Abstract
Objectivo
Relatórios recentes têm mostrado que o receptor de quimiocinas C-X-C 4 (CXCR4) é expressa em câncer de ovário e desempenha um papel importante na metástase. No entanto, o valor prognóstico da CXCR4 no câncer de ovário ainda é controversa e não foi enfatizada. O objetivo deste estudo é avaliar o significado prognóstico da CXCR4 no cancro do ovário através da realização de uma meta-análise.
Métodos
A pesquisa de estudos que avaliaram a relação entre a expressão CXCR4 eo resultado dos doentes com cancro do ovário. Apenas os artigos em que a expressão de CXCR4 foi detectada por coloração imuno-histoquímica, foram incluídos. taxas de risco (HR) e risco relativo (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram agrupados como tamanho do efeito (ES) entre os estudos para a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS).
resultados
Um total de 729 pacientes a partir de 7 estudos (6 artigos) foram incluídos nesta meta-análise. Nossos resultados mostraram que a alta expressão de CXCR4 foi significativamente associada com mau prognóstico, em termos de OS (ES, 2,81; IC 95%, 1,16-6,80; p = 0,022) e PFS (ES, 8,48; 95% CI, 2.13-33.70; p = 0,002) em pacientes com câncer de ovário. A associação entre a expressão elevada CXCR4 e mau prognóstico do cancro do ovário em OS também foi estatisticamente significativa em subgrupos de pacientes asiáticos e III-IV que constituem 70%.
Conclusões
A presente meta-análise indicou que a alta expressão de CXCR4 foi associada com mau prognóstico no câncer de ovário. Mais estudos, especialmente em maior escala e pesquisas bem combinado, são necessários para esclarecer o efeito prognóstico da CXCR4 sobre o resultado do cancro do ovário
Citation:. Liu CF, Liu SY, Min XY, Ji YY, Wang N , Liu D, et al. (2014) o valor prognóstico da CXCR4 no câncer de ovário: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (3): e92629. doi: 10.1371 /journal.pone.0092629
editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Áustria
Recebido: 09 de dezembro de 2013; Aceito: 24 de fevereiro de 2014; Publicação: 21 de março de 2014
Direitos de autor: © 2014 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelos Fundos investigação fundamental para as universidades Central da China (No. 2010jdgz09) e do Fundo de Investigação especializada para o Programa de Doutorado da Educação Superior (SRFDP 20120201110059). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer de ovário é a quinta maior causa de mortes por câncer ocorrem em mulheres e principal causa de mortalidade por câncer ginecológico [1], com câncer epitelial sendo responsável por 90% das neoplasias malignas de ovário. Embora o câncer de ovário é um dos tumores malignos mais quimiossensíveis, ea terapia atualmente estabelecido de câncer de ovário inclui debulking radical cirúrgica do tumor e platina subsequente mais quimioterapia baseada em paclitaxel, o prognóstico ainda é pobre ea taxa de sobrevida em 5 anos permanece apenas 25% [2 ]. Por isso, é necessário identificar fatores prognósticos para prever os resultados de pacientes, o que poderia ser eficaz em fazer estratégias e melhorar a sobrevivência de câncer de ovário. os parâmetros clínico tradicionais, tais como a idade, histologia do tumor, status de performance e volume de tumor residual são considerados como preditores independentes de prognóstico no câncer de ovário [3], [4]. No entanto, sobrevivências variar mesmo entre os pacientes que estão com status semelhante e submetidos a tratamento similar. O mecanismo subjacente permanece indefinida. Identificação de factores prognósticos de biologia molecular poderiam permitir prever os resultados dos pacientes com mais precisão e fornecem novos alvos terapêuticos.
receptor de quimioquina CXC 4 (CXCR4) é um receptor de quimiocina acoplado a proteína G, exerce o seu efeito biológico através da ligação ao seu ligando factor de derivado de células do estroma 1 (SDF-1, também chamado CXCL12), que conduz a uma alteração de rearranjo do esqueleto de células e a migração de células [5]. Ela desempenha um papel importante no desenvolvimento embrionário [6], células fagocíticas migração [7] e diferenciação [8]. Relatórios recentes sugerem que CXCR4 também desempenha um papel decisivo no crescimento de tumores e metástases. Dirigido metástase de células de cancro é mediado pela activação CXCR4 e migração de células de cancro em relação órgãos CXCL12 expressando [9] – [11]. Um estudo da expressão de receptores de quimiocinas 14 mostrou que apenas CXCR4 foi expressa dentro de linhas de células do cancro do ovário [12]. Muitos estudos indicaram existe uma estreita correlação entre quimiocinas eixo CXCR4 e do cancro do ovário /CXCL12 e recomendar CXCR4 como um fator independente de prognóstico [13] – [16]. No entanto, Popple et al e Pils et al mostraram que a expressão CXCR4 não tem qualquer influência sobre a sobrevivência no cancro do ovário [17], [18]. amostras insuficientes e alguns outros fatores resultaram em resultados controversos de diferentes estudos clínicos. A presente meta-análise tem como objetivo determinar o valor de CXCR4 como um marcador de prognóstico para câncer de ovário.
