artigos também foram identificados pelo uso da função de artigos relacionados no PubMed e as referências dos artigos identificados foram pesquisados ​​manualmente.

Dois revisores (J Zhang e ZW XV) inspeccionados independentemente do título e resumo de cada citação para identificar aqueles estudos que estavam propensos a relatar o valor diagnóstico do anticorpo p53 sérica (s-p53) e, em seguida, obteve o texto completo. Discordâncias sobre seleção do estudo foram resolvidas por consenso. O texto completo foi recuperado para artigos que não podem ser excluídos com base no título e resumo para determinar a inclusão. Os critérios de inclusão para os estudos preliminares foram como se segue: (i) os participantes: todos os casos deve ter sido diagnosticada por um padrão de ouro (exames histopatológicos dos espécimes biopsiados), soro ter sido colhido para a análise anti-p53 antes de qualquer tratamento, por exemplo, quimioterapia ou radioterapia, e os controles estavam sem outros tipos de câncer, (ii) teste de índice: estudos avaliaram o valor diagnóstico do anticorpo s-p53 em câncer de esôfago, (iii) resultados: estudos relataram os valores positivos dos casos e controles, e os resultados de um estudo individual na precisão do diagnóstico pode ser resumido em uma tabela 2 × 2, (iv) desenho do estudo: Não há restrições foram feitas no que diz respeito ao desenho do estudo (transversal, caso-controle, estudo corhort) ou coleta de dados (prospectivo ou retrospectivo) .

avaliação da qualidade metodológica

Dois revisores dependentes (J Zhang e ZW XV) utilizados 11 itens de QUADAS (avaliação da qualidade dos estudos de precisão diagnóstica) publicou diretrizes como uma ferramenta para avaliar o incluiu estudos, e discordâncias foram resolvidas por consenso. Os 11 itens foram recomendadas pelo grupo de métodos de colaboração Cochrane, sobre o rastreio e testes de diagnóstico [6]. Os itens tem um “1” score se a pontuação artigo era “sim”, e pontuação global eram 11. Os itens incluídos espectro coberto paciente, padrão de referência, o viés de progressão da doença, viés de verificação, reveja viés, avaliação viés clínico, o viés de incorporação, teste execução, retiradas do estudo, e os resultados indeterminados. A ferramenta QUADAS é apresentado juntamente com diretrizes para marcar cada um dos itens incluídos na ferramenta.

Extração de Dados e Gestão

Os artigos finais elegíveis foram revisados ​​independentemente por dois revisores (J Zhang e ZW xv), e discordâncias foram resolvidas por consenso. Os estudos seguintes características foram extraídas: (i) informações básicas: revisão sistemática da data, condutor, ID estudo e detalhes do estudo (primeiro autor, ano de publicação, país de publicação), (ii) a elegibilidade estudo: com base em critérios de inclusão /exclusão para avaliar novamente e gravar a razão para os estudos excluídos, (iii) métodos das características do estudo: os critérios de inclusão /exclusão dos participantes, etnia, estágio da doença, estágio histologia, diretrizes de diagnóstico, tipo de controle, (iv) testes de índice: o tempo de extração e temperatura de armazenamento da amostra, método de ensaio, cut-off valor, cego, um relatório detalhado sobre o procedimento de ensaio, (v) resultado: o valor positivo dos casos e controles, e outros dados de comparação (por exemplo, a média de idade, razão sexual, fumar, beber) entre casos e controles. Se os dados a partir de qualquer das categorias acima não foram relatados no artigo primária, os itens foram tratados como “não avisados.” Nós não entre em contato com o autor para mais detalhes.

