Abstract

Fundo

mutação BRAF tem sido investigada como fator prognóstico em câncer metastático colo-rectal (mCRC) submetidos anti-EGFR anticorpos monoclonais (MoAbs), mas os resultados atuais ainda são inconclusivos. O objetivo desta meta-análise foi avaliar a relação entre o estado de mutação BRAF e o prognóstico de pacientes com CCRm tratado com MoAbs.

Métodos

Estudos elegíveis foram identificados através de pesquisa sistematicamente Pubmed, Cochrane biblioteca, web of Knowledge, e Ovídio. relação de risco (RR) para a taxa de resposta global (TRG), razões de risco (h) para a sobrevida sem progressão (PFS) e sobrevida global (OS) foram extraídos ou calculado. subgrupo pré-especificados foram conduzidas em KRAS do tipo selvagem e em diferentes tipos de estudo. A fonte de variação entre-ensaio foi explorado por análises de sensibilidade. avaliação da qualidade foi realizado por critérios do Hayden.

Resultados

Um total de vinte e um estudos incluindo 5229 pacientes foram identificados para a meta-análise. 343 pacientes apresentaram mutações BRAF de 4616 (7,4%) pacientes com status de BRAF conhecida. Pacientes com BRAF do tipo selvagem (WT) apresentaram diminuição do risco de progressão e morte com uma PFS melhorada (HR 0,38, 95% intervalos de confiança de 0,29-0,51) e um sistema operacional melhorada (HR 0,35 [0,29-0,42]), em comparação com BRAF mutante . Na população KRAS WT, havia ainda maior benefício PFS (HR 0,29 [0.19,0.43]) e beneficiar OS maior (HR 0,26 [0.20,0.35]) em BRAF WT. Um benefício de resposta para BRAF WT foi observada (RR 0,31 [0.18,0.53]) em pacientes KRAS WT, mas não observado em pacientes não selecionados (RR 0,76 [0,43-1,33]). Os resultados foram consistentes no subgrupo de análise de diferentes tipos de estudo. A heterogeneidade entre ensaios diminuiu no subgrupo e explicados por análise de sensibilidade. No viés de publicação de Orr, PFS e OS foram detectados.

Conclusões

Os resultados indicam que BRAF mutante é um biomarcador preditivo de mau prognóstico em pacientes com CCRm passando por MoAbs terapia EGFR anti-, especialmente em pacientes KRAS WT. Adicionais grandes estudos prospectivos são necessários para confirmar o papel preditivo do estado BRAF

Citation:. Yuan Z-X, Wang X-Y, Qin Q-Y, Chen D-F, Zhong Q-H, Wang L, et al. (2013) O papel prognóstico do

BRAF

Mutação no câncer colorretal metastático Receber Anti-

EGFR

Monoclonal Antibodies: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (6): e65995. doi: 10.1371 /journal.pone.0065995

editor: Todd W. Miller, Dartmouth, Estados Unidos da América

Recebido: 04 de março de 2013; Aceito: 29 de abril de 2013; Publicação: 11 de junho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Yuan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (NSFC) (não darão nenhuma 81.072.042, URL:. https://www.gov.cn/banshi/qy/rlzy/2005-09/03/content_29011.htm) e apoiado pela chinesa Ministério da Educação de “Doctor Station” Foundation (não darão nenhuma 20120171110096, URL:. https://www.moe.edu.cn/). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal é o terceiro tumor maligno humano na maior parte comum e é uma das principais causas de mortalidade por câncer no mundo ocidental [1]. Os tumores metastáticos são responsáveis ​​por 40% a 50% dos pacientes com diagnóstico recente [2]. O prognóstico do câncer colorretal metastático (mCRC) continua pobre. A introdução de alvo Fator de Crescimento Epidérmico Receptor (EGFR) Monoclonal Anticorpos (MoAbs), ou seja, Cetuximab e Panitumumab, tem claramente melhorada taxa de resposta global (TRG), sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS). O EGFR é um receptor transmembranar de cinase de tirosina, que medeia os processos de proliferação, angiogénese e invasão de células cancerosas [3]. No entanto, apenas 10% -20% dos pacientes com CCRm podem alcançar benefícios de MoAbs anti-EGFR [4]. expressão de EGFR é relatado para não ser correlacionada com a eficácia clínica [5]. O benefício dos agentes direcionados pode atribuir-se à inibição das suas vias de sinalização a jusante, principalmente RAS-RAF-MAPK e P3IK-PTEN-AKT [6]. evidências crescentes mostram que mutações KRAS nos codões 12 e 13 em CCRm são biomarcadores preditivos de resistência a MoAbs anti-EGFR [7]. Mas mutações KRAS representam apenas 35% a 45% de não-respondedores [8]

