Complexo

Abstract

Fundo

A análise de redes tem sido realizada em dados médicos em larga escala, capturando a topologia global das drogas, metas e relações doença. Uma rede de pequena escala é passível de uma análise mais detalhada e focada dos membros individuais e suas interações em uma rede, que podem complementar as descrições topológicos globais de um sistema de rede. A análise destas redes menores podem ajudar a responder questões, ou seja, o que rege o emparelhamento dos diferentes tipos de câncer e drogas, que é impulsionado por resultados moleculares ou outros fatores, tais como estatísticas de morte.

Metodologia /Principais Conclusões

Nós definidos valores de letalidade globais e locais que representam as taxas de mortalidade em relação a outros tipos de câncer vs. dentro de um câncer. Geramos duas redes de câncer, um dos tipos de câncer que compartilham Food and Drug Administration (FDA) drogas aprovadas (rede câncer FDA), e outro de tipos de câncer que compartilham os ensaios clínicos de drogas aprovadas pela FDA (rede câncer de ensaio clínico). O câncer de mama é o único tipo de câncer com valores de grau ponderados significativas em ambas as redes de câncer. O cancro do pulmão é significativamente ligado na rede do cancro da FDA, ao passo que o cancro do ovário e linfoma são significativamente ligado na rede do cancro ensaio clínico. Correlação e análises de regressão linear mostrou que os impactos de letalidade globais os números de aprovação de drogas e julgamento, enquanto que, os impactos de letalidade locais o valor da participação de drogas em ensaios e aprovações. No entanto, este efeito não se aplica ao pâncreas, fígado, e os cancros do esófago, como a partilha de medicamentos para estes tipos de cancro é muito baixa. Também coletamos informações de destino mutação para gerar associações de tipo de câncer que foram comparadas com as associações de tipo de câncer derivadas das informações alvo da droga. A análise mostrou uma sobreposição fraca entre as redes baseadas em mutação e de destino da droga.

Conclusões /Significado

As redes e clínicos cancro da FDA são diferencialmente ligado, com apenas cancro da mama significativamente ligados em ambas as redes. As redes de associações de câncer de drogas são moderadamente afetados pelas estatísticas de morte. Um forte sobreposição não existe entre as associações de câncer de drogas e a informação molecular. No geral, esta análise fornece uma visão de nível de sistemas de medicamentos contra o câncer e sugere que as estatísticas de morte (ou seja globais vs. letalidade local) têm um impacto diferenciado sobre o número de aprovações, ensaios e partilha de drogas

Citation:. Dalkic E , Wang X, Wright N, Chan C (2010) Associações Cancer o consumo de droga: um sistema complexo. PLoS ONE 5 (4): e10031. doi: 10.1371 /journal.pone.0010031

editor: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Alemanha |

Recebido: 21 de julho de 2009; Aceito: 14 de março de 2010; Publicação: 02 de abril de 2010

Direitos de autor: © 2010 Dalkic et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O trabalho foi apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM079688-01, R21CA126136-01, R21RR024439, P42 ES004911), Michigan Universidades iniciativa Comercialização (Muci) ea Fundação Universidade do Estado de Michigan e do Centro de Biologia de Sistemas. E. D. é suportado em parte pela Michigan State University Biologia Quantitativa e Modelagem Iniciativa Fellowship. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

introdução

o cancro é uma doença complexa, com muitos subtipos, afetando vários tecidos de diversas maneiras, dando assim origem a uma abundância de quimioterapias. Tomados em conjunto, os cancros são a segunda principal causa de morte nos Estados Unidos [1]. As características comuns de câncer incluem o crescimento descontrolado de células, a redução da apoptose e perda de regulação do ciclo celular, enquanto que outras características são mais tecido específico e, assim, diferenciá-los e suas quimioterapias.

