Abstract

Fundo

reparação Excision grupo de acesso gratuito 1 (ERCC1) é um componente essencial do sistema de reparo por excisão de nucleotídeos que é responsável pela reparação de DNA danificado. variações genéticas funcionais no

ERCC1

gene pode alterar a capacidade de reparo do DNA e modular o risco de câncer. Os papéis putativos de

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polimorfismos do gene na susceptibilidade câncer de pulmão têm sido amplamente investigadas. No entanto, os resultados permanecem controversos

Objetivos

Uma meta-análise atualizada foi conduzido para investigar se o risco de câncer de pulmão pode ser atribuída à seguinte

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polimorfismos:. Rs11615 ( T C), rs3212986 (C A), rs3212961 (A C), rs3212948 (G C), rs2298881 (C . A)

Métodos

Vários bancos de dados principais ( MEDLINE, EMBASE e Scopus) eo banco de dados biomédica chineses foram pesquisados ​​estudos elegíveis. odds ratio bruta (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram usados ​​para medir a força das associações.

Resultados

Dezesseis estudos com 10.106 casos e 13,238 controles foram incluídos nesta meta- análise. RUP agrupados de 11 estudos elegíveis (8.215 casos contra 11,402 controles) sugeriu uma associação significativa da

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rs11615 com risco aumentado para câncer de pulmão (homozigoto: CC contra TT, OR IC = 1,24, 95%: 1.04- 1,48,

P

= 0,02). No entanto, uma tal associação foi desproporcionalmente accionado por um único estudo. Remoção do estudo levou a associação nula. Além disso, as análises iniciais sugeriram que

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rs11615 exerce um efeito mais profundo sobre a sensibilidade dos não fumadores ao câncer de pulmão do que o de fumantes. Além disso, a associação estatisticamente significativa foi encontrada entre permanecer

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polimorfismos de juro e risco de câncer de pulmão, exceto para a variação rs3212948 (heterozigoto: CG vs.GG, OR = 0,78, 95% CI: 0,67-0,90,

P

= 0,001; dominante:. CG /CC vs.GG, OR = 0,79 IC 95%: 0,69-0,91,

P =

0,001)

Conclusão

No geral, esta meta-análise sugere que

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rs3212948 G C, mas não outros, é um polimorfismo associado a risco de câncer de pulmão. estudos com tamanho de amostra grande, envolvendo diferentes etnias, tabagismo cuidadosamente projetado, e os tipos de câncer são necessários para validar esses achados

Citation:. Zhu J, Hua RX, Jiang J, Zhao LQ, Sun X, Luan J, et ai. (2014) Estudos de Associação de

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polimorfismos com Lung Cancer Susceptibilidade: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (5): e97616. doi: 10.1371 /journal.pone.0097616

editor: Ralf Krahe, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 18 de dezembro de 2013; Aceito: 21 de abril de 2014; Publicado em: 19 de maio de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiado por uma bolsa (1252HQ016) financiado pela Heilongjiang Departamento de Educação da China e uma subvenção financiada pelo Hospital do Câncer Harbin Medical University. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