Análises Estatísticas

métodos padrão usados ​​recomendados para meta-análise de avaliações de teste de diagnóstico [7]. A análise estatística foi baseada nos seguintes passos [7]: 1-apresentação dos resultados dos ensaios individuais. Relatando os principais resultados de todos os estudos incluídos é uma parte essencial de cada revisão. Cada estudo é apresentado com informações de fundo (ano de publicação, país, seleção dos pacientes e características metodológicas). 2-procurando a presença de heterogeneidade. A maioria das análises de diagnóstico mostram uma considerável heterogeneidade nos resultados dos estudos incluídos. Quando diferentes estudos têm muito diferentes resultados, isso pode resultar tanto erro aleatório ou heterogeneidade devido às diferenças nas características clínicas ou metodológicas dos estudos. Um teste do Qui-quadrado pode ser usado para testar estatisticamente a presença de heterogeneidade nos resultados do estudo. 3-teste da presença de efeitos de limiar de corte. As estimativas de acurácia diagnóstica diferente se nem todos os estudos usam o mesmo ponto de corte para um resultado positivo do teste ou para o padrão de referência. Variação nos parâmetros de precisão pode ser em parte devido à variação no ponto de corte. Nós podemos testar quanto à presença de um efeito de ponto de corte entre os estudos, calculando o coeficiente de correlação de Spearman entre sensibilidade e especificidade de todos os estudos incluídos. 4 lidar com a heterogeneidade. análise de subgrupo e regressão meta poderia ser realizado para detectar a heterogeneidade entre os estudos. pooling 5-estatística: razão de verossimilhança positiva (PLR), razão de verossimilhança negativa (NLR) e 95% de intervalo de confiança (IC) foram calculados usando um modelo de efeitos fixos de acordo com o modelo de método e efeitos aleatórios Mantel-Haensed com base no trabalho de der Simonian e Laird [8], respectivamente. A taxa de probabilidade incorpora tanto a sensibilidade e especificidade do teste, e fornece uma estimativa directa da quantidade de um resultado de teste irá alterar a probabilidade de ter uma doença [9]. A PLR indica quanto as chances de o aumento da doença quando o teste é positivo [9], eo NLR indica quanto as chances de a diminuição da doença quando um teste é negativo. razões de probabilidade de 10 ou 0,1 gerar mudanças grandes e muitas vezes conclusivos de pré-teste de probabilidade pós-teste (indicando alta precisão) [9]. De acordo com H honesto, Khan KS [10], a sensibilidade e especificidade são considerados inadequados para a meta-análises, como eles não se comportam de forma independente quando eles são reunidos a partir de vários estudos primários para gerar medida de precisão averages.The separada utilizada foi a odds ratio de diagnóstico (DOR) calculado pela constante do método linear do Moisés, que indica a mudança no desempenho diagnóstico do teste em estudo por aumento de unidade na covariante [11]. A DOR é um único indicador de precisão do teste que combina os dados de sensibilidade e especificidade para um único número de [12]. O valor da DOR varia de 0 a infinito, com valores mais altos indicando melhor desempenho discriminatório de teste (maior precisão) [12]. A DOR de 1,0 indica que um teste não discrimina entre os pacientes com a doença e aqueles sem ele [12]. Resumo receptor operando curvas características foram usadas para sintetizar o desempenho geral de teste, e a área sob a curva SROC (AUC) foi calculada. A curva SROC tem sido recomendada para representar o desempenho de um teste de diagnóstico, com base em dados a partir de meta-análise, e a área sob a curva SROC (AUC) não só é útil para resumir a curva, mas também bastante robusta para heterogeneidade [13 ], [14]. Um estudo anterior [15] mostraram que a demonstram uma excelente precisão, a AUC deve estar na região de 0,97 ou superior. Uma AUC de 0,93-,96 é muito bom; 0,75-0,92 é bom. Um AUC menos de 0,75 ainda pode ser razoável, mas o teste tem deficiências óbvias em sua precisão diagnóstica. O problema potencial associado com sensibilidade e especificidade de 100% são resolvidos através da adição de 0,5 a todas as células da tabela de diagnóstico 2 × 2 [7].

Foi utilizado um teste qui-quadrado para detectar heterogeneidade estatisticamente significativa. Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada usando I

2, de acordo com a fórmula: I

2 = 100% × (-degrees Cochran Q de liberdade) /Cochran Q [16]. Para detectar os efeitos do limiar de corte, a relação entre a sensibilidade e a especificidade foi avaliada utilizando o coeficiente de correlação de Spearman r. As possíveis fontes de heterogeneidade foram investigados por meio de regressão meta, que usou uma generalização do modelo linear Littenberg e Moisés ponderada pelo inverso da variância [11]. Além disso, foi realizada análise de subgrupo. A fim de avaliar a validade resultado estatístico, detectamos o resultado agrupada por análise de sensibilidade. Desde viés de publicação é preocupante para a meta-análise de estudos de diagnóstico, testamos a presença potencial desse viés usando parcelas funil [17]. viés de publicação é avaliada visualmente usando um gráfico de dispersão da inversa da raiz quadrada do tamanho da amostra efectiva (1 /ESS1 /2) versus a razão de chances de log de diagnóstico (lnDOR), que deve ter uma forma de funil simétrico ao viés de publicação está ausente [18]. teste formal para viés de publicação pode ser conduzida por uma regressão de lnDOR contra 1 /ESS1 /2, ponderação por ESS [18], com a P 0,05 para o coeficiente angular indica assimetria significativa. Todas as análises foram realizadas utilizando o software estatístico DiSc Meta (versão 1.4; Ramon y Cajal Hospital, Madrid, Espanha) [19] e software SE12.0 stata (Stata Corporation)