Em uma análise de nível de rede global de diferente doenças, onde os vértices representados doenças e as extremidades representadas ligações entre doenças que partilham um fundo genético comum, a maioria das doenças eram menos ligado, enquanto que um número limitado de doenças, principalmente cancros, foram altamente ligado cubos [2]. Da mesma forma, a análise de rede de drogas, onde os vértices representados drogas e as bordas representados conexões entre drogas que compartilham metas de proteínas comuns, mostrou que as drogas de tipos semelhantes agrupados juntos, e a maioria das proteínas foram alvo de algumas drogas, enquanto que apenas algumas proteínas foram alvo de muitas drogas [3], [4]. Cancros têm menos medicamentos que são usados ​​para tratá-los como comparados com os de outras doenças, e as metas para os medicamentos contra o câncer são a uma distância menor a partir dos genes que são mutantes nos cânceres [3]. A análise quantitativa dos alvos da droga mostrou que as proteínas com pelo menos 3 interacções proteína-proteína têm maior probabilidade de ser alvo de drogas [5]. Um estudo recente da rede caracterizou o mapa global de muitas doenças, incluindo câncer e suas associações com drogas, onde os vértices representam as doenças e as bordas representada conexões entre doenças que compartilham drogas comuns [6]. Este estudo também estava preocupado com a descrição global da rede, e descobriu que apenas algumas doenças são altamente conectados por drogas, enquanto a maioria das doenças são menos ligados; e a maioria das doenças, mesmo aqueles não relacionados uns com os outros, estão ligados por ligações de algumas [6]. Estes estudos constituem o aspecto análise topológica global das áreas emergentes da medicina rede [7] e farmacologia rede [8]. No entanto, estes estudos não incidir sobre as relações específicas entre doenças e medicamentos, para tratar de questões, tais como, como pode esses relacionamentos surgem, ou quais os fatores que podem afetar essas relações.

O campo das ciências médicas inclui tanto investigação clínica e molecular de base, o último envolve a ensaios clínicos. ensaios clínicos aplicam protocolos biomédicas para os seres humanos que visam intervir ou observar uma doença, por exemplo, testando drogas em cancros (https://clinicaltrials.gov). Os ensaios clínicos fornecem evidências preliminares da eficácia, riscos e utilização óptima dos medicamentos. Fase 1 e 2 ensaios clínicos são realizados em pequenos grupos de indivíduos para avaliar sua segurança e eficiência. Fase 3 de testes clínicos são realizados em um grande grupo de pessoas, para avaliar a sua eficácia, efeitos colaterais e como eles se comparam com drogas aprovadas. Fase 4 ensaios clínicos são realizados após a droga ter sido aprovado para uso, para obter informação adicional. Os Estados Unidos Food and Drug Administration (FDA) regula a autorização e rotulagem dos medicamentos em relação à sua segurança, eficácia e segurança para os seres humanos (https://www.fda.gov). Além do teste da droga clínica e dados de aprovação da FDA, as estatísticas de mortalidade, tais como os casos estimados e mortes estimadas ao longo dos anos estão disponíveis para os diferentes tipos de câncer [9]. O cancro é uma grande classe de doenças com vários tipos, cada um com as suas próprias certificações específicas, provas estatísticas de morte, e informação molecular, isto é, alvos de mutação. Estes dados diversos proporcionar oportunidades para realizar uma integração, análise de nível de sistemas dos cânceres para revelar potenciais relações entre os vários tipos de cancro e os medicamentos usados ​​para tratá-los e possíveis tendências ou fatores que influenciam essas relações.