tornou-se claro que a susceptibilidade à doença varia de um indivíduo para outro. Algumas características hereditárias que moldam os efeitos da exposição ambiental pode contribuir para as susceptibilidades variáveis ​​entre as pessoas. Fumar aumenta muito o risco de câncer de pulmão em até 20 dobras uma vez que muitas substâncias cancerígenas na fumaça do cigarro pode ser convertida em metabólitos reativos no corpo humano. Estes produtos reactivos (por exemplo, derivados de epóxido diol de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) pode potencialmente danificar o ADN celular e causar a formação de aductos de ADN através de ligação covalente ou de oxidação. Os aductos resultantes são cancerígenos e podem bloquear a transcrição de genes críticos ou resultar em mutações nos pontos quentes [1]. No entanto, apenas uma proporção de fumantes de cigarro e vítimas do fumo passivo desenvolvem câncer de pulmão em sua vida, o que pode ser parcialmente atribuída ao fato de que os sistemas de reparo do DNA (por exemplo, reparação por excisão de nucleotídeos) pode efetivamente eliminar lesão DNA e restaurar a integridade genômica . Sugeriu-se que a capacidade de reparo do DNA é essencial para proteger as pessoas de cigarro carcinogénese relacionada com a fumaça [2], [3]. O sistema (NER) reparação por excisão de nucleotídeos é responsável pela reparação de várias lesões de DNA, tais como adutos volumosos, ligações cruzadas, dano oxidativo ao DNA, dímeros timidina e danos alquilantes. variações genéticas nos genes de reparo do DNA pode alterar a capacidade de reparo do DNA e modular o risco de câncer no hospedeiro. reparação de excisão de grupo cruzada cortesia 1 (ERCC1) é uma proteína crítica na via de NER. Tipicamente, ERCC1 junta XPF endonuclease (também conhecido como ERCC4) para formar endonuclease heterodimérica (XPF-ERCC1), que retiram a extremidade 5 ‘do ADN para o local danificado. XPF-ERCC1 complexo também participa de recombinação homóloga e a reparação de ligações cruzadas inter-Strand. Assim, os polimorfismos funcionais no

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gene que a capacidade de reparo do DNA compromisso pode ser um fator de risco potencial para os cancros induzidos pelo tabaco. Portanto, associações potenciais entre

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polimorfismos do gene eo risco de câncer ter evocado grande interesse. Devido à falta de polimorfismo de nucleótido único não sinónima (SNP) na região de codificação da

gene ERCC1

, a maioria dos estudos têm-se centrado sobre o rs3212986 (3’UTR C8092A) e rs11615 sinónimas (exão 4) T19007C polimorfismos , que são acreditados para influenciar a estabilidade transcrição e níveis de ARNm [4], [5], respectivamente. Numerosos estudos sobre temas foram realizados nas últimas décadas, mas os resultados ainda são controversos. conclusões conflitantes várias meta-análises também produziram [6] – [8]. Ultimamente, mais estudos de caso-controle em relação a esses temas têm surgido. Para além destes dois comuns

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variantes, associações de três outros

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polimorfismos (rs3212961 (17677A C), rs3212948 G C, e rs2298881 C A) com o risco de cancro do pulmão têm também ganhou atenção crescente. Portanto, realizamos esta meta-análise atualizada para reavaliar as associações dos dois primeiros polimorfismos comuns no

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risco gene e câncer de pulmão, e explorar a influência dos outros três polimorfismos sobre a predisposição ao câncer de pulmão.

Materiais e Métodos

publicação pesquisa

Uma busca sistemática da literatura em toda a MEDLINE, EMBASE e Scopus foi realizada com o uso dos seguintes termos de busca: “

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ou reparo de excisão cross-cortesia grupo 1 “,” reparo do DNA “,” polimorfismo ou variante ou uma variação “e” câncer de pulmão ou tumor ou carcinoma ou neoplasia “. Publicações escritas em chinês, também foram pesquisados ​​a partir da base de dados chinês Biomédica (CBM) (https://cbmwww.imicams.ae.cn/cbmbin) (1978-) para aumentar a cobertura de nosso estudo atual usando a combinação de terminologias: “

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“,” polimorfismo “e” câncer de pulmão “em chinês. Além disso, referências dos artigos de pesquisa ou revisão recuperados sobre este tema foram revistos manualmente para identificar estudos adicionais elegíveis. Pesquisa publicação foi iniciado em 12 de Outubro de 2013 e última pesquisa foi realizada em 15 de novembro de 2013.