Recentemente, mutação BRAF ( 95% das mutações pontuais no gene BRAF V600E no gene BRAF occure [9]). É introduzido para ser associados com resistência aos agentes segmentados [10]. proteína de BRAF, uma serina-treonina-quinase, é o principal a jusante molecular de KRAS [11]. Uma meta-análise de Bokemeyer C, et al, em 2012 [12] com base em dois ensaios clínicos randomizados (opus e ensaios cristal) informou que, em pacientes com KRAS do tipo selvagem (WT), a adição de cetuximab à quimioterapia foi benéfica para pacientes BRAF WT, mas não para pacientes mutante BRAF. Outra revisão sistemática por Mao C, et al, em 2011 [13] encontraram um benefício de resposta para BRAF WT em pacientes KRAS WT, mas não encontraram nenhum benefício de resposta para BRAF WT em pacientes não selecionados. E não há nenhuma meta-análise de comparações diretas de PFS e OS entre mutante BRAF e BRAF WT em pacientes com CCRm que utilizam anti-EGFR MoAbs.

Aqui nós teve como objetivo fornecer uma análise agrupada abrangente, imparcial incluindo ORR (risco ratio [RR] em pacientes com mutante BRAF contra (vs) estes com WT BRAF) para a resposta, PFS e OS (hazard ratio [HR] em pacientes com WT BRAF vs mutante BRAF) para progressão e sobrevida em pacientes com mCRC receber anti- EGFR MoAbs terapias.

Materiais e Métodos

Pesquisa Estratégia

Foram pesquisados ​​Pubmed, web of Knowledge, a biblioteca Cochrane, e Ovídio sem limitação de idioma. A última atualização da busca foi 31 de janeiro de 2013. A estratégia de busca incluiu essencialmente três partes: (1) termos sugestivos de “BRAF”: (ie, “BRAF” ou “RAF”). (2) colorrectal: (ou seja, “cólon”, “rectal”, “colorectal”, “recto”). (3) “câncer”: (ie, “câncer”, “carcinoma”, “neoplasia”, “tumor”, “malignan *”). tipos de artigos eram restritos a ensaios clínicos ou ensaios clínicos randomizados (RCT) em humanos. Para garantir que todos os estudos relacionados inscritos, eu dou-procurou vários anos de grandes revistas como ASCO (American Society of Clinical Oncology), ASCRS (Sociedade Americana de Cólon e Retal Surgeons) e JCO (Journal of Clinical Oncology). As listas de referência de estudos primários e meta-análise anterior foram examinados para publicações adicionais

A estratégia de busca eletrônica completa no Pubmed foi como segue:. ( “BRAF” ou “BRAF *”) e ( “cólon *” ou “rectal” ou “colorrectal” ou “recto”) e ( “cancro” ou “carcinom *” ou “neoplas *” ou “tumor” ou “malignan *” ou “CDC”); tipos de artigos eram restritos a ensaios clínicos e randomizado controlado