Global análises de rede tem sido aplicado anteriormente para descrever a topologia geral de relações de doença e drogas, i. e, muito poucas doenças e os medicamentos são altamente ligado, enquanto que a maioria dos membros destas redes são menos ligados [2], [3], [4], [6] .Smaller sistemas de rede, tais como no presente estudo, são alteráveis ​​a um uma análise mais centrada de membros individuais da rede, enquanto redes maiores não são e, portanto, são mais modificável para análises topológicas estatísticos, como a análise de distribuição de graus [10]. Propomos que um medicamento aprovado ou utilizado em ensaios clínicos para o tratamento de vários tipos de câncer pode sugerir a um relacionamento entre esses tipos de câncer. Da mesma forma, uma mutação envolvidos ou um alvo de drogas usadas no tratamento de diferentes tipos de câncer podem sugerir uma relação entre estes cancros. análise de nível de sistema dessas relações poderia revelar potenciais fatores envolvidos no desenvolvimento dessas relações complexas que não são facilmente obtidos de dados em si. Em contraste com a rede médica anterior análises, a análise de redes mais pequenas de cancro de drogas e associações cancro alvo permite uma avaliação mais pormenorizada das relações específicas entre cancros individuais. Através de correlação e análises de regressão linear do número de aprovações e provações e valores de grau ponderadas, com os valores de letalidade do câncer, avaliou-se o impacto estatísticas de morte a formação de associações entre os tipos de câncer e drogas. Nossas análises sugerem que a letalidade mundial tem um efeito sobre o número de FDA medicamentos contra o câncer de ensaio aprovados e clínicos. A análise comparativa das redes de cancro com base nos fármacos aprovados pela FDA e drogas de ensaios clínicos demonstraram que alguns tipos de cancro são significativamente e altamente ligado na rede do cancro ensaio clínico, mas não na rede de cancro da FDA, e vice-versa. análises de correlação e regressão linear sugerem que a letalidade local e global diferencialmente afetar a partilha de FDA aprovou medicamentos contra o câncer e a partilha de drogas ensaios clínicos. Além disso, uma comparação da mutação alvo baseada em com as redes de câncer de base alvo da droga FDA sugere que a informação molecular cerca de um câncer não influenciam fortemente as aprovações de drogas câncer.

Resultados e Discussão

FDA aprovação de medicamentos câncer e testes de drogas câncer clínicos

Foram coletadas as drogas aprovadas em 2009 pela FDA para 23 tipos de câncer e os ensaios clínicos completos até 2009 para estes mesmos medicamentos (Dataset S1-S3). Nós comparamos estes 81 medicamentos para os 23 tipos de câncer, e verificou que as drogas tiveram i) completaram a Fase 1 e 2 ensaios, mas não foram listados em Fase 3 de testes clínicos e, portanto, não foram aprovados pela FDA, ii) completou Fase 3 ensaio clínico, mas não foram aprovado pela FDA, III) foi aprovado pela FDA e em fase de ensaio clínico 3 (Tabela 1), e iv) foi aprovado pela FDA e não estava em ensaios clínicos. Existem vários medicamentos para os quais Fase 3 ensaio clínico foi concluída, mas não foram aprovados pela FDA (inciso II). Por exemplo, a cisplatina foi aprovado por apenas testiculares e bexiga cancros, e foi submetido e completou Fase 3 de testes clínicos para muitos tipos de câncer, mas ainda tem de ser listado como aprovado pela FDA para aqueles cancros (Tabela 1). Os dados de ensaios clínicos é incompleta (ver secção Materiais e Métodos para mais detalhes). Por exemplo, existem alguns medicamentos que foram aprovados pela FDA, mas não listadas sob quaisquer ensaios clínicos anteriores, concluídos ou não, o que sugere que a análise dos ensaios clínicos não será global. Leucemia, cancro da mama, cancro do pulmão e linfoma têm o maior número de aprovações de drogas e o maior número de ensaios clínicos (Tabela 2, Figura S1). A percentagem de ensaios clínicos ou aprovações da FDA para os diferentes tipos de câncer foram calculados como o número de ensaios clínicos de drogas ou aprovação de medicamentos da FDA para um tipo de câncer específico, dividido pelo número total de ensaios clínicos de drogas ou aprovação de medicamentos da FDA para os 23 tipos de câncer analisados ​​no este estudo. O julgamento e aprovação FDA percentagens clínicos são semelhantes para muitos dos tipos de câncer neste estudo (Figura 1). Existem algumas exceções notáveis, nomeadamente o cancro da mama e mieloma, que têm percentagens muito mais elevadas de aprovação do FDA do que dos ensaios clínicos.

FDA aprovação de drogas câncer e experimentação de drogas clínica percentuais para 23 tipos de câncer.