Seleção de estudos elegíveis

Os estudos selecionados devem obedecer aos seguintes critérios de inclusão: 1) estudos que investigam qualquer tipo ou mistos tipos de câncer de pulmão (cancro do pulmão de pequenas células ou câncer de não-pequenas células (CPNPC): adenocarcinoma, o carcinoma epidermóide, e carcinoma de grandes células, etc.), independentemente de tabagismo; 2) estudos de investigação originais escritos em Inglês ou chinês, 3) caso-controle, caso-controle aninhado, ou estudo de coorte, e 4) a informação adequada para calcular odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI). Os critérios de exclusão foram: 1) dados duplicados, 2) resumo, relato de caso, comentário, revisão e editorial, 3) falta de dados de genotipagem suficientes e estudos 4) envolvendo indivíduos com história familiar ou disposição propensa ao câncer. No caso de estudos com indivíduos que se sobrepõem, foi escolhido o mais recente e /ou maior estudo. Estudos em que as freqüências genotípicas do grupo controle partiram de Hardy-Weinberg (HWE) foi excluído da análise final, a menos que houvesse mais uma prova de validação HWE de outro

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polimorfismos.

extração de dados

extração de informação foi realizada individualmente por dois investigadores (Zhu JH e Hua RX) de cada estudo elegível. A principal informação compreende primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, fonte de controles (ie, de base populacional ou de base hospitalar), método de genotipagem, o número de casos e controles, a contagem de genótipos de cinco

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polimorfismos para casos e controles, e principais conclusões. No caso de que os estudos incluíram indivíduos de diferentes grupos étnicos, os dados foram obtidos separadamente para cada grupo étnico e rotulados como caucasiana ou asiática.

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análise de expressão gênica com base em

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genótipos variantes

A plausibilidade biológica das nossas descobertas foi investigada correlacionando respectiva

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genótipos do polimorfismo e correspondentes

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níveis de expressão de mRNA em 270 linhas de células linfoblastóides. dados de genótipos de

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polimorfismos e

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informações expressão de mRNA foram recuperados a partir do site HapMap (https://www.hapmap.org) e uma ferramenta on-line SNPexp (http: //app3.titan .uio.no /biotools /help.php? app = snpexp), respectivamente. Estes recursos facilitam pesquisadores para determinar a correlação de genótipos HapMap em uma região genômica dos níveis de expressão de genes de interesse e [9]. A fase HapMap internacional (II + III) liberação # 28 conjunto de dados contém dados de genótipos de 3,96 milhões de polimorfismos de 270 indivíduos de quatro populações em todo o mundo [CEU: 90 residentes de Utah com ascendência da Europa setentrional e ocidental; CHB: 45 alheios Han chinês em Pequim; JPT: 45 Japanese alheios em Tóquio; YRI: 90 Yoruba em Ibadan, Nigéria] [10]. Os dados de expressão de mRNA foram obtidos a partir dos mesmos 270 indivíduos. (Gene Expression variação, http:. //www.sanger Ac.uk/resources/software/genevar/)

Métodos Estatísticos

odds ratio bruto (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram usados ​​para acessar a associação entre cada um dos

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polimorfismos e risco de câncer de pulmão cinco. Letras V e W representada variante e alelos selvagens de cada polimorfismo. Diferentes modelos genéticos foram adoptados durante estimativa de risco: homozigoto (VV vs WW), heterozigotos (WV vs. WW), recessivo (VV vs WV /WW), e dominante (VV /WV WW vs.) modelo. A

Q baseado qui-quadrado-

-test foi utilizado para verificar a heterogeneidade suposição. A

P-

valor 0,10 para o teste Q sugeriu a ausência de heterogeneidade entre os estudos, e, em seguida, o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [11] seria adotado; Caso contrário, seria realizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [12]. O Z-teste foi utilizado para determinar a significância da OU reunidas. O gráfico de funil foi criado para testar viés de publicação. Resumidamente, o erro padrão do log (OR) de cada investigação foi representada graficamente contra o seu log (OR), e a assimetria de trama funil foi avaliado pelo método de teste de regressão linear de Egger [13]. Além disso, a análise de sensibilidade foi usada para determinar a estabilidade do resultado, isto é, um estudo individual foi excluída de cada vez, e, em seguida, as estimativas de risco foram recalculados para examinar o efeito do único estudo sobre as RUP sejam combinadas. Hardy-Weinberg (HWE) no grupo controle para cada

