Abstract
Fundo
A correlação entre xeroderma pigmentoso grupo D (XPD) polimorfismos (Lys751Gln e Asp312Asn) e os resultados clínicos de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) pacientes, que receberam quimioterapia à base de platina (Pt-quimioterapia), ainda é inconclusivo. Esta meta-análise teve por objetivo revisar sistematicamente evidências publicadas e verificar o exato papel dos polimorfismos XPD.
Métodos
bases de dados MEDLINE e EMBASE foram pesquisados até abril de 2013 para identificar os estudos elegíveis. A avaliação da qualidade rigorosa de estudos elegíveis foi realizada de acordo com o Ottawa Newcastle Avaliação da Qualidade das escalas. foi analisada a relação entre polimorfismos XPD e resposta a Pt-quimioterapia e sobrevivência.
Resultados
Um total de 22 estudos elegíveis foram incluídos e analisados nesta meta-análise. A análise global sugerido que o polimorfismo XPD Lys751Gln não foi associada com a resposta à quimioterapia ou Pt-sobrevivência. No entanto, o alelo XPD 312Asn foi significativamente associada com má resposta ao Pt-quimioterapia, em comparação com o alelo Asp312 (Asn vs. Asp: OR = 0,435, IC 95%: 0,261-0,726). Além disso, o genótipo variante do polimorfismo XPD Asp312Asn foi associada com a sobrevivência favorável em caucasianos (AspAsn vs. AspAsp: HR = 0,781, IC 95%: ,619-,986), mas a sobrevivência desfavorável asiática (AspAsn + AsnAsn vs. AspAsp: HR = 1.550 , 95% CI:.. 1,038-2,315)
Conclusões
Estes resultados sugerem que o polimorfismo XPD Asp312Asn pode funcionar como um biomarcador preditivo em quimioterapia à base de platina em NSCLC e mais estudos são necessários
Citation: Qiu M, Yang X, Hu J, Ding X, Jiang F, Yin R, et al. (2013) valor preditivo da XPD Polimorfismos em quimioterapia à base de platina em Non-Small Cell Lung Cancer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 8 (8): e72251. doi: 10.1371 /journal.pone.0072251
editor: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China
Recebido: 23 de junho de 2013; Aceito: 12 de julho de 2013; Publicação: 19 de agosto de 2013
Direitos de autor: © 2013 Qiu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81201830), Ciências Naturais Key Research Foundation da província de Jiangsu (BK2011036) e Natural Science Foundation da província de Jiangsu (BK2010589, BK2011857), China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão é a principal causa de morte relacionada com câncer em todo o mundo [1]. cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por cerca de 80% dos cancros do pulmão primários, a maioria dos quais foram diagnosticados em estágio avançado [2]. A quimioterapia é o principal tratamento de escolha para NSCLC avançado [3], [4]. Entre os vários tipos de regimes de quimioterapia, quimioterapia à base de platina (Pt-CP) melhora a sobrevivência e tem sido a quimioterapia padrão para ano [5], [6]. No entanto, a taxa de sobrevivência de 5 anos de NSCLC permanece inferior a 15% [7], e a eficácia da quimioterapia à base de platina varia entre os indivíduos, com uma taxa de resposta de 26-60% [8]. Para optimizar a quimioterapia individualizada, um biomarcador preditivo é necessária para identificar os que são susceptíveis de Pt-quimioterapia.
O efeito da citotoxicidade de compostos de platina, tais como cisplatina e carboplatina, é devido à formação de aductos de ADN-platina que leva à distorção de ADN volumosos, desestabilização da dupla hélice, a inibição da replicação do ADN, transcrição e, finalmente, a morte das células tumorais. Postula-se que a capacidade de reparo do DNA abaixo do ideal pode levar à diminuição da remoção de adutos-DNA de platina, e os resultados clínicos, eventualmente favoráveis [9], [10].
