Abstract
Fundo
O mecanismo subjacente de controle dinâmico do expressão do genoma é uma questão fundamental na biociência. Foram abordadas em termos de transição de fase através de uma abordagem sistémica com base em ambas as análises densidade e características de flutuação temporal para a expressão de mRNA tempo de curso na diferenciação de células MCF-7 de cancro da mama.
Metodologia
Em um trabalho recente, sugerimos criticidade como um aspecto essencial do controle dinâmico da expressão do gene do genoma. Criticidade era evidente por uma transição unimodal-bimodal através de perfil de expressão unimodal achatada. O achatamento na transição sugere a existência de uma transição crítico em que a montante e a sub-regulada expressão é equilibrada. campo (média) comportamento dos mRNAs com base nas mudanças de expressão temporais significa revela um tipo de pilha de areia de transição no perfil achatada. Além disso, em torno da transição, uma transição unimodal-bimodal auto-semelhante de toda a expressão ocorre no perfil de densidade de um conjunto de expressão de ARNm. Esses comportamentos singulares e dimensionamento identificar a transição como a transição de fase de expressão dirigido por criticalidade auto-organizada (SOC)
principais conclusões
Propriedades emergentes de SOC através de uma abordagem de campo médio são revelados:. I ) SOC, como uma forma de transição de fase genômica, consolida estados críticos distintos de expressão, ii) Acoplamento de oscilações estocásticos coerentes entre estados críticos em diferentes escalas de tempo dá origem a SOC, e iii) grupos de genes específicos (genes de código de barras) que variam em tamanho de kbp a MBP revelar SOC semelhante ao genoma-wide expressão de mRNA e sincronização ON-OFF para estados críticos. Isto sugere que a regulação genética cooperativa de sub-unidades do genoma topológico é mediada pelas transições de fase coerentes de conformações em escala megadomain entre os estados de cromatina compactos e inchados.
Conclusão e Significado
Em resumo, nosso estudo fornece não só um método sistêmico para demonstrar SOC na expressão todo o genoma, mas também introduz novos, conceitos fisicamente aterradas para um avanço no estudo da regulação biológica
Citation:. Tsuchiya M, Giuliani a, Hashimoto M, Erenpreisa J, K Yoshikawa (2015) Criticidade Emergent auto-organizada na expressão gênica Dynamics: Desenvolvimento temporal da Fase global Transição revelado em uma linhagem de células cancerosas. PLoS ONE 10 (6): e0128565. doi: 10.1371 /journal.pone.0128565
editor: Christof Markus Aegerter, da Universidade de Zurique, Suíça |
Recebido: 25 de novembro de 2014; Aceito: 28 de abril de 2015; Publicação: 11 de junho de 2015
Direitos de autor: © 2015 Tsuchiya et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Dados Disponibilidade: Os dados estão disponíveis de Gene Expression Omnibus de banco de dados ID:. GSE13009
Financiamento: Este estudo foi apoiado em parte pelo Japão Sociedade para a Promoção da Ciência (Grants-in-Aid, KAKENHI: Nos.15H02121 e 2.510.301) e social Europeu Fundo (conceder Nr 1DP /1.1.1.2 /APIA /VIAA /037), Letónia
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
células vivas no interior, um grande número de espécies moleculares (ADN, ARN, proteínas e metabolitos) interagem uns com os outros, em resposta a estímulos ambientais. É intrigante considerar como células pode selecionar caminhos específicos, tais como diferenciação ou resposta imune, fora do grande número de possibilidades combinatórias decorrentes de interações multi-moleculares complexas. Esta organização robusta caminha lado a lado com uma extrema sensibilidade a estímulos específicos: por exemplo, em células-tronco de mamíferos, alguns fatores de transcrição chave, tais como Oct4, Sox2 e Nanog ou fatores de Yamanaka em células iPS, coordenar a expressão de milhares de genes [1-3].
o controlo coordenado da expressão de um grande número de genes numa célula deve superar uma série de dificuldades. A presença de ruído estocástico devido ao efeito intrínseco de um baixo número de cópias de ARNm de genes específicos por célula e a falta de um número suficiente de moléculas de alcançar um limite termodinâmico, pode levar a problemas a seguir, respectivamente:
A relativa abundância de produtos genéticos, se baseia unicamente em um número muito grande de interações específicas de chave-fechadura sem contribuições sistêmicas do micro-ambiente molecular, espera-se que sofrem variações selvagens e instabilidade substancial [4], e
por considerando as flutuações térmicas eo número de interações que envolvem números inteiros extremamente pequenas de moléculas de chave e fechadura de núcleo, o teorema do limite central deve quebrar [5], o que sugere que a equação diferencial cinética se aproxima de adaptar os parâmetros de variáveis contínuas são inválidos.