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polimorfismo foi verificada pelo teste do qui-quadrado de Pearson goodness-of-fit. O teste t de Student e análise de variância de teste foram utilizados para avaliar as diferenças nos níveis de expressão de mRNA relativos entre diferentes grupos de genótipos. Todas as análises foram realizadas usando STATA versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) e SAS versão 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Todas as análises estatísticas foram em frente e verso, e

P

. 0,05 foi considerado significativo

Resultados

Características dos estudos

Pesquisa Literatura produzido inicialmente 129 artigos. Após uma análise e revisão de artigos para a elegibilidade do estudo, 113 artigos foram excluídos devido a artigos de revisão ou estudos não de caso-controle, sobreposto participantes, falha em relatar dados de distribuição de genótipo e outros motivos descritos anteriormente [14] (Figura 1). Por exemplo, entre os 15 estudos sobre

polimorfismo ERCC1

rs11615 [4], [15] – [28]., 5 foram relatados por Yin JY

et al

[18], [25 ] – [28], em que as amostras foram recolhidas no mesmo instituto, Hospital do Câncer Liaoning. Um deles [25] não foi um estudo de caso-controle e, portanto, foi excluído. A fim de evitar a repetição da amostragem, nós escolhemos um [18] do resto de 4 estudos [18], [26] – [28], que tem o maior tamanho da amostra e também foi publicada mais recentemente. Em última análise, 16 estudos [4], [5], [15] – [24], [28] – [31] com 10.106 casos e controlos 13,238 foram escolhidos para esta meta-análise (Figura 1). Dos 16 estudos resultantes, 9 foram conduzidos de população chinesa, e 7 na população caucasiana. Todos os estudos relataram a associação entre pelo menos um

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polimorfismo de juro e risco de câncer de pulmão. Estudos, inspecionando as associações entre múltiplos

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genética variações e cancro do pulmão risco foram divididos em vários sub-estudos, cada um dos quais envolveu a análise de um único polimorfismo. Genotipagem nessas 16 estudos foi realizado por meio de diferentes métodos, cujos detalhes foram listados na Tabela 1. Em geral, a meta-análise atual continha 11 estudos para rs11615 [4], [15] – [24], 6 para rs3212986 [4] , [15], [16], [20], [22], [31], 4 para rs3212961 [4], [16], [28], [30], 3 para rs3212948 [5], [29] , [30], e 4 para rs2298881 [20], [22], [28], [29] polimorfismos, respectivamente. A maioria destes estudos em causa todos os tipos de câncer de pulmão entre fumantes e não-fumantes, com exceção de dois. Um estudo conduzido por Zienolddiny

et al

. [4] focada em NSCLC em fumantes e ex-fumantes, enquanto o outro por Yin

et al

. [17] investigou única adenocarcinoma em não-fumantes

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rs11615 (T C). Polimorfismo

Na meta-análise de 11 estudos com 8.215 casos e 11,402 controles, o pool ou para a associação entre

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rs11615 polimorfismo eo risco de câncer de pulmão foi estatisticamente significativa (homozigoto: CC contra TT, OR IC = 1,24, 95%: 1,04-1,48,

P

= 0,02) com moderada heterogeneidade entre-estudo (

I

2

= 22,8%,

P

= 0,01) (Figura 2A). A análise estratificada por etnia ou fonte de controle detectada nenhuma associação notáveis ​​entre qualquer subgrupo (isto é, asiático versus populações caucasianas, hospital baseada-versus base populacional). Nós então removido um estudo de cada vez para explorar a fonte de heterogeneidade. Verificou-se que a exclusão do estudo por Zienolddiny

et al

. [4] reduziu o

I

2

valor para 11,3% (

P

= 0,338), e depois significância da associação já não existia (Tabela 2). Este estudo representou o peso, apenas 7,31% da meta-análise. Estes resultados sugerem que este estudo determina a heterogeneidade entre-estudo, e conduz o risco de associação observada inicialmente. Ao rever cuidadosamente o estudo de Zienolddiny, verificou-se que este estudo foi realizado entre os fumantes. Indivíduos em ambos os grupos caso e controle eram fumadores ou ex-fumantes que pararam de fumar há menos de 5 anos. Em particular, a média de cigarros por dia durante anos de tabagismo foram 15,6 ± 8,3 e 14,8 ± 6,3 para 40,4 ± 12,1 e 42,3 ± 7,9 anos, em casos e controles, respectivamente. Estes critérios de inclusão levaram a uma frequência menor alelo (MAF) de 0,46 neste estudo que foi desviado MAFs de cerca de 0,60 na população caucasiana. Portanto, o recruta de indivíduos com longa história de tabagismo pode ser o principal fator responsável pela heterogeneidade.

