Abstract
Objectivo
Embora os estudos têm mostrado uma associação entre a pioglitazona eo cancro da bexiga, os fatores associados não foram identificados. O objetivo deste estudo foi investigar os fatores que podem ligar pioglitazona ao câncer de bexiga.
Materiais e Métodos
No total, 34,970 participantes do estudo foram identificados a partir do Banco de Dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde em 2003 com acompanhamento de 2005 a 2009. As características demográficas dos pacientes que tinham usado e nunca tinha usado pioglitazona, incluindo idade, sexo, duração do diabetes, doença do trato urinário, nefropatia, cancro da bexiga, e a dose cumulativa e duração do tratamento com pioglitazona, foram analisadas pelo teste χ2. modelos de regressão de risco proporcional de Cox foram usados para determinar os efeitos independentes da pioglitazona sobre câncer de bexiga e recém-desenvolvido doença renal crónica.
Resultados
Entre 3.497 ever usuários e 31,473 nunca usuários de pioglitazona, o respectivo casos de incidência de cancro da bexiga foram 12 (0,4%) e 72 (0,2%), e para a doença renal crónica recentemente desenvolvido 245 (8,1%) e 663 (2,3%), respectivamente. Nunca usar de pioglitazona [1,59 (1,32-1,91)], dose cumulativa de pioglitazona 10.500 mg [1.69 (1.37-2.01)] e 10.500 mg [1.34 (1.04-1.73)], e duração da terapia 12 meses [1.68 (1.36-2.08)] e 12 meses [1,39 (1,09-1,76)] foram associados com o desenvolvimento de doença renal crónica
Conclusões
não houve associação de. o uso de pioglitazona com o desenvolvimento de câncer de bexiga, no entanto, houve uma associação com um risco aumentado de doença renal crónica recentemente desenvolvido
Citation:. Lee MY, Hsiao PJ, Yang YH, Lin KD, Shin SJ (2014) O Associação de pioglitazona e doença do trato urinário em diabéticos tipo 2 Taiwan: cancro de bexiga e doença renal crônica. PLoS ONE 9 (1): e85479. doi: 10.1371 /journal.pone.0085479
editor: Yu-Kang Tu, Universidade Nacional de Taiwan, Taiwan
Recebido: 17 de julho de 2013; Aceito: 28 de novembro de 2013; Publicação: 10 de janeiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Lee et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi financiado pelo Departamento de Medicina interna do Hospital Universitário Kaohsiung Medical. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
receptores activados por proliferador de peroxissoma (PPAR) são factores de transcrição activados por ligandos que pertencem à superfamília dos receptores nucleares [1]. PPARγ1 é expresso no coração, músculo esquelético, rins, pâncreas e alguns tecidos epiteliais, tais como o urotélio e intestino. Em comparação, PPARγ2 é expresso exclusivamente em tecido adiposo e induz a diferenciação de adipócitos, bem como estar envolvido no controlo de reacções inflamatórias e no metabolismo da glicose através da sensibilidade à insulina melhorada [1], [2]. Uma vez que as células uroteliais têm receptores PPARy, tem sido sugerido que um efeito directo do agonista no receptor urotelial pode ser a causa da carcinogénese da bexiga através destes agentes reactivos não-ADN; Além disso, este efeito pode ser provocado por ambos os agonistas PPARy e PPARa através de uma interacção entre os receptores [3]. No entanto, alguns estudos têm relatado que os agonistas de PPARy, também pode inibir a proliferação celular e induzem a diferenciação de várias linhas celulares de cancro, tal como carcinoma urotelial humano [1], [4], em vez de aumentar a proliferação celular, como seria esperado para um não-ADN modo cancerígeno de reagentes químicos de ação. Duas hipóteses foram formuladas sobre carcinogênese urotelial por estes agentes. A primeira envolve a um efeito directo dos agentes sobre os receptores uroteliais PPARy [5]. O segundo sugere um efeito indireto dos agentes, que não visam especificamente os receptores PPAR no urotélio mas em vez envolve mudanças de fluidos fisiológicos ou farmacológicos e a modificação da função renal e a alteração da dinâmica de fluidos. Isto leva a mudanças significativas na composição da urina, e por sua vez, resulta na formação de vários tipos de sólidos urinário (precipitado, microcristais, cálculos). Estes sólidos são conhecidos por serem irritativa e tóxico para o urotélio, especialmente em ratos, e têm sido observados para causar a proliferação sustentada regenerativa e, finalmente, para a indução da bexiga (uroteliais) tumores [6]. A pioglitazona é um ligando de PPARy tiazolidinodiona utilizado no tratamento de diabetes tipo 2, uma doença conhecida para aumentar o risco de cancro. Vários estudos têm sugerido um risco aumentado de cancro da bexiga com a exposição a pioglitazona [7] – [9]. No entanto, estes relatórios vieram de apenas países ocidentais, os resultados têm sido inconsistentes, e os fatores relacionados com esta associação não foram identificados. Este estudo é o primeiro a representar um grupo étnico asiático e analisar em pormenor o risco de cancro da bexiga com o uso de pioglitazona. Neste estudo, teve como objetivo investigar a possível associação de pioglitazona e cancro da bexiga através dos mecanismos nas hipóteses acima mencionadas.