valores de letalidade globais e locais para tipos de cancro

rácios de morte e de sobrevivência foram predominantemente usado para descrever os valores de importância global e local das mortes por câncer [9]. É confuso para usar esses valores desde o primeiro usa a morte e a outra usa números de sobrevivência para descrever as estatísticas de mortalidade globais e locais de um câncer específico. Portanto, definimos duas estatísticas diferentes com base em morte, uma taxa de letalidade local usando a morte estimada e novos números de casos de cada câncer (Tabela 2 e S1) e globais. A percentagem de letalidade global está calculado como a razão entre o número de mortes estimado para um cancro para o número estimado de mortes de todos os cancros. A percentagem de letalidade local é calculada como a razão entre o número de mortes estimado para o número estimado de casos para um cancro particular. A letalidade global fornece uma perspectiva de um câncer em particular com relação aos outros tipos de câncer, enquanto que, a letalidade local é específico para cada tipo de câncer. Um cancro com um elevado letalidade locais sugere que tem um elevado número de mortes dentro das suas próprias incidência, enquanto que a sua letalidade global pode ou não pode ser elevado. Por exemplo, o câncer de pâncreas é um câncer localmente letal, mas não globalmente letal; que tem um valor de 0,91 letalidade locais, mas um valor global de letalidade de 0,06 (Quadro 2). Isto porque a maioria dos pacientes com câncer pancreático tem baixas taxas de sobrevivência, mas comparativamente há menos casos de câncer no pâncreas.

Efeito da letalidade em aprovações da FDA e ensaios clínicos

Nossa hipótese é que existem fatores, tais como os valores de letalidade de um câncer, que podem influenciar o número de ensaios clínicos e, por sua vez, as aprovações da FDA. Para avaliar quantitativamente se os valores de letalidade estão relacionados com o número de aprovação de medicamentos da FDA e ensaios clínicos de drogas, os coeficientes de correlação de Spearman foram calculados entre as medidas de letalidade globais /locais e os números de teste /aprovação. As análises de correlação sugerem que a letalidade global está correlacionada, ao passo que a letalidade local não está correlacionado, tanto para o teste clínico e números de aprovação da FDA (Tabela 3). Para melhor avaliar o impacto dos valores de letalidade nas aprovações de medicamentos da FDA e ensaios clínicos de drogas, foi realizada uma análise de regressão linear. ajuste linear dos números de ensaios clínicos com letalidade mundial sugere uma ligeira mas ainda relação significativa (r

2 = 0,25, p = 0,03, Figura S2). Isso sugere que os números de experimentação clínica droga mais elevadas poderia ser explicado, em parte, pelas taxas de letalidade globais mais elevados. Em seguida, vamos examinar se as relações encontradas por análises de correlação e regressão linear são afetados por câncer de pulmão, o cancro mais globalmente letal, e pâncreas, esôfago e cancros do fígado, cancros mais localmente letal (ver Quadro 2 e os materiais e métodos secção ). Nós re-calculadas as correlações removendo os cancros global ou localmente letais. Nenhuma mudança significativa nas correlações resultou em cima de remover o cancro do pulmão. No entanto, um ajustamento linear dos números de aprovação da FDA com letalidade mundial sugere uma ligeira relação que é significativo, quando o cancro do pulmão é excluído (R

2 = 0,20, p = 0,05, Figura S2). A importância da correlação eo ajuste linear entre letalidade local com a aprovação do FDA e os números de ensaios clínicos aumentada após a remoção dos cânceres mais letais localmente, pâncreas, fígado e esôfago cancros (Figura S2, Tabela 3). letalidade local tem uma correlação significativa com os números de droga ensaios clínicos para os outros do que os mais localmente letais tipos de câncer. Isto sugere que o número de aprovações da FDA e ensaios clínicos são muito mais baixos para o pâncreas, fígado e cancros do esófago, em comparação com outros tipos de cancro, apesar da sua muito elevada letalidade local (Texto S1). Embora, a P-valores de ajuste linear de letalidade locais com números de aprovação da FDA e números de ensaios clínicos diminuíram, quando pâncreas, fígado e câncer de esôfago são excluídos, eles não são muito significativas (Figura S2). Nós também analisou se os números de aprovação da FDA de anos anteriores correlacionados com os valores de letalidade. A correlação de letalidade global com os números de aprovação da FDA tem sido quase sempre presente nos anos anteriores (Tabela S2). As análises de correlação e regressão linear sugerem que a letalidade mundial tem um impacto sobre os números de teste de drogas e de aprovação, para os cânceres neste estudo.

cancro redes Ponderadas

As relações globais entre drogas e doenças foram analisados ​​topologicamente em redes de grande escala de drogas e doenças [2], [3], [4], [6]. complexas relações entre os tipos de câncer e drogas constituem uma estrutura de rede menor. Ao contrário das redes maiores, um sistema de rede de menores dimensões, como no presente estudo, são alteráveis ​​a uma análise mais centrada de membros individuais da rede, em vez de parâmetros com base em topologia estatísticos [10]. Nós aplicamos esta análise mais focada, onde os membros individuais e interações nas redes foram estudados em vez de sua estrutura global, para elucidar relações baseadas na terapia de drogas entre os vários tipos de câncer e os fatores que podem influenciar essas relações.