reparação por excisão de nucleotídeos (NER) é a principal via de a remoção de aductos de ADN volumosos [11], [12]. Demonstrou-se que a sobre-expressão de xeroderma pigmentoso grupo D (XPD, também chamado grupo de reparação da excisão transversal complementar 2, ERCC2), que é um membro chave da via de vários passos NER, está associada com resistência a cisplatina [13]. Existem dois polimorfismos extensivamente investigados não sinónimas individuais (SNPs) na região de codificação do gene XPD: Lys751Gln (rs13181, G A) e Asp312Asn (rs1799793, a C). Estudos clínicos sugerem que os polimorfismos XPD Lys751Gln e Asp312Asn pode prever a resposta aos Pt-CP e sobrevida dos pacientes com NSCLC [14] – [17]. No entanto, meta-análises anteriores sugeriram nenhuma associação de polimorfismos XPD com os resultados clínicos em NSCLC [18] – [20]. No entanto, associações significativas foram observadas em estudos recentes e uma meta-análise de atualização é necessária [14], [15], [17]. Por exemplo, em um recente estudo observacional de 353 pacientes com NSCLC (III-IV) que recebem Pt-CP, Wu e seus colegas descobriram que os polimorfismos Asp312Asn e Lys751Gln foram significativamente associados com a sobrevivência pobre [18].
Assim, através da identificação de todos os estudos elegíveis, foi realizada esta meta-análise de reavaliar a relação entre polimorfismos XPD (Lys751Gln e Asp312Asn) e desfecho clínico (resposta e sobrevida global) em pacientes com NSCLC tratados com Pt-CP.
materiais e Métodos
Fontes de dados e procura Estratégia
Esta meta-análise foi realizada e registada de acordo com as diretrizes PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análises (Tabela S1. PRISMA checklist) [21 ]. Uma pesquisa abrangente de bases de dados PubMed e EMBASE foi realizada até abril de 2012 para identificar estudos publicados que investigaram a relação entre polimorfismos XPD e resultados clínicos de pacientes com NSCLC tratados com Pt-CP. subtítulos médicos e palavras-chave como “câncer de pulmão” ou “neoplasia pulmonar” e “XPD” ou “grupo de xeroderma pigmentoso D” e “polimorfismo” ou “variação” foram utilizados para a pesquisa de banco de dados. Outras grafias alternativas também foram consideradas. Referências listas de artigos de revisão relacionados e estudos elegíveis originais foram pesquisados manualmente para identificar estudos não atendidas pela busca de banco de dados.
Critérios Estudo Identificação e inclusão
Os registros identificados a partir de bases de dados foram selecionados principalmente por títulos e resumos e, em seguida artigos de texto completo foram recuperados para avaliar ainda mais a elegibilidade. Estudos preencheram os seguintes critérios foram incluídas: 1) pacientes com NSCLC; 2) pacientes tratados com Pt-CP; 3) relação de subordinação entre os polimorfismos XPD e resposta ou sobrevivência; 4) Os dados disponíveis para a síntese quantitativa, ou seja, o genótipo dados de distribuição de resposta e taxa de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para a sobrevida global (OS). Foram excluídos os estudos sem dados disponíveis. Para multi-relatórios a partir do mesmo centro, apenas o mais recente foi incluído. Todos os registros de pesquisa foram selecionados por dois autores (Qiu e Yang), com discrepâncias resolvidos por discussão com outro autor (Yin).
Resultados Definição de
Resposta a Pt-quimioterapia e sobrevida global foram o resultados primários neste meta-análise. Resposta à quimioterapia foi avaliada com critérios RECIST [22] ou que critérios, a saber, “boa resposta” foi definida como “resposta completa + resposta parcial” e “má resposta” era “doença estável + doença progressiva”. Os dados de sobrevivência global (HR e 95% CIs) foram extraídos de estudos diretamente de acordo com a própria definição “estudos.
Data Extraction
Os dados de estudos elegíveis foram extraídos por dois autores (Qiu e Yang ) de forma independente, em duplicado, com um formulário de coleta de dados pré-concebidas. Os dois autores chegaram a um consenso em cada item. Os seguintes dados foram coletados, o nome do primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, regimes de quimioterapia, número de pacientes, estágios TNM, idade, porcentagem de macho, SNPs investigados, dados de distribuição de genótipo entre respondedores e não-respondedores e RH e correspondente ICs de 95% de OS. Para OS, foram coletadas RH e ICs de cada comparação. descidas etnia eram simplesmente classificados como asiáticos ou caucasianos. Os dois autores chegaram a um consenso em cada item.
Avaliação da Qualidade
A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada com a escala de Newcastle-Ottawa (NOS) para estudos de coorte [23], que avalia 3 aspectos de um estudo de coorte: seleção, comparabilidade e resultado. A NOS identifica alta qualidade com uma estrela e há um máximo de 4 estrelas, 2 estrelas e 3 estrelas na “seleção”, “comparabilidade” e “resultado”, respectivamente. Além disso, a avaliação da qualidade foi realizado por dois autores (Yang e Hu) de forma independente.