Inclusão e Exclusão Critérios

Os ensaios potenciais foram selecionados para os seguintes critérios:. (1) pacientes com mCRC tratados com cetuximab ou panitumumab com base terapia; (2) evalutaing mutações BRAF na maioria dos doentes e o número de pacientes com BRAF mutante não era menos do que um; (3) relataram um ou mais indicadores (incluindo Orr, PFS e OS) para comparar o prognóstico de pacientes com WT BRAF para estes com BRAF mutante; (4) Ensaios retrospectivos, estudos prospectivos, ou ensaios clínicos randomizados. Ensaios avaliar a progressão, com o tempo para a progressão do tumor (TTP), em que a TTP foi definido como o tempo desde a data de início de Cetuximab ou Panitumumab contendo terapia para a primeira evidência radiográfica de progressão da doença ou morte, também foram incluídos. Nós exlcuded ensaios sem dados completos, ensaios ainda em progressão, e estes sem artigos em texto completo online. Quando os relatórios sobrepostos ou repetido, nós retrived os dados com maior acompanhamento.

Extração de dados e definições

Os dados foram extraídos incluindo o primeiro autor, ano de publicação, características iniciais dos doentes, o número de pacientes analisados ​​no estudo, o número de pacientes com a mutação BRAF conhecido, a percentagem de pacientes com Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1point estado de desempenho, a proporção de fígado única metástase, desenho do estudo, a linha de tratamento, os regimes de quimioterapia, anti MoAbs EGFR utilizados e os critérios de resposta. Para o resultado clínico, coletamos o número de respondedores para o cálculo RRS e 95% intevals estimativa para ORR. Também extraído horas e intervalos de credibilidade de 95% para PFS e OS. Se HR separada não foi fornecido, estimamos RH e sua variância de curvas de sobrevivência publicados por métodos descritos anteriormente e modelos [14], [15]. RHs ajustados e intervalos de estimação também foram coletadas quando relatou.

A resposta global incluído resposta completa (CR) e resposta parcial (PR), não-resposta consistiu de doença estável (SD) ea progressão da doença (PD) de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) [16] ou Organização Mundial da Saúde (OMS) [17]. PFS foi definido como o tempo desde a data de início da terapia anti-EGFR MoAbs a primeira evidência da progressão da doença ou morte de qualquer causa, SO foi definido como o tempo desde a data de início da terapia anti-EGFR MoAbs à morte de qualquer causa. Os dados dos resultados foram extraídos separadamente na população não seleccionada e da população KRAS WT. Todos os dados acima foram extraídos por dois investigadores independentes. Quando existiam discrepâncias, as discussões foram feitas para chegar a um consenso.

Avaliação do Estudo de Qualidade

Para a avaliação do risco de viés no estudo individual, foram utilizados os critérios do Hayden para avaliar a qualidade [18] . Isto é baseado em seis domínios de potenciais vieses de estudo que devem ser incluídos em uma revisão de estudos de prognóstico: a participação no estudo, atrito estudo, medição de fatores prognósticos, medição de variáveis ​​de confusão, mesurement dos resultados e métodos de análise. O critério não é marcado, mas nós projetamos uma escala de pontuação com base em critérios do Hayden com algumas modificações para este estudo para quantificar a avaliação. A pontuação máxima para cada item foi 2. Estudos marcando 10-12 foram definidos como de alta qualidade, enquanto estes 0-9 marcando foram consideradas de baixa qualidade, tal como anteriormente definido por Maan ZN, et al. [19] (Tabela S1).