Resultados

Resultados. da Pesquisa e características dos estudos

os resumos e títulos dos 103 estudos primários foram identificados para revisão inicial usando as estratégias de busca como descrito na Fig. 1. Depois de ler os títulos e resumos, foram excluídos 25 artigos não relacionados, resultando em 78 full-textos sobre o papel dos anticorpos s-p53 no diagnóstico da CE sendo obtidos, os quais foram selecionados pela inclusão e exclusão. Destas publicações, 16 artigos, incluindo um relatório de revisão e caso, foram excluídos porque eles forneceram informações insuficientes. Um adicional de 23 foram excluídos porque não havia nenhum controle, e 22 estudos foram excluídos porque eles se concentraram na proteína gene p53 e p53 e não detectou anticorpo s-p53. Como consequência, foram considerados apenas 17 publicações para ser elegível para inclusão na análise, no entanto, dois estudos [20], [21] com controles foram posteriormente excluídos por não permitir o cálculo de sensibilidade ou especificidade. Finalmente, os restantes 15 [5], [22] – [35] artigos baseados em casos com CE e controles sem CE estavam disponíveis para meta-análise e as características de diagnóstico destes estudos, juntamente com dezenas QUADAS, são apresentadas na Tabela 1 e na Tabela 2. Estes estudos seguiram várias características diferentes. Os estudos incluídos foram conduzidos em diferentes países, cinco [24], [25], [31] – [33], de 15 estudos foram conduzidos no Japão, cinco [5], [22], [27], [28], [35] na China, dois [30], [34] na Índia, um [29] na Alemanha, um [26] na Polónia e um [23] estudo sendo de América. Os anos de publicação variou entre 1998 e 2010. Cinco estudos [22], [26], [29], [31], [33] escolher pacientes consecutivos, um [5] escolher pacientes aleatórios, e nove não relatar informações relacionadas. Todos os 15 estudos foram retrospectivos, sete [22], [24] – [26], [30], [31], [35], desde a fase de TNM e 6 [22], [25], [26], [30], [33], [35], desde a fase de histologia. Treze dos estudos incluídos voluntários de saúde como um controle, e os restantes dois estudos [23], [33] incluiu voluntários de saúde e pacientes com doença benigna como controles.

Metodológico qualidade dos estudos incluídos

avaliação da qualidade

com base em orientações QUADAS foi realizado em todos os 15 estudos incluídos para revisão sistemática. Dos 15 estudos elegíveis, oito [22], [23], [25], [28], [30], [31], [33], [35] tinha QUADAS score≥8, quatro [24], [ ,,,0],26], [27], [29] tinha uma pontuação QUADAS = 7 e três [5], [32], [34] tinha uma pontuação QUADAS = 6. No total incluiu estudos (ver Figura S1), superior a 50% teve alta qualidade no padrão de referência aceitável e cerca de 40% tinham de alta qualidade sobre o atraso aceitável entre os testes. E cerca de 60% e 80% teve alta qualidade nos itens de incorporação evitada e os resultados relatados não interpretáveis, respectivamente. Além disso, cinco itens (verificação parcial evitado, verificação diferencial evitada, resultados padrão de referência cego, informações clínicas relevantes, as retiradas explicado) tinha 100% de alta qualidade. No entanto, superior a 75% das publicações tinham baixa qualidade no espectro representativo. E todos os 15 estudos elegíveis mostrou o item dos resultados dos testes de índice cego claro.

Threshold Effect

Cálculo do coeficiente de correcção Spearman entre o logit de sensibilidade e logit de 1-especificidade anticorpo s-p53 era de 0,125 (P = 0,667), indicando que não há efeito de limiar [36], e a correlação positiva não teve significância estatística.

precisão do diagnóstico

Em todos os estudos, o DOR agrupados (IC 95%: 6,47-14,71) 9,75, a heterogeneidade do qui-quadrado = 16,22 (p = 0,300) e eu

2 = 13,70%. Não parece ser qualquer grande evidência qualitativa para a heterogeneidade entre os estudos, avaliada pela inspeção da parcela florestal (Fig. 2). O valor aproximado para DOR 10 indicaram que o anticorpo s-p53 poderia ser útil para o diagnóstico biomarcador pacientes CE. Fig.3 apresenta o SROC simétrico de anticorpo s-p53, e a AUC foi de 0,74. Em nosso estudo, a AUC do anticorpo s-p53 foi de 0,74, perto de 0,75. Assim anticorpo s-p53 teve precisão razoável em termos de diagnóstico diferencial em casos de CE.