Análise Estatística
odds ratio e 95% IC foram calculados para estimar a força de associação de polimorfismos XPD com resposta global taxa. Os IC 95% foram utilizados para teste de significância estatística e um IC de 95%, sem 1 sugeriu diferença significativa. Para Orr, 5 modelos comparação genética foram analisados (A: comparação de alelos, A vs. a; B: comparação heterozigoto, Aa vs. aa; C: comparação homozigoto, AA vs. aa; D: modelo dominante, AA + Aa vs. aa; e: modelo recessivo, AA vs. Aa + aa; a, alelo variante;, um alelo selvagem; os alelos 751Gln e 312Asn foram considerados como alelos variantes). Os dados distribuição dos genótipos foi directamente usado para estimar as RUP agrupados e ICs de 95% do ORR. Para OS, horas e ICs recuperados de cada estudo foram calculados para estimar os RHs agrupados e ICs de 95%. Além disso, os IC 95% agrupados RHs foram utilizados para teste estatístico. RHs agrupados para comparação homozigoto, heterozigoto comparação e modelo dominante foram calculados
A heterogeneidade foi medida pelo teste do qui-quadrado com base Q e p . 0,10 indicaram a existência de uma heterogeneidade significativa [24]. O modelo de modelo de efeitos fixos e de efeitos aleatórios foram utilizados para reunir dados de estudos elegíveis. O modelo de efeitos fixos foi utilizado na ausência de uma heterogeneidade significativa; caso contrário, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios. Sub-grupo analisa de acordo com etnias. Desde gemcitabina-platina (GP) a quimioterapia foi relatado em muitos estudos, nós também realizada uma análise de sub-grupo para estudos com quimioterapia GP. gráfico de funil de Begg e teste de regressão linear de Egger foram realizados para detectar viés de publicação, e uma p 0,05 foi considerado significativo [25]
Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software STATA (versão 10.0, StataCorp, College Station. , Texas EUA). Todos os valores de p são de dois lados.
Resultados
Seleção Estudo
No geral, 1367 registros foram identificados por uma pesquisa primária de bases de dados e listas de referência. Após a triagem dos títulos e resumos, um total de 39 artigos de texto completo foram recuperados para melhor avaliar a elegibilidade. Finalmente, foram identificados 22 estudos elegíveis e incluídos nesta meta-análise de acordo com nossos critérios de inclusão e exclusão [10], [14] – [17], [26] – [42]. O processo de seleção do estudo foi mostrado na Figura 1.
Visão de Elegível Estudos
As características basais dos estudos elegíveis foram apresentados na Tabela 1. Um total de 4383 doentes com NSCLC foram incluídos. O tamanho da amostra variou de 62 a 632. 10 estudos foram realizados entre a população caucasiana e 12 estudos estavam entre população asiática. Para os estudos sobre população caucasiana, eles foram conduzidos na Espanha, Itália, Holanda, EUA e Grécia. Todos os estudos envolveram pacientes com estágio avançado (IIIA-IV ou IIIB-IV), com exceção de um estudo realizado por Zhang (I-IV) [14]. À base de platina quimioterapia gibão foi relatada em todos os estudos e GP quimioterapia foi o esquema mais popular. Um total de 16 estudos relataram a correlação entre polimorfismos XPD e OS, e 18 estudos relataram polimorfismos e resposta XPD. polimorfismo XPD Lys751Gln foi investigada em 20 estudos e polimorfismo Asp312Asn foram investigados em 12 estudos.
Todos os estudos incluídos foram avaliados com a escala de qualidade NOS, eo índice de qualidade detalhes pode ser encontrada em (Tabela S2. avaliação da qualidade dos estudos elegíveis com Escala Newcastle-Ottawa). O estudo relatado por Zhang [14], foi dada apenas 1 estrela em “comparabilidade”, que incluiu pacientes com NSCLC com estágios de I-IV. Na seção de “comparabilidade”, foram considerados regimes de quimioterapia como o fator mais importante.
XPD polimorfismos e resposta
polimorfismo XPD Lys751Gln.