Materiais e Métodos
Estratégia de Pesquisa Literatura
Nós exaustivamente procurou PubMed, Cochrane biblioteca, bases de dados CBM e EMBASE para artigos relevantes publicados até 01 de dezembro de 2013. Os termos de pesquisa incluiu termos para o cancro do ovário ( “ovariana Neoplasia”, “ovário Carcinoma”, “cancro do ovário”, “Tumor do ovário”), CXCR4 ( “CXCR4” , “receptor de quimiocina 4”), o prognóstico e sobrevivência. A fim de minimizar o desvio causado durante o processo de pesquisa, as listas de referência de artigos relativos, também foram selecionados manualmente para identificar os estudos potenciais.
Critérios de inclusão e exclusão
Estudos elegíveis para inclusão na desta meta-análise cumpridos os seguintes critérios, a fim de garantir a alta qualidade deste artigo: (1) pacientes com diagnóstico de câncer de ovário distintivo pela patologia; (2) expressão de CXCR4 foi medida pelo método de imuno-histoquímica (IHC); (3) papel de corpo inteiro com dados suficientes sobre a sobrevivência e expressão CXCR4. Foram excluídos os seguintes estudos: (1) artigos sobre linhas de células ou animais; (2) artigos de revisão sem dados original; (3) Estudos falta de informação sobre a sobrevivência
Extração de dados e avaliação da qualidade
As informações a seguir foram recuperados independentemente por 2 autores (CF Liu e SY Liu) de cada publicação:. Primeiro autor, a publicação ano, país, número de pacientes atendidos, histologia e estágio da doença, do valor de corte, taxa de risco (HR) ou risco relativo (RR) e 95% de intervalo de confiança (CI), bem como outros eventos relacionados. Inconsistências no processo de pesquisa foram resolvidas através de debates e consultas. Se as informações acima não foram mencionados no estudo original, o item foi tratada como “Não disponível (NA)”. A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada pela escala de Newcastle-Ottawa (NOS). Se um estudo não mencionou claramente um desses pontos-chave, consideramos que a questão não foi coberto no estudo, e os resultados podem ter subestimado as características relatadas.
A análise estatística
HR ou RR e IC 95% foram usados como o valor efetivo para medir o impacto de expressão CXCR4 na sobrevida de pacientes com câncer ovariano nesta meta-análise. No estudo individual, alguns deles desde HR ou RR e IC 95% diretamente. Se essas variáveis estatísticas não estavam disponíveis em um artigo, estimada a partir de dados de dados usando métodos reportados por Tierney et al [19]. Se um estudo forneceu tanto os resultados da análise multivariada e análise univariada, que escolheu o primeiro. ES foi calculado com testes de qui-quadrado de acordo com o método de Peto [20]. teste de heterogeneidade com o índice de inconsistência (I
2) foi realizada estatística e estatística Q. O valor I
2 foi utilizado para avaliar a heterogeneidade (I
2 = 0-50%, não ou heterogeneidade moderada; I
2 50%, heterogeneidade significativa). modelo de efeito fixo foi utilizado se não houve heterogeneidade significativa. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito aleatório. O teste de Egger, teste de Begg e caimento e encher método foram realizados para identificar a possibilidade de viés de publicação [21], [22]. A robustez dos resultados combinados foi confirmada por análise de sensibilidade, em que os dados de um estudo individual foram removidos de cada vez. Por convenção, uma ES observada 1 implicou uma pior sobrevida para o grupo com aumento da expressão CXCR4. O impacto do aumento da expressão CXCR4 na sobrevivência foi considerado estatisticamente significativo se o IC 95% não se sobrepõem a 1. Todos os valores de p eram dois lados, e p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas com STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
selecção Estudo e características
Conforme mostrado na Figura 1, um total de 54 artigos foram identificados inicialmente utilizando a estratégia de busca acima. Depois de ler o resumo e título, 45 trabalhos não eram aplicáveis ao nosso objectivo. Os restantes 9 documentos foram aprovados por meio de examinar todo o papel. Entre eles, 3 artigos foram excluídos devido a dados insuficientes de sobrevivência. Finalmente, 7 estudos (6 artigos) eram elegíveis para a presente meta-análise [13] – [18].