A coleção de câncer de drogas pares compõem uma rede bipartida, que transformado em uma rede ponderada unipartite constituído por apenas cânceres. Para construir uma rede ponderada dos cancros, uma aresta entre quaisquer dois cancros foi atribuído, se houver pelo menos um fármaco que foi aprovado pela FDA para o tratamento de ambos os tipos de cancros (Figura 2, conjunto de dados S1, S3 Tabela). O peso de uma aresta foi definida pelo índice de Jaccard, que é a fracção de drogas que foram aprovados para ambos os tipos de cancro mais todos os fármacos que foram aprovados para cada um dos dois tipos de cancro, separadamente (ver Materiais e Métodos). valores de grau Ponderadas não foram significativamente correlacionados com o número de aprovações da FDA (coeficiente de correlação de Pearson de 0,34, p = 0,11), sugerindo que o número de drogas aprovadas para um câncer não implica o número de medicamentos compartilhados com outros tipos de câncer. Nós, ainda, avaliada a significância dos valores de grau ponderados por um teste de permutação, mantendo o número de medicamentos por tipo de cancro constante, e o grau de partilha de drogas não é significativa para a maioria dos tipos de cancro (Tabela 2), excepto pulmão e cancro da mama Estes dois tipos de câncer têm valores de grau ponderados significativas na rede câncer FDA. ações de câncer de pulmão drogas FDA com muitos outros tipos de câncer (Figura 2, Tabela S3). Leucemia, cancro do tipo com o número mais elevado de aprovações da FDA, não tem um valor ponderado grau significativo na rede cancro da FDA (Tabela 2). Isso ocorre porque a leucemia não compartilha muitos dos seus medicamentos aprovados pela FDA com outros tipos de câncer. De fato, como discutido mais tarde, leucemia tem muitas drogas específicas (ver secção “As drogas específicas para determinados tipos de câncer”). Analisamos também a rede câncer FDA ao longo do tempo, incluindo as aprovações de drogas câncer para os diferentes anos (Figura S3-S4, Texto S1). Com base nos valores de peso médios das redes, não há nenhuma grande mudança ao longo dos anos. valores de grau ponderadas para a maioria dos tipos de câncer também não são significativos nas redes dos anos anteriores. No entanto, o valor de grau ponderada do cancro da mama tem sido significativo desde 2000 eo valor de grau cancro do pulmão tornou-se significativa recentemente (Tabela S4). valores de grau ponderados de câncer de pulmão e de mama têm vindo a aumentar e significativamente maior do que os outros tipos de câncer desde 2006 (Figura 3). Nos últimos anos, o FDA aprovou drogas para estes cancros (a 1

st e 3

rd mais globalmente letal) têm uma alta sobreposição com outros tipos de câncer.

vértices representam cancros enquanto arestas representam a aprovação de drogas com base na interacção entre eles. A rede inclui apenas os tipos de câncer que têm pelo menos uma interação com outros tipos de câncer.

valores de grau Ponderadas do cancro da mama, cancro do pulmão, e os cancros restantes nas redes de câncer da FDA de 2000 a 2008. Média e o desvio padrão dos valores de grau ponderados são mostrados. teste de Wilcoxon foi realizada para maiores valores de pulmão e câncer de mama do que os outros tipos de câncer. As redes com valores de p inferior a 0,05 são indicadas por um asterisco (*).