A, Forest plot do risco de câncer de pulmão associado à

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polimorfismo rs11615 por um homozigoto modelo. B, lote Floresta do risco de câncer de pulmão associado com o

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rs11615 polimorfismo nas análises estratificadas por tabagismo. As parcelas de modelo heterozigotos foram mostrados. SMK, fumante; NSMK, não-fumante. A estimativa de OR e seu IC de 95% estão representados com uma caixa e uma linha horizontal para cada estudo; ◊ representa RUP reunidas e seu IC95%.

Além disso, quatro dos onze publicações, incluindo seis estudos (1.151 casos e 1.084 controles) com distribuições de genótipos de polimorfismo rs11615 para fumantes e não-fumantes . Com estas informações extras com base no status de fumar, análises estratificadas por tabagismo mostraram que a associação do polimorfismo rs11615 com o risco de câncer de pulmão foi mais forte em não-fumantes do que em fumantes (homozigotos, OR (IC 95%): 2,39 (1,47-3,88 ) /2.16 (1,41-3,30); heterozigotos, 2,39 (1.44-3.95) /1.77 (1.21-2.60); dominante, 2,40 (1.49-3.85) /1.94 (1.36-2.79)), sem heterogeneidade substancial (Figura 2B, Tabela 2 )

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rs3212986 C . Um polimorfismo

para investigar possíveis associações de

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polimorfismo rs3212986 com riscos para câncer de pulmão, 6 estudos elegíveis, com 6.639 casos e 8.630 controles foram agrupados para [15], [16], [20], [22], [31] a análise [4],. Nenhuma associação significativa foi encontrada (homozigoto, AA contra o CC, OR = 1,00, 95% CI: 0,88-1,14; heterozigotos, CA contra o CC, OR = 0,97, 95% CI: 0,91-1,04;, AA /CA dominante contra o CC, OR IC = 0,97, 95%: 0,91-1,04, recessiva, AA em relação CC /CA, OR = 1,01, 95% CI: 0,89-1,15) (Figura 3A, Tabela 2). No estudo de Kang

et al

. [31], distribuição de genótipos no grupo controle não seguiu HWE. Este estudo foi incluído na análise final, porque a remoção não altera qualitativamente a associação. Além disso, nenhuma associação significativa foi revelada tanto no asiático ou o subgrupo Europeu (Tabela 2).

A, Floresta parcela de risco de câncer de pulmão associado com o

ERCC1

polimorfismo rs3212986. O enredo do modelo dominante foi mostrado. B, lote Floresta do risco de câncer de pulmão associado com o

ERCC1

rs3212948 polimorfismo. O enredo do modelo dominante foi mostrado. C, lote Floresta do risco de câncer de pulmão associado com o

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polimorfismo rs2298881. O enredo do modelo dominante foi mostrado

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rs3212961 A . C polimorfismo

Até o momento, quatro estudos elegíveis investigando os papéis de

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rs3212961 no risco de câncer de pulmão estavam disponíveis [4], [16], [28], [30]. Estes estudos englobados 1.770 1.830 casos e controlos. análise agrupada não forneceu provas estatísticas para uma associação significativa da

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polimorfismo rs3212961 com o risco de pulmão câncer em geral (homozigoto: CC contra AA, OR = 0,87, 95% IC: 0,71-1,07; heterozigoto: CA contra AA , OR = 0,92, 95% IC: 0,77-1,11, dominante, CA /CC contra AA, OR = 0,90, 95% IC: 0,76-1,07, e modelo recessivo, CC contra AA /CA 0,91 95% IC: 0,79-1,06 ), sem substancial heterogeneidade entre os estudos (Tabela 2). Devido ao pequeno número relativo e heterogeneidade menor dos estudos disponíveis, a análise de sensibilidade sobre este polimorfismo não foi realizado