As estimativas pontuais da razão de chances de diagnóstico de cada estudo são mostrados como círculos sólidos. As barras de erro são os intervalos de confiança de 95%.

Cada círculo sólido representa cada estudo na meta-análise. O tamanho de cada um está indicado pelo tamanho do círculo sólido. O (linha sólida) ponderada e receptor não ponderada (linha tracejada) Resumo de regressão operando curvas características resumem a precisão do diagnóstico geral

A gama de sensibilidade e especificidade foram de 15% -60% e 91%. – 100%, respectivamente (ver Figura S2). No presente estudo, a PLR combinada de 6,98 (95% CI: 5,18-9,34) sugere que os pacientes com CE têm um quase 7 vezes mais chance de ser s-p53 anticorpo de teste positivo em comparação com os pacientes sem EC (ver Figura S3). Além disso, não houve heterogeneidade entre os PLRS, a heterogeneidade do qui-quadrado = 15,27 (p = 0,360) e eu

2 = 8,30%. Em relação NLR, encontramos uma heterogeneidade significativa para todos os estudos elegíveis, a heterogeneidade do qui-quadrado = 72,93 (p = 0,000) e eu

2 = 80,80%. A razão de verossimilhança negativa reunidas era (IC 95%: 0,68-0,81) 0,74 (consulte a Figura S3)

possíveis fontes de heterogeneidade

A meta-regressão e sub-grupo análises foram utilizados. para explorar a heterogeneidade global e as possíveis fontes de heterogeneidade, o que pode incluir a variação na qualidade método dos estudos (QUADAS), método de ensaio, a representação dos participantes (fase I%), controlo negativo, o tempo de recolha de amostras entre cada estudo. Metarregressão indicou que as variáveis ​​acima referidas não foram as fontes de heterogeneidade de s-p53-anticorpo (dados não apresentados). Os resultados da análise de subgrupo foi mostrar na Tabela 3, e a principal fonte pode ser de método de ensaio, a percentagem da fase I, controle negativo, tempo de coleta da amostra.

Análise de Sensibilidade e viés de publicação

a análise de sensibilidade foi realizado em termos de métodos estatísticos de análise, o tamanho da amostra e desenho do estudo. Foi utilizado um modelo de efeito aleatório para análise os dados novamente para substituir o modelo de efeito fixo, no entanto, os resultados não produziu alterações óbvias. Quando excluídos os estudos sem casos pareados e tamanho de amostra de controlo, os resultados foram semelhantes aos resultados originais. Além disso, foram excluídos os estudos que estudaram vários tipos de câncer, que incluiu CE e não fornecem as informações detalhadas dos participantes, mas isso não alterou os resultados. Embora a própria meta-análise tem algum viés, os resultados não demonstraram viés de publicação desta meta-análise (p = 0,305). As parcelas de funil (Fig. 4) para o viés de publicação também mostrou simetria.

O funil gráfico traça o DOR (odds ratio de diagnóstico) contra o 1 /root (tamanho efetivo da amostra). A linha pontilhada é a linha de regressão. O resultado do teste para o viés de publicação não foi significante (p = 0,305)

Discussão

A nossa meta-análise permitem algumas conclusões com base nas evidências disponíveis:. (1) pacientes com CE têm maior chance de ser anticorpo s-p53 teste positivo em comparação com os pacientes sem CE; (2) a relação entre as chances de um resultado positivo do teste entre CE foi de aproximadamente 10-pastas para as chances de um resultado positivo do teste entre os não-CE. Em breve, s-p53-anticorpo poderia ser útil para a detecção e diagnóstico da CE, que é imperfeito.