Análise Estatística

Nós descrevemos estatísticas para características basais entre os estudos elegíveis. Uma razão de risco (RR) de TRG foi calculado pela fórmula (a, b representada pelos números de respondedores e não respondedores em mutante BRAF; C, D representado para o número de respondedores e não respondedores em BRAF WT no mesmo braço) [20 ]. A RH e sua variância foram usados ​​diretamente se os ensaios fornecidos. Se não for apropriado para análise direta, nós convertemos um HR e variância de acordo com métodos relatados anteriores [14], [15]. Quando não informou, a HR foi estimada indiretamente de outras estatísticas, tais como valor de p log rank ou calculado a partir de curvas de sobrevida de Kaplan-Meier publicados por métodos e modelos mencionados anteriormente [14], [15], [21]. A RR 1 para a resposta (mutação BRAF vs BRAF WT) e HR 1 para PFS e OS (BRAF WT vs mutação BRAF) revelou mais pobre pognosis de pacientes com BRAF mutação ao longo destes com WT BRAF em tratamentos anti-EGFR

Entre-trial heterogeneidade foi avaliada por dois Q

2 estatística e eu

2 estatística para maior confiabilidade. Para Q

2 estatística, heterogeneidade significativa existia quando o valor de p foi inferior a 0,10 [22]. Pois eu

2 estatística, valores acima de 50% foram consideradas para sugerir grande heterogeneidade; valores entre 25% -50% indicou heterogeneidade modesto; valores inferiores a 25% destinado baixa heterogeneidade [23]. Mas os valores poderiam ser em grande parte incerta quando poucos ensaios foram reunidas. Se os resultados de Q

2 Estatística e eu

2 Estatística estavam em conflito, a conclusão do I

2 estatística foi adpoted. Os tamanhos de efeito em todos os ensaios, o HRS nomeadamente agrupados e RRS, foram estimadas usando o modelo de efeito fixo pelo método de Mantel-Haenszel quando há heterogeneidade significativa existiu (X

2 test: p≥0.10). Um modelo de efeito aleatório pelo método Dersimonian e Laird foi adotado quando houve uma heterogeneidade observou (X

2 test: p 0,10) [22], [24]. A fonte de heterogeneidade foi explorada por análise de sensibilidade, quando grande heterogeneidade foi apresentado. . Todos os valores p relatados foram em frente e verso

O viés de publicação foram avaliados pelo teste de Egger (P 0,05 representada viés de publicação existente) e foram refletidas por simetria visual do gráfico de funil de Begg sobre o logaritmo natural de RRS ou RHs [ ,,,0],25].

análise de subgrupo pré-especificado foi conduzido em pacientes KRAS WT, como cada vez mais evidências sugeriram mutação KRAS para ser um preditor para a resistência à terapia MoAbs-EGFR anti [26]. análise de subgrupo também foi realizado de acordo com diferentes tipos de estudo, como retrospectivos, estudos prospectivos e RCT em ambos população não seleccionada e da população KRAS, para explorar se os resultados da meta-análise de diferentes tipos de estudo sendo consistente. análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados agrupados pela exclusão um ensaio de cada vez. A fonte de heterogeneidade também foi explorada quando forte heterogeneidade entre-trial existiam. Todas as análises estatísticas na meta-análises foram realizadas com o software Stata, versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA, https://www.stata.com).

Resultados

Estudo de seleção e Características

total de 318 registros potencialmente relevantes para recuperação foram identificados a partir Pubmed (n = 55), web of Knowledge (n = 32), a Biblioteca Cochrane (n = 14), e Ovídio ( n = 217). Depois de ler os títulos e resumos, foram excluídos 251 registros. Os restantes 67 artigos full-textos foram avaliados para elegibilidade. Foram excluídos 51 estudos que não satisfazem os critérios de elegibilidade. Cinco ensaios clínicos adicionais foram identificados através de pesquisa manualmente as listas de preferência de meta-análise anterior, reuniões importantes, estudos primários e os principais periódicos. Finalmente, 21 estudos elegíveis foram incluídos na meta-análise (Figura 1)