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3.212.948 G . Polimorfismo C

A tagSNP

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3.212.948 G C, o que representa variação genética comum na região de codificação da atenção do

gene ERCC1

[5], tem recebido cada vez. Foram identificados três estudos elegíveis com 1.537 casos e 1.835 controles [5], [29], [30]. Esta variação foi encontrada para ser significativamente associada com diminuição do risco de cancro do pulmão (heterozigoto: CG contra GG, OR IC = 0,78, 95%: 0,67-0,90,

P

= 0,001; dominante: CG /CC contra GG, OR = 0,79, 95% CI:. 0,69-0,91,

P =

0,001), sem heterogeneidade evidente (Figura 3B, Tabela 2)

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rs2298881 C A polimorfismo

Quatro estudos elegíveis com 4.653 casos e 6.921 controles foram adquiridos para avaliar a associação de outro

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rs2298881 tagSNP com cancro do pulmão [20], [22], [28], [29 ]. As RUP global combinada foram calculados conforme indicado abaixo: homozigotos: AA contra o CC OR = 1,11, 95% CI: 0,91-1,36,

P

= 0,288; heterozigoto: OR = 1,03, 95% CI: 0,94-1,13,

P

= 0,53; dominante: AC /AA contra o CC, OR = 1,04, 95% CI: 0,95-1,13),

P

= 0,41; recessivo: OR = 1,10, 95% CI: 0,91-1,32,

P

= 0,322. As estimativas de risco sugeriu que

ERCC1

rs2298881 não é um polimorfismo associado a risco no cancro do pulmão (Figura 3C, Tabela 2).

Análise de sensibilidade

Como mencionado anteriormente, o estudo por Zienolddiny

et al

. [4] foi removido a partir da análise final para

ERCC1

polimorfismo rs11615. Subsequentemente, a análise mostrou que a influência omitindo qualquer outro estudo, essencialmente, não alterou os resultados, confirmando assim a estabilidade deste meta-análise. Em seguida, a mesma análise foi realizada para

ERCC1

polimorfismo rs3212986, ea associação manteve-se inalterada, sugerindo que esta análise conjunta também é estável.

O viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para detectar o viés de publicação da meta-análise. As formas do gráfico de funil para o

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polimorfismo rs11615 parecia simétrica sob todos os modelos (Figura 4). No entanto, o teste de Egger sob modelos homozigotos e dominantes foram significativas (

P

= 0,03 para CC contra TT,

P

= 0,03 para TC /CC contra TT,

P

= 0,06 para TC vs. TT,

P

= 0,28 para CC vs TC /TT). O viés de publicação não alterou conclusão, porque os resultados em todos os modelos de comparação inequivocamente sugeriu que o pool ou para a associação não foi estatisticamente significativa. Além disso, nenhum viés de publicação foi detectado para associações de polimorfismo rs3212986 com o risco de câncer de pulmão (Figura 4), o que foi confirmado pelo teste de Egger (

P

= 0,55 para AA vs. CC,

P

= 0,16 para CA vs. CC,

P

= 0,08 para CA /AA vs. CC, e

P

= 0,73 para AA vs. CA /CC).

No viés de publicação significativa foi encontrada. Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Tamanho de cada ponto é proporcional ao seu peso.