Como todos sabemos, o anticorpo s-p53 não é específico para CE. correlações positivas foram relatados entre a imunorreactividade de p53 e a presença de S-p53 Abs em pacientes com carcinoma esofágico [37], carcinoma gástrico [38], carcinoma colorrectal [39], e carcinoma dos ovários [40]. Uma forte correlação foi relatado entre a mutação p53 ea presença de S-p53 Abs [37], [41]. Na verdade, há uma grande quantidade de estudos que têm relatado a presença de anticorpos anti-p53 como um indicador de diagnóstico ou prognóstico pobre em pacientes com bexiga [42], [43], o carcinoma hepatocelular [44] – [49], cabeça e pescoço cancro [50] – [53], pancreático [54] – [57]. As taxas positivas de S-p53 Abs eram compatíveis com as taxas de mutação p53 nesses tumores malignos [58]. Os estudos sobre a biologia molecular de tumores malignos sublinharam a importância de um número de proto-oncogenes e genes supressores de tumor em malignidades humanas. Assim, a busca de biomarcadores que podem diagnosticar vários tipos de tumores malignos é importante para uma melhor gestão dos pacientes.

A detecção precoce da CE ainda é um problema comum na prática clínica. Para o nosso conhecimento, não há nenhum biomarcador de diagnóstico para a CE. Normalmente, o exame histológico é usado para diagnosticar CE. Mais e mais estudos têm sido focados na pesquisa de anticorpos S-p53 em CE para avaliar a utilidade de diagnóstico e clínica da resposta do anticorpo anti-p53 como um marcador serológico. Vários estudos têm relatado que os anticorpos de p53 no soro (s-p53 ABS) são detectadas em diferentes populações que estão em risco aumentado de desenvolvimento de doenças malignas [59] – [61]. S-p53 Abs pode ser utilizado para seguir a resposta de pacientes com tumores malignos durante o tratamento [62]. Uma vez que o ensaio ELISA é um ensaio rápido e conveniente para a detecção de alterações genéticas p53, p53-s Abs pode servir como um marcador útil para o rastreio de rotina em grupos de pacientes CE. Esta é a primeira meta-análise sobre o anticorpo s-p53 e rastreio do cancro esofágico. No presente estudo, 15 estudos que incluem 1079 amostras de soro de pacientes da CE e 2260 amostras de soro de controles sem CE eram elegíveis de acordo com os critérios de inclusão. Embora todos os estudos elegíveis 15 destinadas a assegurar a precisão do diagnóstico do anticorpo s-p53, estes estudos poderia ser apenas considerado como estando na fase inicial do teste de diagnóstico. Em todos os 15 estudos, os pacientes diagnosticados CE por histologia foram considerados positivos. No entanto, os controlos negativos sem CE que eram saudáveis ​​ou tiveram doença benigna não foram diagnosticados pela histologia. Além disso, os 15 estudos não relataram se os investigadores eram cegos. Portanto, esses modelos não-rígidas poderia exagerar a precisão do diagnóstico e levar ao viés devido à representação desfavorável dos participantes. Simultaneamente, QUADAS, recomendado pelo Cochrane, que pode ser utilizado em revisões sistemáticas de estudos de acurácia diagnóstica, foi utilizado para avaliar a qualidade metodológica dos estudos incluídos. Nossa meta-análise mostrou que a qualidade metodológica dos relatórios sobre a investigação diagnóstica de s-p53-anticorpo é moderado, como expresso pela ferramenta QUADAS. revisores sistemáticos são aconselhados a usar pesquisas abrangentes para tentar localizar todos os estudos relevantes [63] – [65]. Em nosso estudo, não encontramos qualquer viés de publicação (p = 0,305).

Em meta-análise, os indicadores reunidos foram normalmente utilizados no estudo homogeneidade. No presente estudo, no entanto, houve heterogeneidade significativa entre NLRs, por isso não é adequado para a piscina NLR (I