Materiais e Métodos
Definir
Este uso dados do estudo a partir do Banco de dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde (NHIRD), publicado pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NHI) em Taiwan, que inclui dados de 1.000.000 indivíduos sorteados que foram seguidos de 1998 a 2009. o programa NHI foi implementado em Taiwan em 1995 e oferece um programa de seguro de saúde abrangente, unificada e universal a todos os cidadãos, incluindo aqueles que têm estabelecido um domicílio registadas durante pelo menos 4 meses na área de Taiwan. A cobertura fornece serviços de ambulatório, cuidados em regime de internamento, medicina chinesa, cuidados dentários, parto, fisioterapia, cuidados preventivos de saúde, cuidados em casa, e de reabilitação de doenças mentais crônicas. A taxa de cobertura foi de 96,16% do total da população em 2000, subindo para 99% no final de 2004. A base de dados NHI reivindicações médicas inclui dados sobre o atendimento ambulatorial, cuidados de internamento hospitalar, serviços odontológicos e medicamentos prescritos.
população do estudo
A data de entrada de 2003, foi selecionado porque a pioglitazona foi comercializado pela primeira vez em Taiwan em 2002. Não houve diferenças estatisticamente significativas na idade, sexo e quantidade média segurado relacionadas com a folha de pagamento entre os inscritos. A codificação diagnóstico do programa NHI em Taiwan é feito de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, 9
th Revisão, Modificação Clínica (ICD-9-CM) os critérios de diagnóstico. Todos os pacientes com diabetes tipo 2 (código CID-9-CM 250,1-250,9) foram acompanhados até o final de 2009. Os dados sobre a ocorrência de cancro da bexiga durante o período de acompanhamento de estudo (2005 a 2009) foram obtidos a partir da mesma base de dados . casos de câncer de bexiga foram identificados de acordo com o código da CID-9-CM 188 e foram confirmados pela emissão de cartões de doença catastrófica. Após a exclusão de indivíduos que morreram ou tiveram diabetes após a ocorrência de câncer de bexiga, 34,970 pacientes com diabetes tipo 2 foram recrutados.
variáveis determinadas antes da entrada incluíram idade, sexo, duração do diabetes, diabetes recentemente diagnosticados tipo 2 na entrada, outros medicamentos para diabetes, incluindo sulfonilureia, metformina, acarbose, meglitinidas, insulina, cancro da bexiga, doenças do trato urinário (códigos ICD-9-CM 590-599) e nefropatia (códigos ICD-9-CM 580-589). Os pacientes prescritos com pioglitazona antes da entrada foram definidas como sempre usuários, e aqueles que nunca tinha usado pioglitazona como nunca usuários. Dose parâmetros adequada, incluindo uma dose cumulativa de menos do que, e mais de 10500 mg, e a duração da terapia de menos do que e mais de 12 meses, foram incluídos. Os critérios de corte de uma dose de 10.500 mg e uma duração de 12 meses de terapia foram estabelecidos em estudos anteriores [7] – [9].