Quatorze estudos, incluindo 2.241 NSCLC pacientes, foram reunidas para estimar a força de associação do polimorfismo Lys751Gln com resposta. Na análise geral, o polimorfismo Lys751Gln não foi associada com a taxa de resposta em qualquer dos modelos de 5 de comparação (Tabela 2). análise de subgrupo por etnia não mostraram diferenças entre asiáticos e caucasianos; no entanto, no modelo dominante, os portadores do alelo 751Gln pode ter boa resposta do que aqueles do alelo Lys751 na população caucasiana (LysGln + GlnGln vs. LysLys, OR = 1,597, IC 95%: 0,994-2,564, P
heterogeneidade = 0,064). Não houve associação significativa do polimorfismo XPD Lys751Gln com resposta no sub-grupo de GP quimioterapia. foi detectada nenhuma evidência de viés de publicação.
XPD Asp312Asn polimorfismo.
Um total de 9 estudos com 1145 indivíduos foram incluídos na análise para Asp312Asn polimorfismo e resposta. Como mostrado na Tabela 2, o alelo variante 312Asn foi associado com uma resposta fraca em comparação com o Asp312 alelo selvagem (Asn Asp vs, OR = 0,435, IC de 95%: 0,261-0,726, P
heterogeneidade = 0,017; Figura 2) . A associação significativa foi também observada no grupo de sub-população Asiática (Asn Asp vs, OR = 0,058, IC de 95%: 0,014-0,243, P
heterogeneidade = 0,630; Figura 2) e população caucasiana (Asn vs. Asp, OR = 0,548, IC 95%: 0,380-0,791, P
heterogeneidade = 0,194; Figura 2). Não houve associação significativa foi observada no sub-grupo de GP quimioterapia. No viés de publicação foi encontrado.
Esta floresta foi estimado com a comparação alelo (Asn vs. Asp).
XPD polimorfismos e OS
polimorfismo XPD Lys751Gln.
OS e polimorfismo XPD Lys751Gln foi relatada em 10 estudos. Ao reunir todos os estudos elegíveis, o polimorfismo Lys751Gln não foi associada OS em comparação heterozigoto (HR = CI 0,978, 95%: 0,803-1,191, P
heterogeneidade = 0,288) ou modelo dominante (HR = 1,036, IC 95%: 0,786 -1,366, P
heterogeneidade = 0,063). Em análises de subgrupo, não observamos qualquer associação significativa entre asiáticos ou caucasianos. O polimorfismo Lys751Gln não foi associada com OS de pacientes com quimioterapia GP. foi detectada nenhuma evidência de viés de publicação.
XPD Asp312Asn polimorfismo.
Sete estudos incluindo estavam disponíveis para as análises de polimorfismo Asp312Asn. Nenhuma associação significativa do polimorfismo XPD Asp312Asn com o OS foi observada em comparação global. No entanto, estratificando análises acordo com a etnia, encontramos o genótipo Asp312Asn foi associada com a sobrevivência favorável na população caucasiana, em comparação com o genótipo selvagem Asp312Asp (comparação heterozigoto, HR = 0,78, 95% CI: 0,619-0,986, P
heterogeneidade = 0,419; Tabela 3, Figura 3). Enquanto, no sub-grupo de asiáticos, os portadores do alelo 312Asn estão associados com pior sobrevida (modelo dominante, HR = 1,550, IC 95%: 1,038-2,315); No entanto, apenas um foi incluído no estudo deste sub-grupo. Não houve associação significativa do sub-grupo de GP quimioterapia. foi detectada nenhuma evidência de viés de publicação.
Esta floresta foi estimado com a comparação heterozigoto (AspAsn vs. AspAsp).
Discussão
No presente meta-análise, apresentar provas de que o polimorfismo XPD Asp312Asn poderia prever a resposta pobre em pacientes com NSCLC que recebem Pt-quimioterapia, enquanto que não houve associação significativa de Lys751Gln polimorfismo com os resultados clínicos (resposta e sobrevivência) foi observada. O polimorfismo XPD Asp312Asn foi associada com OS favorável na população caucasiana mas OS desfavorável na população Asiática.