Correlação entre genótipos de

ERCC1

polimorfismos e mRNA expressão

Pensava-se que

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rs3212986 e rs11615 pode afetar a estabilidade e transcrição níveis de ARNm, respectivamente, [4], [5]. No entanto, os nossos resultados não revelaram qualquer associação significativa entre qualquer um dos polimorfismos e risco de câncer de pulmão. Conforme publicado anteriormente [14], [32], foram utilizadas informações de HapMap e ferramenta online SNPexp para estimar ainda mais se os níveis de expressão

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transcrição correlato com os genótipos destes dois polimorfismos. assuntos contidos em nossa meta-análise foram a partir de populações chineses e caucasianos, foi realizada analisa a correlação para CHB (chinês), CEU (caucasiana), e uma combinação dessas duas populações, respectivamente. A informação sobre o genótipo do polimorfismo rs11615 e correspondente

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expressão de ARNm estava disponível para 32 CC (GG), 55 TC (AG), e 37 TT indivíduos (AA). Para

ERCC1

polimorfismo rs3212986, havia 6 AA, 48 AC e 70 portadores de CC com dados de expressão (Figura 5). Embora os níveis de expressão

ERCC1

transcrição mostrou uma tendência de diminuição de um tipo de largura (TT) para o genótipo variante homozigotos (CC) do polimorfismo rs11615 na população CHB, a diferença não atingiu significância estatística. No geral, não houve diferença significativa no

ERCC1

níveis de expressão transcrição entre os diferentes genótipos do polimorfismo rs11615 em CHB, CEU, e as populações combinadas sob todos os modelos genéticos. Da mesma forma, o genótipo de

ERCC1

polimorfismo rs3212986 não parecem estar relacionados com nível de

gene ERCC1

expressão de mRNA, qualquer um. O efeito da

ERCC1

polimorfismo rs3212948 no

ERCC1

expressão do gene também foi explorado, uma vez que foi sugerido para associar com a diminuição do risco de câncer de pulmão. Os resultados indicaram que rs3212948 foi relacionada à diminuição dos níveis do

gene ERCC1 expressão na CHB, mas o aumento da expressão no CEU. . (Modelo recessivo: CEU:

P

= 0,0433; CHB:

P

= 0,0538) (Figura S1)

Discussão

Acumulando estudos sobre as associações entre

polimorfismos e risco de câncer de pulmão ERCC1

foram realizados, mas produziram resultados conflitantes. A meta-análise atual examinou se cinco mais comumente estudados

ERCC1

polimorfismos (rs11615, rs3212986, rs3212961, rs3212948 e rs2298881) foram associados com o risco de câncer de pulmão. Associação entre

ERCC1

rs11615 ou polimorfismo rs3212986 eo risco de câncer de pulmão é aparentemente biologicamente digno de aprovação, uma vez que estes dois polimorfismos foram pensados ​​para alterar a estabilidade transcrição e níveis de mRNA [4], [5], respectivamente. No entanto, os resultados extraídos da meta-análise atual não apoiar tal associação. Inicialmente, a meta-análise indicou uma associação significativa do

ERCC1

rs11615 polimorfismo com câncer de pulmão sob o modelo de homozigotos com moderada correspondente heterogeneidade entre-estudo (

I

2

= 22,8% ,

P

= 0,01). No entanto, a análise de influência revelou que a associação surgiu principalmente a partir de um estudo realizado por Zienolddiny e colaboradores [4], o que representou o peso, apenas 7,31% em todo meta-análise. Além disso, esta meta-análise indica que não há associação estatisticamente significativa entre

ERCC1

rs3212986 polimorfismo e cancro do pulmão risco.

Recentemente, vários meta-análises têm relatado conclusão conflitantes quanto à associação entre o

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rs11615 polimorfismo eo risco de câncer de pulmão [6] – [8]. Inicialmente, uma análise estratificada envolvendo 4 estudos de 2.279 casos e 2.808 controles em uma meta-análise sugeriu nenhuma associação entre este risco polimorfismo e câncer de pulmão [7]. Cao

et al

. analisadas no total 7 estudos [4], [15], [16], [19], [21], [24], [26], com 3.810 casos /4.332 controles e encontrou resultados semelhantes. Recentemente, Zhang

et al

. mostrou evidências conflitantes, cujas-meta-análise com foco na contribuição de

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polimorfismos no risco geral de câncer. A análise estratificada com 9 estudos [4], [15] – [17], [19], [21], [23], [24], [26], [27] de 4.652 casos e 5.164 controles demonstrou que