Assim, é natural a abandonar um nível “única molécula” de explicação ao analisar a auto-organização em estados atratores como estáveis discretos dos estados fenotípicas ‘na paisagem gene-expressão [6-8 ].
o conceito de atrator prevê o sistema como evoluindo para um estado preferencial (mínimo de energia) chamado um conjunto atrator, que é formalizada como um ponto, uma curva ou um bloco no espaço de estado gerado pelo concentrações relativas de um grande número de jogadores moleculares. O aparecimento de uma solução favorecida ‘globalmente convergente’ que atrai a dinâmica do sistema ultrapassa o problema de flutuação estocástica relacionadas com uma regulação paradigma gene-por-gene. Isso pode acontecer na presença de um “campo de energia” geral que molda a paisagem acidentada onde os vales correspondem a atrator estados. A forma do ‘campo de energia’ seria discutido em termos do argumento simetria do Landau [9].
Para interpretar regulação biológica no âmbito da física (mesmo que ainda em grande parte fenomenológica), devemos eliminar a necessidade de demônios de Maxwell [10], ou seja, agentes inteligentes que dirigem ativamente o sistema para um objetivo desejado. A literatura das ciências da vida oferece muitos dos tais agentes: por exemplo, proteínas que ‘ver’ ou ‘recrutar’ outras proteínas que cuidam de cada via, impedindo superposição através da regulação simultânea (a mesma necessidade é claramente estabelecido pelo Laue e Demeler [11]) . Uma dinâmica global baseada no atrator em condições termodinamicamente aberto para toda a matéria viva permite regulamento sem a necessidade de tais agentes inteligentes. Então, vendo uma célula controlar dinamicamente a expressão do genoma, uma questão fundamental para tal atividade genômica surge:
O que é a “força motriz” que atrai todo o sistema para alguns estados globais preferenciais, tornando assim o genoma agir como um único sistema integrado?
a mecânica estatística postula que as configurações energicamente preferida de um sistema surgem através da satisfação das relações entre suas partes constituintes sujeitos a restrições externas. Estas correlações moldar o espaço de estado da célula como uma “paisagem epigenética ‘. Na formulação original de Waddington [12,13], uma paisagem epigenética é o conjunto de “interações causais entre genes e seus produtos, que trazem o fenótipo a ser” [13].
À semelhança da estrutura padrão do clássico termodinâmica, uma paisagem epigenética pode ser interpretado como um perfil de energia livre com base em todo o conjunto de interações simultâneas [14], com a energia livre de cada molécula expressa como Δ
G
=
n
Δ
H Restaurant –
T
Δ
S
(n = número de locais de ligação). Desde Tompa e Rose estimada a presença de um número transfinito de interacções simultâneas, na ordem de 10
7200 para um organismo simples, tais como levedura [15], seria impossível avaliar um tal perfil de energia livre.
de físico-química, sabemos que uma colecção de moléculas pode passar de um gás para uma fase líquida e sólida de acordo com a temperatura. Em mudanças de estado, tais como a transição de fase que ocorre em um material ferromagnético na temperatura Curie (
T
c), os spins dos diferentes moléculas se comportam como um único objeto coerente para mostrar magnetização espontânea abaixo
T
c, enquanto que acima de
T
c, o movimento termodinâmico de moléculas destrói a ordenação dos spins. Além disso, num ambiente não-linear, de ruptura espontânea de simetria é possível no caso de um único poço de transição dupla energia livre bem acompanhada pela bifurcação de novos estados attractor (como mínimos locais de energia). Através da quebra de simetria, estados attractor multi-estáveis surgem espontaneamente; a possibilidade de uma rica paisagem atractor (modelo Hopfield) foi demonstrado no caso de sistemas frustrados [16]. O modelo de Hopfield descreve o sistema como sendo incorporado em um espaço de estado não uniforme (um conjunto de todas as configurações de sistema possíveis) caracterizada por uma chamada “paisagem acidentada”, em que os mínimos de energia (vales da paisagem, configurações quasi-equilíbrio ) correspondem a atrator estados. Cada sistema acomoda ao mínimo de energia mais próximo, consistente com a “dependência contexto” marcado (por exemplo, a sensibilidade para o microambiente) de regulação biológica.