Tem sido bem documentado que os agentes de platina bloquear a replicação do ADN e levam à morte de células tumorais através da formação de aductos de ADN-platina. capacidade de reparação do ADN é um factor chave que modula a sensibilidade à platina. O gene codifica uma XPD ‘helicase dependente de ATP 5’-3, uma subunidade do complexo de factor de transcrição basal IIH (TFIIH), que é necessária para a separação da hélice dupla durante NER. A evidência sugere que a sobre-expressão XPD conduz a resistência à cisplatina [13]. Ficou provado que as Lys751Gln e Asp312Asn polimorfismos XPD pode modular a função NER, ou seja, o XPD 312Asn e XPD 751Gln são significativamente defeito no NER [43]. Assim, é razoável concluir que esses dois SNPs funcionais podem prever a sensibilidade para Pt-quimioterapia e os resultados posteriormente clínicos de pacientes com NSCLC com Pt-quimioterapia. Vários SNPs estão associados com risco e progressão do câncer de pulmão [44] – [47] e SNPs também são supostamente como potenciais biomarcadores. O polimorfismo funcional do gene XPD pode ser um biomarcador preditivo, dada a sua função crítica.
No presente meta-análise, mostraram que o alelo XPD 312Gln foi associado com má resposta ao Pt-quimioterapia. Nossos resultados foram em consistência com uma meta-análise recente [48] sobre o reparo do raio-x grupo-complementando cruzamento 1 (XRCC1) polimorfismos e os resultados clínicos de Pt-quimioterapia em NSCLC. Ambos XRCC1 399Gln e XPD 312Asn estão associados com capacidade de reparo do DNA defeituoso, e também, ambos prever a resposta desfavorável à Pt-quimioterapia. Na análise estratificada por etnia, o alelo XPD 312Asn previu sobrevivência diferentes entre asiáticos e caucasianos. No entanto, no sub-grupo da população asiática, apenas 1 estudo [16] estava disponível para análise (modelo dominante), portanto, mais estudos são necessários para validar esta associação. Para o polimorfismo XPD Lys751Gln, não houve associação significativa com a resposta ou a sobrevivência foi encontrado e este era consistente com meta-análises anteriores [18], [19], embora a marginalmente associação foi observada em dominante comparação (de efeitos aleatórios modelo: OR = 1.597, IC 95%: 0,994-2,564; modelo de efeitos fixos: OR = 1,629, IC 95%: 1,188-2,235). Comparado com duas meta-análises sobre XPD polimorfismo e os resultados clínicos de cancro do pulmão, foram identificados mais estudos elegíveis e fez comparações abrangentes. No presente meta-análise foram incluídos 20 estudos elegíveis para XPD Lys751Gln e 12 estudos para Asp312Asn; enquanto que para a mais recente meta-análise de Yin e colaboradores [4], o número de estudos incluídos para cada SNP era 11 e 7, respectivamente. Além disso, foi realizada a 5 modelos de comparação para resposta e 3 modelos para a sobrevivência, enquanto que somente o modelo dominante para a resposta e sobrevivência foram analisados nas duas meta-análises [3], [4].
A força do presente análise reside na inclusão de 22 estudos elegíveis. Para minimizar o viés, foram excluídos os estudos que incluem os pacientes que receberam a cirurgia ou radioterapia. Publicação de polarização não foi detectada na nossa meta-análise. No entanto, a limitação desta meta-análise também deve ser observado. Em primeiro lugar, todos os dados analisados foram extraídos diretamente de artigos originais, e os dados comunicados por cada estudo diferiram significativamente. Não há dados suficientes estavam disponíveis para realizar análises mais estratificados, como o tabagismo, sexo, regimes de quimioterapia, estado de desempenho e acompanhamento. Em segundo lugar, o número de estudos incluídos em cada subgrupo foi pequeno, especialmente para análise de sub-grupo de polimorfismos XPD e SO. Em terceiro lugar, a toxicidade é um problema importante de Pt-quimioterapia. Devido ao fato de que alguns estudos têm relatado a correlação entre polimorfismos XPD e toxicidade, nós não analisar os perfis de toxicidade.
Para resumo, no presente meta-análise, descobrimos que o polimorfismo XPD Lys751Gln não foi associada a clínica resultados de Pt-quimioterapia em NSCLC, enquanto o polimorfismo XPD Asp312Asn poderia prever a resposta pobre para Pt-quimioterapia, a sobrevida favorável na sobrevivência Caucasiano, mas desfavorável população asiática. Novos estudos com grande tamanho da amostra são necessários para validar estas conclusões.
Informações de Apoio
Tabela S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0072251.s001
(DOC)
Tabela S2.
Avaliação da qualidade dos estudos elegíveis com Newcastle-Ottawa Scale
doi:. 10.1371 /journal.pone.0072251.s002
(DOCX)