2 = 80,8%). Portanto, o DOR e a AUC foram calculados para avaliar os valores de diagnóstico potenciais de anticorpo s-p53. DOR é difícil de ser interpretado clinicamente, mas útil do ponto de vista estatístico na avaliação da precisão geral de teste em meta-análise [66] – [68]. É muito importante notar que as estimativas pontuais de PLR ​​e DOR deve avaliar cuidadosamente ea heterogeneidade entre NLRs deve ser pesquisado e explicado. Como diferentes valores de corte foram utilizados entre os 15 estudos incluídos, foi utilizado o coeficiente de correlação de Spearman para analisar o efeito de limiar. O resultado não tinha significado estatístico (p = 0,66 0,05), indicando que um efeito de limiar não foi a fonte da heterogeneidade. No entanto, o ensaio de validação de anticorpo s-p53 utilizados em cada estudo foi diferente; alguns ELISA usado, outros usaram immunoblot ou ambos, acrescentando heterogeneidade adicional. O espectro de pacientes refere-se não só com a gravidade da condição subjacente alvo, mas também a características demográficas e à presença do diagnóstico diferencial e /ou de co-morbilidade. Portanto, é importante que as avaliações de teste de diagnóstico incluem um espectro adequado de pacientes para o teste sob investigação e também que uma descrição clara é fornecida da população que realmente incluídos no estudo [36]. A diferença do percentual de fase I pacientes entre os estudos trouxe viés de espectro e heterogeneidade. Estudos incluindo controles saudáveis ​​tendem a mostrar maior especificidade do que aqueles recrutando pacientes com suspeita clínica de doença consecutiva e prospectivamente em um ambiente clínico representativo. Portanto, o tipo distinto de controlo negativo pode ser um dos principais fontes de heterogeneidade. O tempo de coleta da amostra variou muito entre os estudos. Quatro estudos [24], [30], [33], [35] soro coletado antes do tratamento, sete estudos [5], [23], [25], [29], [31], [32], [34 ] não informou, dois estudos [22], [28] o soro coletado antes da quimioterapia e dois estudos [26], [27] o soro coletado antes do diagnóstico, respectivamente. Os diferenciais da DOR entre subgrupos de tempo de colheita de amostras indicaram que diferentes tempos de coleta também levou a heterogeneidade significativa.

Embora nós tentamos evitar o viés no processo de identificação de estudos, a triagem, avaliação, extração de dados, análise de dados, etc; o presente estudo tem várias limitações: Primeiro, nós não calcular a precisão do diagnóstico para a fase inicial (fase I-II), em que os dados em bruto suficiente não foi fornecido. Embora o objetivo foi determinar a potência de rastreio do anticorpo s-p53 para o diagnóstico precoce dos pacientes CE, CE, independentemente da fase da doença foram utilizados para avaliar o poder de diagnóstico devido à limitação das informações. Há também não estavam disponíveis dados primários para investigar a elevados ou reduzidos valores de anticorpos S-p53 em função do tipo de tumor, histologia, idade ou grau. Em segundo lugar, todos os 15 estudos incluídos utilizaram controles saudáveis ​​e apenas dois estudos (2/15) adicionou doença benigna, que exagerada fortemente a precisão do diagnóstico. Na verdade, todos os 15 estudos incluídos faltava a correspondência adequada de idade, condições de armazenamento e localização de obtenção e manuseio das amostras entre caso e controle. É significativo para fins de diagnóstico para estabelecer o grupo de controlo correspondente apropriado. Caso contrário, a precisão do teste de diagnóstico pode ser superestimada. No entanto, como todos sabemos, o dependente dos estudos primários meta-análise. Base de dados sobre o estado atual estudo, a única coisa que podemos fazer é apontar a direção para a pesquisa futura. Embora a não-restringir o projeto poderia superestimar o poder de discriminação do s-p53-anticorpo na CE, a meta-análise que a base de abrangente, grande amostra apreciação quantitativa pode fornecer evidências mais convincentes. De facto, a evidência é convincente em que s-p53 especificidade do ensaio de anticorpo foram superiores a 0,9 em todas as 15 incluiu estudos, que variam 0,91-1,00. Em terceiro lugar, embora não observamos viés de publicação significativa entre os estudos, é incerto se alguns dados foram perdidas por causa dos estudos não publicados. informação em falta pode relatar inferior diagnóstico de s-p53-anticorpo

Nosso estudo representa uma nova tendência no diagnóstico do câncer:. convenientes, não invasivos, baixos custos biomarcadores irá desempenhar um papel significativo no câncer de triagem. Estudos futuros deverão centrar-se nas seguintes tarefas: (i) melhorar a sensibilidade e especificidade do método de detecção, (ii) usar o sangue, soro ou outras amostras convenientes, (iii) padronizar o método de detecção e de corte, e (iv) realizar testes de diagnóstico normativos ou coletar amostras de casos antes de biópsias ou pelo menos antes do tratamento para melhorar a sensibilidade. Estas tarefas irá reduzir a heterogeneidade entre os estudos, o que nos permite realizar uma meta-análise precisa para encontrar o valor diagnóstico do anticorpo s-p53. Além disso, mais estudos são bastante necessárias para examinar a associação entre o anticorpo s-p53 eo estágio eo prognóstico do CE.