Transições de fase mostram como a escolha de “modos globais” pode ser afinado por alguns parâmetros de controlo (tais como a temperatura) que determinam o destino geral do sistema. Tal como postulado por Yamanaka [17], a reprogramação dos estados de células pode ser conseguida apenas muito raramente devido à presença de obstáculos cinéticos muito elevados. No entanto, o facto de tal reprogramação pode ocorrer significa que os estados correspondentes são ‘permitido’. Em outras palavras, somente a probabilidade relativa desses estados (e não a sua existência
per se
) depende das condições ambientais provocando um “estado preferido ‘fora de muitas configurações possíveis.
Temos recentemente sugeriram a presença de criticalidade em relação a toda a expressão do mRNA no modelo de resposta precoce de factores de crescimento numa população de células de cancro da mama MCF-7 [18]. Criticidade caracteriza domínios distintos de expressão: dinâmica, de trânsito e domínios estáticos de acordo com o grau de variação temporal da expressão (
nrmsf
: Materiais e Métodos). A Fig 1 mostra uma transição unimodal-bimodal através perfil de expressão unimodal achatada. Além disso, o desenvolvimento temporal de criticidade (criticidade dinâmico) dá origem a um interruptor bistable autónoma (ABS) para cada domínio com um sistema de pêndulo oscilatório dos estados expressão coerentes (CESS) [18].
Criticidade do todo expressão em 10-15 min de MCF-7 de células estimulada por HRG exibe três domínios de resposta distintas indo de superior para abaixar
nrmsf
(esquerda para a direita na figura): (esquerda) de domínio dinâmico (
nrmsf Art 0,16; perfil unimodal:
N
= 3269 mRNAs), (meio) de domínio de trânsito (0,08
nrmsf Art 0,16 achatada perfil unimodal:
N
= 9707 mRNAs), (direita) de domínio estático (
nrmsf Art 0,21; perfil bimodal:
N
= 9059 mRNAs). Primeira linha mostra os perfis de energia putativos correspondentes (
x
-axis: estados;
y
-axis: energia, aqui especificado em termos abstratos referentes a um sistema físico passando por uma transição) de um único -bem aos perfis duplo bem através achatada perfil-bem simples (azul: 10 min; 15 min: vermelho). Estes perfis de energia deve corresponder a energia livre em termos do argumento de simetria do Landau. Segunda linha mostra distribuições de freqüência de expressão do mRNA de unimodal para distribuição bimodal através de uma distribuição unimodal achatada (
b
: coeficiente bimodal de Sarle;
x
: log natural de expressão,
Em
(
ε
(t)) e y: log natural de frequência; azul linha poligonal: 10 min; histograma vermelho: 15 min); Terceira fila relata o perfil de densidade no espaço de regulamentação (
x
: log natural de expressão,
ln
(
ε
(10min)) a 10 min vs.
y
: log da mudança na expressão de 10-15 min,
ln
(
ε
(15min) /
ε
(10min))) mostrando unimodal claro para transição bimodal (barras de cor: densidade de probabilidade). Jogo de picos dos histogramas e perfis de densidade confirma a confiabilidade estatística da transição unimodal-bimodal da distribuição de frequência. O achatamento invariante temporal do perfil de energia sugere a existência do ponto crítico (CP) (
ln
(
ε
(CP)), círculo preto sólido), que é o ponto onde up- e para baixo-regulação equilíbrio, ou seja, o ponto onde a mudança na expressão entre os diferentes pontos de tempo é de cerca de zero.
Aqui temos uma visão mais profunda criticidade dinâmica pela demonstração da existência de uma crítica de transição, em que uma transição de fase global em todo o perfil de expressão de genes tem lugar. Em torno da transição, uma clara mudança nos perfis do conjunto dos (milhares) expressão de mRNA estocástica frequência ocorre, a partir unimodal para bimodal, por meio de achatamento do perfil unimodal. O resultado indica claramente que a dinâmica da expressão do gene mostrar alguma peculiar (raspagem e singular) características de comportamento crítico perto de uma transição de auto-organizada criticidade (SOC). Em seguida, foi realizada uma análise de correlação de grupos de expressão ordenados de acordo com normalizada root mean square-flutuação (
nrmsf
: referem-se a Materiais e Métodos) para demonstrar o desenvolvimento temporal da transição de fase global e para elucidar um mecanismo subjacente para a formação de SOC em relação a uma resposta inicial (primeiros 30 minutos) a factores de crescimento numa população de células MCF-7 do cancro da mama.