As principais características dos 7 estudos foram apresentados na Tabela 1. Foram realizados Os estudos em 4 países (Reino Unido, China, Áustria e Japão) e publicados entre 2006 e 2013. O número total de pacientes incluídos foi 729, com amostras que variam de 44 a 241 pacientes. A média de idade variou de 51 a 61 anos de idade. O período médio de acompanhamento variou de 26,1 a 167,0 meses. Apenas 1 estudo definiu o valor de cut-off por coloração visível ou não, enquanto que outros estudos utilizaram a pontuação complexa para definir elevada expressão CXCR4. Entre todos os estudos incluídos, HR ou RR e IC 95% foram obtidos a partir dos artigos originais diretamente em 4 estudos. Para os demais estudos, o HRS e ICs de 95% foram calculados ou extrapolados a partir de curvas de Kaplan-Meier. No método estatístico, todos os estudos, desde que os resultados da análise multivariada.
expressão CXCR4 e prognóstico de câncer de ovário
7 estudos que investigam OS foram reunidas na meta-análise. Como mostrado na Figura 2, a expressão de CXCR4 alta correlaciona-se com um mau OS (ES, 2,81; IC de 95%, 1,16-6,80; p = 0,022) com uma heterogeneidade significativa (I
2 = 83,9%, p = 0,000). A Tabela 2 mostra os resultados das principais subgrupos meta-análises. Quando agrupados por etnia, expressão CXCR4 foi significativamente associada com a má OS em pacientes asiáticos (ES, 5,86; IC 95%, 2,61-13,17; p = 0,000) com menos heterogeneidade (I
2 = 32,0%, p = 0,221) , mas não em pacientes não-asiáticos (ES, 0,88; IC 95%, 0,58-1,32; p = 0,529) com menos heterogeneidade (I
2 = 15,8%, p = 0,305). A associação entre a expressão elevada CXCR4 e mau prognóstico do cancro do ovário em OS manteve-se estatisticamente significativa em estudos com mais III-IV pacientes (ES, 4,13; IC 95%, 2,15-7,92; p = 0,000). No entanto, nem associação significativa entre a expressão elevada CXCR4 e pobres OS foi encontrada em estudos quando agrupadas de acordo com a localização subcelular ou a mediana de seguimento.
3 estudos que investigam PFS foram reunidas no meta-análise. Como mostrado na Figura 3, de alta expressão de CXCR4 também prevê pobre PFS (ES, 8,48; IC de 95%, 2,13-33,70; p = 0,002). Com uma heterogeneidade significativa (I
2 = 65,2%, p = 0,057)
análise de viés de publicação
plot viés de publicação do Egger apresentou nenhuma prova de viés de publicação óbvia (Figura 4). Não havia nenhuma evidência de viés de publicação, como sugerido por Egger do e testes de Begg (teste de Egger, p = 0,421; teste de Begg, p = 1,000). Além disso, cortar e encher método mostrou que não há nenhuma mudança significativa após o corte e enchimento, sugerindo conclusões estáveis (dados não mostrados).
Análise de sensibilidade
A fim de avaliar a estabilidade resultados , uma análise de sensibilidade, em que um estudo foi eliminada de cada vez, foi realizada. Os resultados foram apresentados na Figura 5. Ambos os correspondentes ES agregados não foram alteradas significativamente, sugerindo a robustez dos resultados.
Discussão
Hoje em dia, os fatores que influenciam o prognóstico de pacientes com câncer ovariano não são completamente compreendidos. Sobrevivências variar mesmo entre os pacientes que estão com status semelhante e submetidos a tratamento similar. Tem havido grande interesse em identificar marcadores prognósticos e preditivos de biologia molecular para pacientes com câncer de ovário como estes marcadores podem ajudar a prever os resultados dos pacientes com mais precisão e fornecer novos alvos terapêuticos [23] – [25].