A análise estatística
Todo o processamento de dados e análises estatísticas foram realizado com Software Análise estatística (SAS), versão 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, EUA). Qui-quadrado foram utilizados para analisar as diferenças nas características demográficas entre os que nunca os usuários e não usuárias de pioglitazona, que incluíram idade, sexo, duração do diabetes, diabetes tipo 2 recém-diagnosticados na entrada, outros medicamentos para diabetes, incluindo sulfonilureia, metformina, acarbose, meglitinidas, insulina, cancro da bexiga, doenças do trato urinário e nefropatia. A análise de regressão de Cox foi utilizado para calcular as taxas de risco (HR) de câncer de bexiga e doença renal crônica recém-desenvolvido com o uso de pioglitazona. Os fatores de confusão de dose cumulativa, duração da terapia, doença do trato urinário e nefropatia foram ajustados por sexo, idade, duração da diabetes, outros medicamentos para diabetes, a renda (renda mensal NT $ 20.000 e NT $ 20.000) e área residencial. Um valor P inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Um total de 34,970 pacientes com diabetes tipo 2 foram incluídos, com 3.497 usuários e nunca 31,473 nunca usuários de pioglitazona. O sempre os usuários eram mais propensos a ser envelhecido ≧ 60 anos, do sexo feminino, vivia em condados do norte com renda mensal de 20.000 NTD e com uma duração de diabetes de mais de 36 meses. Apenas 69 (2,0%) pacientes diabéticos tipo 2 diagnosticados recentemente começou com pioglitazona como o tratamento inicial. A maioria dos usuários nunca teve uma dose cumulativa de ≦ 10.500 mg e terapia duração da ≦ 12 meses, mas foram mais provável que tenha sido tratada com sulfoniluréias, metformina, acarbose, meglitinidas e insulina antes, juntamente com, ou após a pioglitazona. Durante o período de acompanhamento, houve 84 casos de cancro da bexiga recém-diagnosticados (12 nunca usuários e 72 não usuárias). A incidência de nefrite (1,4% versus 1,0%), doença renal crónica (7,3% versus 3,3%), recentemente desenvolvido a doença renal crónica (8,1% versus 2,3%), hidronefrose (3,6% versus 2,5%), cálculo do rim e ureter (2,7% versus 1,9%), e outros distúrbios da uretra e do tracto urinário (2,4% vs. 1,4%) foram maiores no sempre utilizadores do que nos que nunca utilizadores (Tabela 1).
na análise do câncer de bexiga associação, o risco de cancro da bexiga aumentou com uma dose cumulativa de pioglitazona de mais de 10.500 mg [HR 2,21 (IC 95% 1,01-4,80), P = 0,0461] e duração da terapia de pioglitazona mais de 12 meses [HR 2,52 (IC 95% 1,26-5,05), P = 0,0090], recentemente desenvolvido doença renal crónica [HR 7,50 (IC 95% 4,26-13,21), P 0,0001] e cálculo do rim e ureter [HR 3,41 (IC de 95% 1,38-8,41), P = 0,0078]. Depois de totalmente o ajuste para sexo, idade, duração da diabetes, outros medicamentos para diabetes, renda e área residencial, nefrite, doença renal crônica, infecções renais, hidronefrose, cálculo do trato urinário inferior, cálculo dos rins e ureter, cistite, outros distúrbios da uretra e do trato urinário, doença renal crónica recém-desenvolvido, hipertensão e hiperlipidemia, não foram encontradas associações significativas entre as ever usuários de pioglitazona, a dose cumulativa e duração da terapia com o risco de cancro da bexiga (Tabela 2, Figura 1). No entanto, houve associação significativa entre a doença recém-desenvolvido renal crônica [HR (IC 95% 2,99-9,93) 5,45, P 0,0001] e cálculo do rim e do ureter [HR (IC 95% 1,01-7,52) 2,75, P = 0,484 ], com o risco de cancro da bexiga (Tabela 2).