Quanto à linha de quimioterapia, seis ensaios [27] – [32]. Usado anti EGFR-MoAbs terapia como o primeira linha, oito ensaios [33] – [40] como linha ≥second (segunda linha ou superior), três ensaios [41] – [43] como ≥first linha (incluindo a primeira, segunda e maior no mesmo ensaio), enquanto quatro ensaios [44] – [47] não informe a linha de tratamento. Quinze ensaios [27] – [33], [35] – [40], [44], [45] utilizado terapias baseadas cetuximab. Um estudo [43] utilizado theapy base Panitumumab, enquanto cinco ensaios [34], [41], [42], [46], [47] aplicada Cetuximab e Panitumumab no mesmo julgamento. Quinze ensaios [28], [31], [32], [34] – [42], [44], [45], [47] avaliaram a resposta de acordo com os critérios RECIST, três ensaios [27], [29], [30] de acordo com os critérios da OMS, dois ensaios [33], [43] de acordo com os critérios RECIST ou que no mesmo julgamento, enquanto um estudo [46] também não registraram critérios de resposta. Os 21 estudos compararam diferentes tipos de regimes elegíveis. Quatro ensaios [27] – [30] envolvidas duas armas em cada ensaio, um ensaio [32] envolveu três braços. O esquema mais comumente utilizada foi Cetuximab irinotecano (em ensaios onze). Para a avaliação da qualidade, dez estudos [27] – [34], [44], [45] estavam dentro de pontuação de alta qualidade de 10 a 12, enquanto onze estudos [35] – [43], [46], [47] foram dentro de baixa pontuação de qualidade de 7-9 (Tabela 1)

destes ensaios inscritos, catorze ensaios [33] -. [37], [39] – [47] foram ensaios retrospectivos. Cinco ensaios clínicos [27] – [30], [32] foram ECA. Dois ensaios [31], [38] eram estudos prospectivos (Tabela 2). Foram analisados ​​um total de 5226 pacientes. BRAF estado estava disponível entre as 4616 pacientes (88,3% do total analisado). 343 pacientes (7,4% dos pacientes com status de BRAF conhecido) exibido mutações BRAF. O site mutado foi principalmente mutação V600E no Extron 15 do gene BRAF. Cerca de 60% dos pacientes inscritos eram homens ea idade média eram 61-73 anos entre os ensaios. A maioria dos pacientes teve boa performance status com a proporção de ECOG /OMS marcar 0-1 ponto de ser mais do que 90%. Cinco ensaios [27], [28], [30] metástases, [32], [35] relataram confinado ao fígado somente e a percentagem média de fígado apenas metástases foi de 24% (Tabela 2).

Dezoito julgamentos de 21 estudos relataram a quantidade de respostas: dez ensaios [28], [32], [35], [38] – [43], [47] relatou respostas em população não selecionada, sete ensaios [27] [30], [33], [34], [36], [37], [45] relatou respostas na população KRAS WT, um estudo [46] relataram tanto em população. Os três ensaios restantes [29], [31], [44] não informou o número de respostas. Quanto a horas e intervalos de estimativa de PFS e OS em todos os 21 ensaios, três ensaios [33], [43], [46] relatou horas e intervalos de estimativa em ambos os pacientes não selecionados e pacientes KRAS WT, enquanto dois ensaios [31], [ ,,,0],32] relataram apenas em população não selecionada. Quatro ensaios [27], [30], [35], [45] não converteu RHs como queríamos. Quatro ensaios [29], [34], [36], [37], desde curvas de sobrevivência disponíveis para o cálculo separadamente horas e desvios para PFS e OS, para comparar BRAF WT aos pacientes mutante BRAF. Oito estudos [28], [38] – [43], [47] não têm dados suficientes sobre horas e intervalos de estimativa para PFS e OS. (Tabela 3).