Aqui, é importante salientar que um único nível do gene não é a correcta escala em que para enfrentar a natureza emergente real da resposta genoma global por meio SOC. Como mostrado na Fig 2A, expressão única apenas mostra uma distribuição estocástica expressão dispersa. Portanto, uma segunda pergunta emerge:
Como pode a ocorrência de uma transição de fase global através de criticidade ser afirmada em tal expressão estocástica
Dinâmica comportamento emergente média (DEAB) da expressão (campo significa comportamento) revela um unimodal de transição bimodal através de um unimodalidade achatada: a) dispersas expressão de ARNm único (ponto laranja) sobreposições com DEAB da expressão (ponto preto sólido) para a resposta HRG de células MCF-7 em 15 min num espaço gerado pela
ln
(
ε
(15min)) e ln (1-
nrmsf
) com a região de
nrmsf Compra de três estados críticos. DEAB da expressão apresenta conjunto de pontos, {
nrmsf Art ,
ln Art
ε
(15min) } (tamanho do grupo:
n = 440
ARNm). B) A diferença de pontos entre os tamanhos dos grupos vizinhos:
D
(
n
;
n
-1) = {(
x
n-
x
n-1) + (
y
n-
y
n-1)} converge para zero para três pontos (1: vermelho, 2: azul, 3: roxo) na DEAB (
n Art 50), que retrata a lei dos grandes números nas estatísticas em que o valor médio converge para um determinado valor como o conjunto tamanho,
n
é aumentada. O
x
-axis representa o tamanho do grupo,
n
e
y
-axis representa D (
n
;
n
-1). Um elemento inicial de um grupo (
n
= 1) constrói a partir de seu ponto mais alto
nrmsf
. C) Frequência (histograma com bin = 0,1) distribuição de três pontos do grupo (1, 2, 3) em DEAB revela uma unimodal (1:
b
= 0,43) para bimodal (3:
b
= 0,70 5/9) passagem por um unimodalidade achatada (2:
b
= 0,49), onde
b
é o coeficiente bimodal de Sarle para uma amostra quando b 5/9 pode indicar uma distribuição bimodal ou multimodal. O resultado mostra que existe um ponto de transição para um perfil achatado. Tipo sandpile comportamentos singulares são revelados a partir agrupamento pela mudança expressão: D) O agrupamento de expressão de mRNA (média-campo diferente de um com base em
nrmsf
) a
t
=
t
j
de acordo com o grau de mudança de expressão em
t
j + 1 |
-t
j
(
j
= 10, 15, 20, 30 min) revela uma transição brusca semelhante à linha sandpile modelo de topo de mRNAs (tamanho do grupo:
n
= 440) e linha do meio de genes de código de barras (
n
= 182; consulte a figura 8) sobreposição com a distribuição única expressão (laranja: mRNA; vermelho: código de barras). Pelo contrário, os genes de código de barras randomizados (
n
= 78; aleatória de código de barras II; ver texto principal) não mostram evidência de transição (linha inferior; verde: único código de barras) na expressão vs. plano mudança de expressão. painéis restam: 10 min vs. 10-15 min; painéis Média: 15 min. vs. 15-20 min .; painéis da direita: 20 min. versus 20-30 min, representa média aritmética simples sobre um conjunto ou um grupo.
O objectivo fundamental do nosso relatório é mostrar a ocorrência de criticalidade auto-organizada (SOC) em toda a expressão através de uma abordagem média de campo, onde ao nível de um único gene, a expressão é estocástica, flutuação em torno do valor médio de expressão de cada grupo ao longo do perfil global. A Fig 2 mostra a existência de uma curva suave (colector; Fig 2A) surgido por ARNms de agrupamento, o que sugere a existência de um comportamento de campo médio (tamanho do grupo:
N
50; Figura 2B) no genoma dinâmicas de expressão -Wide. A média de comportamento de campo implica a presença de princípios que regem simples na física de muitos corpos (por exemplo, molecular) sistemas, tais como quebra espontânea de simetria em fenômenos críticos [19].