(a) .Nunca uso e nunca usar da pioglitazona. (B) .Nunca uso, dose cumulativa 10.500 mg e 10500 mg de pioglitazona. (C) .Nunca uso, duração da terapia 12 meses e . 12 meses de pioglitazona
No que diz respeito à associação da doença renal crónica recém-desenvolvido, não foram significativamente aumentados riscos de doença renal crónica recentemente desenvolvido no pioglitazona nunca usuários [HR 1,66 (95% CI 1,37-2,01), P 0,0001), dose cumulativa de pioglitazona ≦ 10.500 mg [HR CI 1,81 (95% 1,46-2,25), P 0,0001] e ≧ 10.500 mg [HR 1,39 (95% CI 1,07-1,80), p = 0,0134], duração da terapia de pioglitazona ≦ 12 meses [HR 1,79 (IC 95% 1,44-2,24), P 0,0001] e ≧ 12 meses [HR 1,46 (95% CI 1,14-1,86), p = 0,0027], hipertensão [HR 4,01 (IC 95% 3,47-4,63), P 0,0001], hiperlipidemia [HR (IC 95% 2,14-2,78) 2,44, P 0,0001] e o medicamento para diabetes, meglitinidas [HR 4,03 (IC de 95% 3,27-4,96), P 0,0001]. Depois de totalmente o ajuste para idade, sexo, duração da diabetes, renda e área residencial, nefrite, doença renal crônica, infecções renais, hidronefrose, cálculo do trato urinário inferior, cálculo do rim e do ureter, cistite, outros transtornos da uretra e urinário, e outra medicação diabetes incluindo sulfoniluréias, metformina, acarbose, rosiglitazona e insulina, não foram aumentados significativamente os riscos de doença renal crónica recém-desenvolvido com a hipertensão [HR (IC 95% 1,82-2,52) 2,14, P 0,0001], hiperlipidemia [ ,,,0],HR 1,26 (IC 95% 1,09-1,45), P = 0,0020], uso de meglitinidas [HR (IC 95% 1,14-2,48) 1,68, P = 0,0092] e, pioglitazona nunca usuários [HR 1,59 (IC95% 1,32-1,91 ), P 0,0001]. No entanto, houve ligeira diminuição nas taxas de risco ajustado de dose cumulativa de pioglitazona ≧ 10.500 mg [HR 1,34 (IC 95% 1,04-1,73), P = 0,0232] e ≦ 10.500 mg [HR 1,69 (95% CI 1,37-2,07) , P 0,0001]. Diminuições na taxa de risco ajustada de doença renal crónica recém-desenvolvido também foram observados com duração de terapia ≧ 12 meses [HR 1,39 (IC 95% 1,09-1,76), P = 0,0072] e ≦ 12 meses [HR CI 1,68 (95% 1,36 -2,08), P 0,0001]. Tabela 3 (ver também Figura 2).
(A) .Nunca uso e nunca usar da pioglitazona. (B). nunca use, dose cumulativa 10500 mg e 10500 mg de pioglitazona. (C). nunca use, duração da terapia 12 meses e . 12 meses de pioglitazona
As taxas de risco ajustadas na Tabela 2 e 3 foram calculados por regressão múltipla de Cox com um dos pioglitazona variável de utilização de cada vez. Uma vez que as taxas de risco de dose cumulativa e duração da terapia de pioglitazona foram muito semelhantes, portanto, apenas um conjunto foi listado na tabela
Discussão
Não observamos associação de cancro da bexiga com o sempre usuários, dose cumulativa e duração da terapia de pioglitazona, mas uma associação positiva com doença renal crónica recentemente desenvolvido. Usando pioglitazona e /ou meglitinidas como o tratamento inicial aumentou o risco de doença renal crônica, e também para aqueles com uma história de hipertensão e hiperlipidemia.
Apesar de vários estudos têm sugerido um aumento do risco de cancro da bexiga com a exposição a pioglitazona [7] – [9], os fatores relacionados com esta associação não foram identificados. No presente estudo, verificou-se que as doenças do trato urinário, tais como cálculo do rim e do ureter e doenças renais crônicas aumentou o risco de desenvolver cancro da bexiga ao invés do uso de pioglitazona, para o qual não foi encontrada associação com o desenvolvimento de bexiga cancro, em contraste com estudos anteriores.