Meta-análise

Foram realizadas três meta-análises diferentes (ou seja RR para Orr, horas para PFS e OS) sobre pacientes não selecionados, apenas os pacientes KRAS WT e diferentes tipos de estudo. maiores benefícios foram observados em pacientes BRAF WT, com um PFS melhorada (HR 0,38, IC 95% [0,29-0,51], p 0,001, Figura 2B), embora com diferenças entre os ensaios (heterogeneidade p = 0,018, eu

2 = 56,5%, o modelo de efeito aleatório, Figura 2B), em comparação com pacientes mutante BRAF. Na análise de subgrupo de diferentes tipos de estudo, a variação diminuiu para menos de 50% (p = 0,108 Heterogeneidade, eu

2 = 44,7%, o modelo de efeito aleatório, Figura 2B) em ensaios retrospectivos. Também houve provas suficientes de um sistema operacional melhorado para pacientes WT BRAF (HR 0,35, [,29-0,42], p 0,001, figura 2C), sem diferenças significativas entre ensaios (heterogeneidade p = 0.170, I

2 = 31,1% , o modelo fixo efeito, figura 2C), em comparação com a mutação BRAF. Mas diferença para ORR (RR 0,76 [0.43,1.33], p = 0,328) não foi significativa quando se compara BRAF mutante BRAF do tipo selvagem, sem heterogeneidade significativa entre os ensaios (heterogeneidade p = 0,099, eu

2 = 36,5 %, o modelo de efeito aleatório, Figura 2A). No viés de publicação foram encontrados na análise de três pool acima do teste de Egger (TRG: p = 0,481, PFS: p = 0,185; OS: p = 0,691). parcelas do funil de Begg de Orr, PFS e OS foram listados como figura S1, S2 Figura e Figura S3

(A) RR para a taxa de resposta global (BRAF mutante BRAF vs WT), o modelo de efeitos aleatórios.; (B) de RH para a sobrevivência livre de progressão (BRAF WT vs BRAF mutante), o modelo de efeitos aleatórios; (C) HR para a sobrevida global (BRAF WT vs BRAF mutante), modelo de efeitos fixos.

Na análise de subgrupo de diferentes tipos de estudo na população não selecionada, foi realizada meta-análise separadamente de acordo com retrospectiva , estudos prospectivos e RCT. E os resultados foram principalmente consistente com a findings.There geral ainda eram benefícios para os pacientes BRAF WT no PFS em não importa ensaios retrospectivos (HR 0,35, [,24-,52], p 0,001, Figura 2B), estudo prospectivo (HR 0,06, [0,01-0,37], p = 0,002, Figura 2B), ou ECR (HR 0,48, [0,41-0,57], p 0,001, Figura 2B); e benefícios para os pacientes BRAF WT no OS em ensaios retrospectivos (HR 0,33, [0,25-0,44], p 0,001), sem variação significativa (Heterogeneidade p = 0,119, eu

2 = 42,9%, modelo de efeito fixo, Figura 2C ), ensaio prospectivo (HR 0,12, [0,03-0,50], Figura 2C), e RCT (HR 0,37, [0,29-0,48], p 0,001, Figura 2C). Nós ainda não encontrou evidências de melhorias para os pacientes BRAF WT sobre ORR em não importa ensaios retrospectivos (RR 0,82 [0,34-1,94], p = 0,647), sem variação significativa (p = 0,202 Heterogeneidade, eu

2 = 27,2%, a Figura 2A), ensaio prospectivo (RR de 0,62, [0,04-8,44], Figura 2A), ou ECR (RR de 0,65, [0,25-1,67], p = 0,368, Figura 2A) com uma heterogeneidade significativa (p = 0,022, eu

2 = 81,1%, Figura 2A) (apenas dois ensaios clínicos foram incluídos na meta-análise, análise de sensibilidade para explorar a fonte de heterogeneidade entre os estudos foi listado na Tabela S2).