SOC é uma propriedade emergente exibido em um campo médio ( média de comportamento); Assim, o agrupamento com a determinação do tamanho do grupo mínimo (limite) para comportamentos característicos de SOC serão explorados.
A escolha do
nrmsf
para encomendar expressão dos genes deriva da ideia consolidada que entidade da expressão do gene escalas com o estado de agregação fractal da cromatina;
nrmsf
deve estar relacionada com a plasticidade física de ADN genómico, ou seja, uma maior
nrmsf
deve ser associado com uma estrutura de DNA mais flexíveis, especialmente na sua estrutura de ordem superior. Assim,
nrmsf
(isto é, a variação espacial /temporal dos elementos) deve corresponder ao grau de flutuação /liberdade em termodinâmica estatística. Para destacar o papel biofísico do comportamento observado em
nrmsf
, vamos elucidar relação quantitativa da média do conjunto entre
nrmsf Comprar e expressão do mRNA através de seu comportamento lei de potência exibido em SOC.
Finalmente, a ligação entre a agregação da cromatina e a expressão do gene é um conceito de grão muito grosseiras; assim, é crucialmente importante para procurar a origem biofísica da criticalidade auto-organizada. Neste estudo procuramos observáveis adequados associados com a coordenação de comportamentos de transição no nível do cromossomo, que iria apoiar a hipótese de que a transição estrutural da cromatina é a causa próxima biofísico de regulação de todo o genoma. Portanto, estes resultados, juntamente com os recentes avanços na sequenciação e captura de cromatina técnicas completa do genoma são esperados para abrir novos horizontes em epigenomics, bem como biologia celular.
Resultados
Criticality Emergent auto-organizada através significa Consolida campo crítico Unidos da expressão
Nós agrupamos todo o perfil de células MCF-7 expressão de mRNA em
m
grupos igualmente povoadas em
t
=
t
j
(
j
= 1, 2, .., 17) em termos de aumento
nrmsf
(ver Materiais e Métodos). Este agrupamento mostrou correlações dependentes do tempo característicos entre os valores médios de grupos com tudo-ou-nada respostas a heregulina (HRG) e factor de crescimento epidérmico (EGF) (estatísticas bifásicos) em cerca de 10-20 min. O comportamento colectivo emergente em relação ao conjunto de genes tanto para a expressão de ARNm de como alterações de tais e temporais na expressão sugerem criticalidade [18].
A figura 1 mostra que o conjunto de toda a expressão de ARNm de acordo com a
nrmsf
(variância expressão) apresenta três estados críticos (ver abaixo) mostram uma transição unimodal-bimodal através perfil achatado unimodal de expressão de ARNm de (detalhes em [18]), e que o perfil achatado é quase invariante temporalmente em 15-20 min . Curiosamente, mesmo um conjunto menor de cada estado crítico revela uma unimodal- achatada unimodal- transição bimodal (Fig 2C), sugerindo a existência de um comportamento de escala na criticidade.
O cenário de transição entre diferentes simetrias encontrado na
nrmsf
sugere que uma transição de fase está prevista para ocorrer através de um temporalmente invariantes achatada perfil energético; Assim, o ponto crítico (CP) da transição deve existir em torno de um ponto em que a montante e a sub-regulada expressão é equilibrado, isto é, a alteração na expressão (mudança de expressão) entre diferentes pontos de tempo é igual a zero. Note aqui que o ponto crítico em um campo médio indica uma transição crítica, o que leva um conjunto de milhares de expressões.
Portanto, como o próximo, tomamos outro significa abordagem de campo, o agrupamento de expressão de mRNA em
t
=
t
j
de acordo com o grau de mudança de expressão em
t
j + 1 –
t
j
(
t
j
= 0, 10, 15, 20, 30 min, …). No plano da mudança de expressão contra a expressão, figura 2D mostra uma transição brusca semelhante ao modelo sandpile [20,21] como um comportamento de campo médio, onde existe o ponto singular perto expressão mudar zero. Vale lembrar que uma pilha de areia é a primeira e mais comum modelo de auto-organizou-criticidade.