CXCR4 é um receptor de quimiocina predominantemente expresso nos linfócitos onde activos quimiotaxia. CXCL12 é o único ligando fisiológico para CXCR4. Muitos estudos demonstraram que o CXCR4 /CXCL12 não é determinante molecular apenas crítico para eventos incluindo a manutenção de desenvolvimento embrionário, mediar reacções imunes e inflamatórias, a modulação do sistema hematopoiético, mas também desempenha um papel importante na estimulação do processo metastático de muitos neoplasia diferente, onde o CXCR4 é capaz de activar uma variedade de fenómenos, tais como quimiotaxia, invasão, angiogénese e a proliferação de [26], [27]. Relatórios recentes mostraram que a alta expressão de CXCR4 indica mau prognóstico em pacientes com câncer de ovário [13] – [16], mas outros mostraram que não houve correlação entre eles [17], [18]. Diferente localização subcelular de CXCR4 e alguns outros fatores deveriam ter resultado em resultados controversos de diferentes estudos clínicos. Em relatórios anteriores, a expressão de CXCR4 foi encontrado no núcleo, citoplasma, e a membrana das células cancerosas diferentes, por meio de imuno-histoquímica. Salvucci et al constatou que apenas coloração citoplasmática de CXCR4 teve impacto significativo no prognóstico de pacientes com câncer de mama, mas não coloração nuclear [28]. coloração nuclear CXCR4 forte foi associado com resultado significativamente melhor no câncer em estágio inicial de pulmão de pequenas células não-(NSCLC) [29]. Esta meta-análise teve como objetivo examinar a associação entre a expressão elevada CXCR4 e prognóstico de câncer de ovário.
Nesta meta-análise, primeira avaliou a associação de expressão CXCR4 com OS e PFS. Os resultados combinados demonstrou que elevada expressão CXCR4 correlaciona-se com mau prognóstico, em termos de sistema operacional e PFS. Um considerável grau de heterogeneidade foi notado após o HR ou RR foram agrupados em OS (I
2 = 83,9%). A heterogeneidade é um fator importante que afeta a qualidade de meta-análise, análises de subgrupos são essenciais. Nossas análises de subgrupo mostraram que, quando agrupados de acordo com os países de estudos individuais, a heterogeneidade foi significativamente reduzida, e os ES combinados de estudos asiáticos e estudos não-asiáticos foram 5,86 (95% CI: 2,61-13,17; I
2 = 32,0%) e 0,88 (95% CI: 0,58-1,32; I
2 = 15,8%), respectivamente. pacientes asiáticos com elevados níveis de expressão de CXCR4 em células cancerosas obter notavelmente mau prognóstico, enquanto os não-asiáticos não o fez. É indicado que a etnia ou configurações geográficas pode contribuir para a infecção de expressão de CXCR4 sobre o prognóstico de cancro do ovário. No entanto, o número de estudos e o número de pacientes incluídos são todas pequenas, e também existem muitos factores de confusão entre esses estudos 7. Devemos notar estes pontos ao interpretar o resultado. Além disso, análises de subgrupos de acordo com a proporção de pacientes III-IV de palco mostrou que a alta expressão de CXCR4 também foi relacionado significativamente com mau prognóstico em estudos com mais estadio III-IV pacientes (agrupada ES, 4,13; IC 95%: 2,15-7,92; I
2 = 8,9%), sugerindo que a alta expressão de CXCR4 prediz mau prognóstico em pacientes com câncer de ovário avançado. Esses resultados aumentam a probabilidade de que a alta expressão CXCR4 é um fator de risco independente para o câncer de ovário.
Algumas limitações deste meta-análise precisa ser reconhecido. Em primeiro lugar, mencionado acima, o número de estudos e pacientes incluídos são muito pequenas. Os resultados de nossa meta-análise devem ser interpretados com cautela. Em segundo lugar, a heterogeneidade foi encontrado na análise principal. meta regressão não pôde ser realizado como o número de estudos incluídos era pequena. A heterogeneidade pode ter surgido a partir das diferentes características dos sujeitos e os vários tipos histológicos de câncer de ovário. No entanto, a tentativa de executar análise de subgrupo por outros fatores clínicos importantes em pacientes com câncer de ovário como TNM, tipos histológicos, diferenciação e tratamento foram falhou devido à falta de dados suficientes. Em terceiro lugar, os tempos de acompanhamento variou muito, de 0,4 a 204,3 meses. Finalmente, a metodologia para a imunohistoquímica poderia afetar o valor prognóstico devido aos vários anticorpos de detecção, localização subcelular da proteína CXCR4 e a aplicação de diferentes valores de corte para determinar os níveis elevados CXCR4.
Em conclusão, a nossa meta a análise mostrou que a alta expressão de CXCR4 foi associada com mau prognóstico, em termos de sistema operacional e PFS em câncer de ovário. O resultado é muito pior em pacientes com câncer de ovário asiáticos e avançados. Avaliar a expressão CXCR4 poderia fornecer melhor informação de prognóstico para pacientes com câncer de ovário e ser usada como um novo alvo terapêutico. Mais estudos, especialmente em grande escala, multi-center e pesquisa de coorte bem combinado, foram necessários para esclarecer o efeito prognóstico da CXCR4 sobre o resultado do cancro do ovário.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0092629.s001
(DOC)