Nós, então, realizada meta- análise de Orr, PFS e OS separadamente em pacientes KRAS WT. Havia um benefício PFS em BRAF WT (HR 0,29, [0,19-0,43], p 0,001), embora tenha havido diferenças consideráveis ​​entre os ensaios (heterogeneidade p = 0,033, eu

2 = 56,2%, o modelo de efeito aleatório, A Figura 3B). Na análise de subgrupos de ensaios retrospectivos, diminuiu para heterogeneidade ainda superior a 50% (p = 0,059, eu

2 = 53,0%, Figura 3B). Na análise de sensibilidade, tentamos explorar a fonte de heterogeneidade da qualidade do estudo, a idade e sexo, mas não encontramos a fonte. Heterogeneidade entre os ensaios pode vir de outros (Tabela S2). Nós também realizou análise de sensibilidade, suprimindo um estudo de cada vez e os resultados ainda eram consistentes (resultados não previstos no estudo), que revelou a estabilidade do conclusion.There também foi evidência de um benefício OS em pacientes BRAF WT (HR 0,26, [,20-,35], p 0,001) (BRAF WT vs mutante BRAF), sem qualquer sugestão de variação entre ensaios (heterogeneidade p = 0,814, eu

2 = 0,0%, modelo de efeito fixo, Figura 3C), e não havia também um benefício ORR em pacientes BRAF WT (RR 0,31 [0,18-0,53], p 0,001) (BRAF mutante vs BRAF WT), sem variação considerável entre os estudos (Heterogeneidade p = 0,908, eu

2 = 0,0%, fixada modelo de efeito, Figura 3A). No viés de publicação existia na análise agrupada acima pelo teste de Egger (PFS: p = 0,368; OS: p = 0,071; ORR: p = 0,219). (Parcelas de funil de Begg não foram publicados no artigo)

(A ) RR para a taxa de resposta global (BRAF mutante BRAF vs WT), modelo de efeitos fixos; (B) de RH para a sobrevivência livre de progressão (BRAF WT vs BRAF mutante), o modelo de efeitos aleatórios; (C) HR para a sobrevida global (BRAF WT vs BRAF mutante), modelo de efeitos fixos.

Na análise de subgrupo de diferentes tipos de estudo em pacientes KRAS WT, os resultados de ensaios retrospectivos e RCT foram na sua maioria semelhantes aos resultados globais. melhorias significativas no PFS para pacientes BRAF WT em ambos os ensaios retrospectivos (HR 0,26, [0.16-0.41], p 0,001, Figura 3B) e RCT (HR 0,43, [,28-,67], p 0,001, Figura 3B), e melhoria OS em ambos os ensaios retrospectivos (HR 0,25, [,18-,34], p 0,001, Figura 3C), sem diferenças consideráveis ​​entre ensaios (heterogeneidade p = 0,764, eu

2 = 0,0%, Figura 3C) e RCT (HR 0,31 [0,17-0,56], p 0,001, Figura 3C) foram observados. Havia também ORR benefícios para BRAF WT em ensaios retrospectivos (RR 0.20, [0,08-0,52], p = 0,001, Figura 3A), sem variação significativa entre ensaios (heterogeneidade p = 0,988, eu

2 = 0,0%, Figura 3A), e um benefício em ensaios clínicos randomizados (RR 0,38 [0,20-0,73], p = 0,004, Figura 3A).

Discussão

Realizamos a meta-análise para os efeitos prognósticos de anti MoAbs -EGFR em pacientes com CCRm com BRAF WT ou mutante, que se basearam nos resultados de 21 estudos elegíveis. A taxa global de mutações BRAF (7,4%) foi semelhante à série anteriormente relatada [48]. Os resultados demonstraram que os pacientes com BRAF WT tinha diminuído os riscos de progressão (PFS: HR 0,38, p 0,001) e morte (OS: HR 0,35, p 0,001) do que pacientes com mutante BRAF. No entanto, evidências de aumento da resposta em pacientes com BRAF WT não foi suficiente (p = 0,328) em comparação com pacientes BRAF mutantes. Na análise de subgrupo de diferentes tipos de estudo, ainda havia benefícios para PFS e OS, mas também não provas suficientes de um benefício de resposta para pacientes BRAF WT. Em pacientes KRAS WT, os resultados mostraram pacientes com BRAF WT não só diminuiu o risco de progressão (SLP: HR 0,29, p 0,001) e morte (SO: HR 0,26, p 0,001), mas também aumentou as respostas (p 0,001) sobre estes com BRAF mutante. Os resultados foram ainda consistiu na análise subgoup dos tipos de estudo diferentes. Diferenças diminuiu em análise de subgrupo e as conclusões não se alterou na análise de sensibilidade.