Este comportamento singular também está presente no espaço de
nrmsf
contra expressão (dados não mostrados ), o que confirma CP existência. Assim, CP ocorre em torno da mudança de expressão zero como esperado, ea posição do CP em termos de expressão e
nrmsf
é determinado. CP é em torno da fronteira entre baixa e alta expressão (
ln
(
ε
) = 2.075; ver a definição do nível de expressão em [18]) – é a região do saldo entre ascendente e descendente regulamentos, e
nrmsf
valor do CP é invariante quase temporal (
nrmsf
~ 0,09, em torno do lugar meio desde o mais alto).
a seguir , investigamos o comportamento de expressão em torno CP. Shu e colaboradores [22] demonstraram, por meio de análise de densidade de perfis de expressão genética ruidosos, a robustez do agrupamento a expressão do gene. Assim, aplicou-se a análise da densidade de mostrar uma colina como função densidade de probabilidade no espaço de expressão (ver exemplos nas Figuras 3 e 7 em [18]). Esta função colina-como marca um perfil estável dinâmica de expressão que por sua vez é definido como um “estado de expressão coerente (CES) ‘para um conjunto de genes
Painel A):. Distribuição Primeira row- frequência (bin size = 0,1) de mRNAs (
n
= 440 mRNAs) a 10 min mostra uma unimodal à mudança bimodal em torno do ponto crítico (0,090
nrmsf Art 0,092). O
x
-axis representa o logaritmo natural da expressão de mRNA,
ln
(
ε
(10min)) para um intervalo específico de
nrmsf
: unimodal (painel esquerdo: 0,105
nrmsf Art 0,109), achatada unimodal (painel do meio: 0,090
nrmsf Art 0,092), e bimodal (painel direito: 0,084
nrmsf Art 0,086). O eixo y representa a frequência de expressão. Segundo ROW- o perfil de densidade de probabilidade correspondente na regulamentação espaço-expressão versus mudança expressão em escala logarítmica com densidade de probabilidade (barras de cor) confirma a unimodal a transição bimodal através unimodalidade achatada, onde um preto seta aponta para a bifurcação da baixa expressão estado (LES). Painel B):-a linha de distribuição de frequência Primeiro de genes de código de barras (
n
= 182 códigos de barras) mostra uma unimodal à mudança bimodal em torno de um ponto crítico (0,108
nrmsf Art 0,112) para unimodal (esquerda), achatada (meio) e (direita) distribuições bimodais. Segunda linha-isto é confirmado pelo perfil de densidade de probabilidade no espaço regulamentar. Ambos os mRNAs e genes de código de barras nos cromossomos revelam a existência de lei de potência auto-similar (scaling) comportamento em torno CP análogo ao de toda a expressão de mRNA (ver figura 1), que é uma característica essencial da SOC.
no último trabalho [18], nós investigamos o aparecimento de formação dependente do tempo de um CES em um espaço gerado pela expressão e mudança temporal na expressão (que chamamos de
regulamentar espaço
). Observou-se a bifurcação da CES em termos de mudança incremental em um segmento com uma certa gama de
nrmsf
(
v Art
nrmsf Art
v
+
r: variável,
v
e um valor fixo,
r
), que incluiu a expressão de milhares de mRNAs (consulte o diagrama de bifurcação de CES da resposta HRG na figura 5, em [18]). Este cenário bifurcação revelou três domínios distintos de expressão (consulte a Tabela 1 em [18] com a relação:
RMSF = nrmsf
×
2
64
.): Domínio dinâmico :
nrmsf Art 0,16, domínio de transição: 0,08
nrmsf Art 0,16, e de domínio estático:
nrmsf Art 0.08. A figura 1 mostra o comportamento característico de um perfil de expressão indo de unimodal para bimodal por meio de achatamento do perfil unimodal como a média do grupo de
nrmsf
(
nrmsf
). Diminui
Curiosamente, o menor conjunto de ARNm (
N
= 182), perto de CP também muda de um unimodal com um perfil de densidade bimodal, mostrando a existência do comportamento lei de potência (unimodal-bimodal) auto-semelhante ao de toda a expressão (Figs 1 e 3A). Portanto, nós com segurança podemos afirmar que o comportamento de escala ao redor do ponto crítico, juntamente com seu tipo sandpile-avalanche de comportamento singular tem as características de
auto-organizada criticidade
(SOC) [23-26].