e PPAR agonistas combinadas foram mostradas para produzir tumores uroteliais em ratos, bem como suspeitos alterações uroteliais em macacos e, possivelmente, em cães [10]. Estes efeitos são, quer devido a um efeito directo sobre o PPARy na urotélio ou um mecanismo indirecto com base farmacologicamente em animais que conduzem a alterações na composição da urina. Um efeito característico de PPAR e agonistas duplos é a indução de um tamanho cardíaca aumentada e acúmulo de água no corpo. Os efeitos fisiológicos ou farmacológicos que envolvem mudanças de fluidos modificar a função renal, altera a dinâmica dos fluidos, e levar a mudanças significativas na composição da urina, o que resulta na formação de vários tipos de sólidos urinário (precipitado, microcristais, cálculos). Estes estes sólidos urinárias são conhecidos por serem irritativa e tóxico para o urotélio, especialmente em ratos, e têm sido observados para levar a proliferação sustentada regenerativa e, finalmente, para a indução da bexiga (uroteliais) tumores [6]. Este efeito tem sido relatada como sendo maior do que nos do sexo masculino, em ratos do sexo feminino, e maior em ratos do que nos ratinhos, no entanto muito menos provável em primatas tais como humanos [11]. No estudo atual, as associações de cálculo do rim e do ureter e bexiga não estavam relacionadas com a pioglitazona. A Food and Drug Administration aceitou um aumento no tamanho do coração como fator determinante para uma dose máxima tolerada para esta classe de drogas [12]. Este efeito tem sido relatada como sendo dependente da dose e uma resposta baseada farmacologicamente a esses agentes [13] – [15]. O modo de acção farmacológica indirecta da produzida por agonistas de PPAR não é único para o urotélio, efeitos indirectos e foram também observados com os agonistas PPARy na produção de tumores de células acinares pancreáticas de rato e, em certa medida, de testículo de rato neoplasias de células de Leydig. No entanto, estas neoplasias não parecem ser relevantes para os seres humanos [16]. Uma variedade de outros mecanismos indirectos tenham sido identificados com outras classes de substâncias que operam por meio de outros modos de acção. No entanto, um efeito directo sobre receptores PPARy uroteliais como a causa da reacção cancerígena é altamente improvável para uma variedade de razões, nomeadamente o facto de o efeito biológico destes agonistas no urotélio é para inibir a proliferação em vez de aumentar a taxa de . proliferação esperado para um agente cancerígeno [17]
a doença renal crônica é um estado pró-inflamatório [18] – [20], e há evidências de que agora emerge de uma associação entre inflamação crônica eo risco de câncer [21] . Recentemente, uma associação entre a proporção elevada de albumina-creatinina e câncer foi relatado em um estudo de base populacional longitudinal de indivíduos mais velhos [22]. Estudos observacionais têm sugerido também um aumento do risco de câncer em pessoas com em estágio inicial de doença renal crônica antes de exigir a diálise ou transplante [23]. Tem sido relatado que, para cada decréscimo de 10 ml /min na taxa de filtração glomerular (EGFR), o risco de cancro aumenta em 29% (HR ajustado de 1,29; IC de 95% 1,10-1,53), com o maior risco de uma taxa de filtração glomerular ≦ 40 ml /min por 1,73 m2 (HR ajustado 3,01, IC 95% 1,72-5,27), especialmente no risco de cancros do pulmão e do trato urinário, mas não câncer de próstata em homens com doença renal crónica [24]. No estudo atual, doença renal crônica foi encontrada para aumentar o risco de cancro da bexiga. A doença renal crônica está associada a significativa morbidade e morte prematura. Marcadores de inflamação, tais como a contagem de células brancas do sangue também têm sido associados com um risco aumentado de mortalidade por câncer na população em geral [25] – [27].