Apesar de uma meta-análise prévia de Mao C, et al [13] demonstra maior benefício resposta do EGFR anti-MoAbs em BRAF WT doentes com mais pacientes mutante BRAF, que não fez comparar outros indicadores, como PFS e OS. Outra meta-análise publicada com base nos ensaios OPUS e Cristal de Bokemeyer C, et al, [12] indica que a adição de cetuximab à quimioterapia no mCRC é benéfica para pacientes BRAF WT, não para pacientes mutante BRAF. No entanto, o estudo envolve apenas dois ensaios clínicos randomizados e é realizada apenas em pacientes KRAS WT. comparação directa entre mutante BRAF e BRAF WT sobre os efeitos de MoAbs também não é relatada. Nesta meta-análise, fizemos uma comparação directa sobre os efeitos de MoAbs entre pacientes com mutante e WT BRAF. De um modo geral, os nossos resultados confirmaram que os pacientes com CCRm com BRAF mutante tratados com MoAbs têm um prognóstico pior do que estes com BRAF WT, especialmente na população KRAS WT.

Sabemos das limitações de nossa meta-análise. Em primeiro lugar, os ensaios retrospectivos também foram incluídos, o que pode causar viés seletivo. Em segundo lugar, apenas quatro ensaios relatados horas e variações como queríamos. Tivemos de calcular ou converter horas e desvios para outros ensaios de curvas de sobrevida relatados, que podem introduzir vieses inevitáveis. Em terceiro lugar, os efeitos do tamanho de estudos retrospectivos e prospectived não foram ajustados, enquanto que os efeitos do tamanho de ECR são ajustadas pelas características iniciais dos doentes. Como os dados individual do paciente não estava disponível, foi realizada meta-análise baseada em estimativas não ajustadas e ajustadas, que podem introduzir viés de confusão. Por fim, o primeiro e segundo pontos finais foram incosistant em diferentes ensaios, por isso, não defini-los nesta revisão.

Apesar destas limitações acima, confirmamos a conclusão de que BRAF mutante é um biomarcador preditivo de mau prognóstico em pacientes com CCRm que receberam terapia anti-EGFR MoAbs, especialmente em pacientes com KRAS WT. Portanto, a triagem para BRAF WT poderá promover a selecção de potenciais doentes com CCRm quem irá beneficiar de MoAbs anti-EGFR.

Informações de Apoio

Figura S1. gráfico de funil de

Begg de TRG em BRAF pacientes mutantes mais destes com BRAF do tipo selvagem (teste de Egger: p = 0,481). em pacientes não selecionados

doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s001

(TIF )

Figura S2. gráfico de funil de

Begg de PFS em BRAF pacientes mutantes mais destes com BRAF do tipo selvagem (teste de Egger: p = 0,185). em pacientes não selecionados

doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s002

(TIF )

Figura S3. gráfico de funil de

Begg de OS em BRAF pacientes mutantes mais destes com BRAF do tipo selvagem (teste de Egger: p = 0,691). em pacientes não selecionados

doi: 10.1371 /journal.pone.0065995.s003

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Tabela S1.

Avaliação da qualidade do estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065995.s004

(DOC)

Tabela S2. análise

sensibilidade para explorar a heterogeneidade entre os estudos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065995.s005

(DOC)