Portanto, a evidência de SOC em todo o espaço de expressão através da transição de fase unimodal-to-bimodal na CP, sugere que
nrmsf
desempenha um papel análogo ao grau de flutuação /liberdade na termodinâmica estatística, onde
nrmsf
é o parâmetro de ordem discriminar três domínios de expressão como estados críticos distintos na expressão de mRNA: super-, curto e estados sub-críticos. Este comportamento sugere a coexistência de três estruturas multi-compartimento genômicas:
estado Super-crítico: compartimento genômica flexível corresponde a um domínio dinâmico (
N
= 3269 mRNA espécies) para uma alta variação de expressão:
nrmsf Art 0,16 com um perfil de densidade unimodal. A resposta ao estresse precoce mais viva no estado super-crítico é revelado
Near-estado crítico: equilibrada compartimento correspondente a um domínio de trânsito (9707 mRNA espécies) para uma variação intermediária de expressão:. 0,08
nrmsf Art 0,16 unimodal com um perfil achatado. O ponto crítico do perfil de expressão (
nrmsf
: 0,09) encontra-se no estado quase crítica no limite entre baixa e alta-expressão, o que sugere transição de fase à base de SOC ocorre no estado quase crítica.
Sub-estado crítico: o compartimento rígida correspondente a um domínio estático (9059 mRNA espécies) para uma baixa variância de expressão:
nrmsf Art 0.08 com um perfil bimodal correspondente para destacar e estados de baixa expressão. transições de fase de DNA genômico deverão desempenhar um papel essencial na regulação da expressão do gene de baixa variância (veja as últimas seções).
Figura 4A mostra a dinâmica perfil de correlação para a sub HRG -critical (estático), quase crítica (trânsito) e conjuntos super-críticos (dinâmicas), respectivamente. O eixo y mostra os coeficientes de correlação de Pearson com a inicial (
t
0
) condição ao longo de todo o perfil de expressão de mRNA para conjuntos de três estados críticos. Todos os três conjuntos mostrar uma singularidade clara (deslocamento máximo do
t
0
perfil) a 15-20 minutos que é muito maior (como esperado) para o domínio dinâmico (P (
t
0
;
t
j
) = 0,75). O domínio dinâmico mostra um deslocamento maior a partir da condição inicial em relação aos outros domínios em toda a janela de tempo inteiro (p 0,0001, com medidas repetidas ANOVA)
O painel A) mostra a correlação de Pearson (linha tracejada.:
P
(
t
0;
t
j)) entre o
t
0 perfil de expressão ea expressão perfis em tempo aumentando. linha sólida relata a correlação entre perfis de expressão temporais vizinhos (
P
(
t
j;
t
j + 1)) em relação à característica diferente domínios (
x
: logaritmo comum de minutos;
y
: valor de correlação). dinâmica de correlação revelam uma fenda acentuada a 15-30 min no domínio dinâmico (super-crítica: vermelho) e com menos efeitos e leves sobre a transição (quase crítica: azul) e estática (sub-crítica: preto) domínios, respectivamente. Painel B) mostra que a resposta singular é devido à bifurcação de um estado expressão coerente (CES indicado por uma seta preta, equivalente a HES2 na Fig 6A: painel da direita) em 15-20 min e a sua aniquilação em 20-30 min ( left: 10 min vs. 15 min; média; 15 vs. 20 min; direito; 20 min vs. 30 min na expressão). Isto está relacionado com o modo rápido /curto-span em SOC (ver texto principal)
Genomic Avalanche:. O início da Ampliação divergente Comportamento no Ponto Crítico
No nosso anterior trabalhar [18,27-30], observou-se, nos processos biológicos distintos, o surgimento de tendências de correlação assimptóticas globais. Isso foi possível o agrupamento de expressão de mRNA pela mudança temporal na expressão e quantidade de flutuação temporal.
Para investigar mais este fenómeno à luz da SOC, realizamos análises de correlação da expressão de mRNA entre
nrmsf
grupos, ao adotar diferentes opções de escala:
Sem escala: a correlação é avaliado com os dados como tal;
média Ensemble de expressão para cada grupo em
t
=
t
j
: ou seja, os dados de expressão são subtraídos do centro de massa (CM
grupo) do grupo (correlação de Pearson) e
média do conjunto da expressão geral: ou seja, os dados de expressão são subtraídos a partir do centro de massa de todo o genoma em cada tempo (CM
toda) a
t
=
t
j
correlação de Pearson mostra claramente expressão estocástica em torno média do grupo (ou seja, CM
grupo):. observamos perto de zero de correlação de Pearson (Fig 5A) entre a maior
nrmsf
grupo eo
i
th
grupo no
t
=
t
j
, ou seja, a expressão estocástica torno CM
grupo
expressão inteira mRNA (unidade: mRNA) e genes de código de barras (unidade:. gene de código de barras;