Entre hipoglicemiantes orais, sulfonilureias (glibenclamida, gliclazida, glipizida , glibenclamida, tolbutamida, clorpropamida e) têm sido relatados para ter uma potência aumentada como função renal decresce, e são contra-indicados em doentes com insuficiência renal grave [28]. Do mesmo modo, os inibidores da α-glucosidase (acarbose e miglitol) também são contra-indicados em doentes com insuficiência renal, ao passo que os secretagogos de insulina não sulfonilureias repaglinida e nateglinida podem ser usadas em doentes com insuficiência renal sem ajuste de dose [29]. Na ausência de contra-indicações, a metformina é preferido em relação a outros agentes, devido à potência igual e um baixo risco de hipoglicemia, e também uma vez que provoca um menor aumento de peso em comparação com os secretagogos de insulina. Em pacientes obesos, a metformina tem mostrado uma forte evidência clínica da reduzida microvascular e os resultados macrovasculares [30]. A metformina é contra-indicada em doentes com insuficiência renal devido ao risco associado de acidose láctica [31]. Na presença de contra-indicações ou intolerância à metformina ou quando a metformina por si só não resulta em controle ótimo, tiazolidinedionas deve ser usado [30]. Embora o metabolismo das tiazolidinedionas não é afectado por insuficiência renal, eles devem ser utilizados com cautela, neste contexto devido ao seu efeito de retenção de volume com um risco de falha do coração [32]. Portanto, na insuficiência renal crónica, os agentes orais, que podem ser utilizados incluem a repaglinida e nateglinida secretagogos de insulina e as tiazolidinedionas (rosiglitazona e pioglitazona), embora eles devem ser utilizados com precaução. A insulina também pode ser usada com segurança em doentes com insuficiência renal [30]. No entanto, no presente estudo, verificou-se que a pioglitazona, repaglinida e nateglinida aumentou o risco de desenvolver doença renal crônica.
As complicações cardiovasculares e mortalidade foram relatados para ser aumentada em pacientes com doença renal crônica independente de risco tradicional factores, tais como a diabetes, a hipertensão, dislipidemia e [33] – [35]. análise post hoc do prospectivo pioglitazona ensaio clínico em eventos macrovasculares (PROactive) investigou a relação entre a doença renal crónica e a incidência de doença cardiovascular em pacientes com diabetes e doença macrovascular documentado, bem como os efeitos do tratamento com pioglitazona sobre as doenças cardiovasculares recorrentes, e descobriu que a pioglitazona foi mais eficaz do que o placebo na redução da taxa de ambos os pontos finais primários e secundários compósitos em pacientes com doença renal crónica. Houve uma redução não significativa de risco de 25% para pioglitazona em relação ao placebo para o ponto final primário (IC 95% 0,55-1,03) e uma redução significativa de 34% no risco relativo para o ponto final secundário (IC 95% 0,45 a 0,98). Os declínios anuais em GFR (0,9 ml /min por 1,73 m2 com placebo e 1,8 ml /min por 1,73 m2 com pioglitazona) em um estudo [36] foram consideravelmente mais baixas do que o declínio de 3 a 4 ml /min por 1,73 m2 observada em pacientes com diabetes em estudos anteriores [37], [38], e foram mais na gama de a diminuição da TFG encontrada numa população saudável de envelhecimento (1 ml /min por 1,73 m2 /ano) [39]. No presente estudo, foi encontrada a utilização de pioglitazona para aumentar o risco de doença renal crónica.
Existem várias vantagens para este estudo. É um estudo de acompanhamento prospectivo de uma grande coorte de pacientes diabéticos e câncer com uma alta probabilidade de que o diagnóstico correto de câncer e diabetes pelo uso dos arquivos de dados informatizados para cada indivíduo do NHIRD. No entanto, existem algumas limitações, incluindo a falta de medidas reais para fatores de confusão, tais como dados bioquímicos, obesidade, tabagismo, exposição ocupacional, estilo de vida e dieta. Em vez da história tabagismo, analisamos, assim, a associação de câncer de bexiga, cálculo do rim e do ureter, e doença renal crônica recém-desenvolvido com pioglitazona separadamente por sexo, porém não foram encontradas diferenças significativas. Incluímos também a área residencial e renda como fatores de confusão em vez de exposição ocupacional, estilo de vida e dieta, e usado hiperlipidemia para a obesidade. Além disso, a relação entre a duração do tratamento e da dose cumulativa de pioglitazona com a possibilidade de renoproteção não pode ser comprovado se ainda mais devido ao curto uso histórico de pioglitazona em Taiwan. Mais estudos são necessários para elucidar essa relação.
Em resumo, não houve um aumento significativo na incidência de câncer de bexiga no sempre usuários de pioglitazona, duração de tratamento e dose cumulativa de pioglitazona. Entretanto, o uso de pioglitazona aumentou o risco de desenvolver doença renal crônica,
Agradecimentos
Os autores agradecem ao Laboratório de Análise Estatística, Departamento de Medicina Interna do Hospital Kaohsiung Medical University para fornecer acesso à base de dados NHIRD e Yu-Ting Hwang por sua contribuição na análise dos dados.