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rs11615, mas não polimorfismo rs3212986 aumento significativo do risco de câncer de pulmão.

em comparação com estes meta-análises anteriores, o presente estudo tem várias características únicas em relação polimorfismo rs11615. Em primeiro lugar, três novos estudos [18], [20], [22], publicado em 2012 contendo 3.780 6.081 casos e os controlos foram incluídos na análise actual. Em segundo lugar, dois estudos [26], [27] que foram incorporadas na meta-análise de Zhang foram excluídos da análise atual [6]. Durante revisão da literatura intensiva, quatro artigos realizados por Yin

et al

. [18], [26] – [28] no mesmo hospital apareceu para caber critério de selecção. Para eliminar a possibilidade de que as amostras pode ser repetidamente utilizado nestes estudos, acabamos por manter apenas um estudo, que teve o maior tamanho da amostra, e foi publicada mais recentemente. Em terceiro lugar, o estudo de Zienolddiny

et al

. [4] foi removido da análise final, devido à sua contribuição desproporcional para as estimativas de risco e entre-heterogeneidade. Em quarto lugar, os dados disponíveis foram estratificados e analisados ​​com base no status de fumar dos participantes do estudo. Nosso resultado preliminar sugeriu que a associação entre o

rs11615 e risco de câncer de pulmão ERCC1

pode ser mais forte em não-fumantes do que em fumantes, o que pode ser feito de acordo com o conceito de susceptibilidade genética que indicam indivíduos com predisposição ao câncer tendem de desenvolver câncer quando sofrem de baixa dose de exposição perigosos (por exemplo, fumo de segunda mão). No entanto, devido ao tamanho da amostra relativamente pequena e viés de seleção, este resultado deve ser interpretado com cautela. Em quinto lugar, quando comparado com o mais recente meta-análise sobre

polimorfismo ERCC1

rs11615 [6], o tamanho amostras nesta meta-análise quase duplicou. Além disso, De acordo com anteriores meta-análises [6], [8], esta análise confirmou que o polimorfismo rs3212986 aplica efeito nulo sobre o risco de câncer de pulmão. Além disso, verificou-se que as correlações de

rs11615 ou polimorfismo rs3212986 ERCC1

com correspondente

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níveis de expressão de mRNA foram negativos. Estes resultados fornecem evidências que suportam os nossos resultados que estes dois

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polimorfismos não foram associados com a susceptibilidade ao câncer de pulmão.

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polimorfismo rs3212961 foi também bem caracterizado. Com 4 estudos (1.770 casos e 1.830 controles), esta meta-análise demonstrou nenhuma associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer de pulmão. Também foram avaliados dois adicionais

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SNPs tagging (rs3212948 e rs2298881). As estimativas de risco sugeriu que

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rs3212948 representa uma variação genética associada à protecção no cancro do pulmão, enquanto que nenhuma associação foi encontrada para rs2298881. Para nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise que estima associações de

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rs3212961, rs3212948 e rs2298881 polimorfismos com o risco de câncer de pulmão. No entanto, a análise de correlação entre os genótipos de polimorfismos rs3212948 e expressão de mRNA não concordava com estudo de associação. Resultados para correlação sugeriu que rs3212948 pode diminuir os níveis do

gene ERCC1

em CHB expressão, mas aumentar a expressão no CEU (modelo recessivo: CEU:

P

= 0,0433; CHB:

P

= 0,0538). No geral, nenhuma correlação significativa foi encontrada em CHB combinados e população CEU. Várias razões podem ajudar a explicar a discrepância: 1) o número de estudos disponíveis para rs3212948 foi muito poucos, e meta-análises com mais estudos são necessários para validar os nossos resultados sobre a associação. 2) com apenas três estudos, não fomos capazes de realizar análises de estratificação eficiente por etnia para investigar a associação entre rs3212948 e risco de câncer de pulmão em ambos os grupos chineses e caucasianos. No entanto, os resultados transmitem algumas informações importantes: 1)

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polimorfismo rs3212948 pode influenciar a expressão do mRNA e 2) o efeito sobre a expressão do mRNA é dependente da etnia.