Uma rede do cancro baseados em ensaio clínico ponderada também foi construído (aqui denominada como rede câncer de ensaio clínico), onde dois tipos de câncer foram ligados se existe, pelo menos, um fármaco aprovado pela FDA (aprovado para, pelo menos, um cancro) nos dados de ensaios clínicos para ambos os cancros (conjunto de dados S3, Tabela S3). A rede de cancro ensaio clínico é quase uma completa rede, porque o grande número de drogas que foram usadas em ensaios clínicos para os diferentes tipos de cancro, ligando assim muitos dos cancros, embora não todos, uns aos outros (Figura S5). A significância dos valores ponderados graus foi avaliada por um teste de permutação, com o número de ensaios clínicos mantida constante. O câncer de mama, câncer de ovário e linfoma têm valores significativos ponderada graus na rede câncer de ensaio clínico (Tabela 2). Além disso, os valores de grau ponderados de câncer de pulmão e câncer de cabeça e pescoço são perto de ser significativo. Isso indica que os medicamentos experimentais destes cancros ações clínicas, de forma significativa, com outros tipos de câncer. Além disso, calculou-se a diferença entre os pesos das arestas entre o cancro redes de ensaios clínicos para cada par câncer FDA e, e identificou que a maioria dos pares são fortemente ligado no ensaio clínico, mas não na rede câncer FDA (Tabela S3). Por exemplo, do estômago e do esófago cancros são fortemente ligado na rede do cancro ensaio clínico (Tabela 4). Há muitas drogas usadas em ensaios clínicos para ambos os tipos de cancros, isto é, capecitabina, cisplatina, doxorubicina, erlotinib, fluorouracil, irinotecano, ixabepilona, ​​leucovorina, oxaliplatina, paclitaxel, e vinorelbina, e assim ligar fortemente estes dois tipos de cancro. No entanto, eles não estão conectados na rede câncer FDA, ou seja, nenhuma droga é aprovado pelo FDA para ambos estômago e câncer de esôfago; porfímero foi aprovado para o câncer de esôfago, enquanto docetaxel, fluorouracil, imatinib, e sunitinib foram aprovados para o câncer de estômago. Existem alguns pares de cancros que são mais altamente ligados na rede de cancro da FDA do que no cancro da rede ensaio clínico (Tabela 4 e S3). Por exemplo, sarcoma e um par de cancro do endométrio tem um peso de 0,5; eles compartilham o metotrexato, que é a única droga aprovada para o câncer endometrial e um dos dois medicamentos aprovados para o sarcoma. Por outro lado, existem muitas drogas nos dados de ensaios clínicos para cada um destes dois tipos de cancro que não são compartilhados entre eles, tais como a altretamina, capecitabina, etoposido, etc (conjunto de dados S3). redes ponderados dos tipos de câncer com base em aprovações da FDA e ensaios clínicos mostram características diferentes. O câncer de mama é o único cancro com um valor significativo grau em ambos os das redes de câncer de ensaios clínicos FDA e. Embora o cancro do pulmão é significativamente mais ligado apenas na rede FDA cancro, cancro do ovário e linfoma são mais significativamente ligado na rede do cancro ensaio clínico (Tabela 2). Isto sugere que o câncer de ovário e linfoma têm uma alta sobreposição de drogas em ensaios clínicos, mas não em aprovações da FDA.

Efeito da letalidade nas redes câncer

Dado que a letalidade de um impactos de câncer, o número de testes de drogas e aprovações, levanta a questão de saber se ele também poderia influenciar a FDA e as redes de câncer de ensaios clínicos e se pode haver diferenças na sua influência sobre estas duas redes. Foi analisada a correlação eo ajuste linear entre os valores de grau ponderados dos /redes de câncer de ensaios clínicos da FDA e os valores de letalidade globais /locais. Os valores de grau ponderados para a rede do cancro ensaio clínico são correlacionadas com a letalidade local (Tabela 3). regressão linear entre os valores de grau ponderados e os valores de letalidade mostra uma relação parcial, mas significativa entre a letalidade local e rede de ensaio clínico grau ponderada (r

2 = 0,26, p = 0,02, Figura S6). Isto sugere que a partilha de drogas em ensaios clínicos é impactado positivamente pelos valores de letalidade locais.

Os valores de grau ponderados da rede de câncer FDA não estão significativamente correlacionados com os valores de letalidade global e local (Tabela 3). Em seguida, analisamos o efeito das mais globalmente letal (cancro do pulmão) e cânceres mais localmente letais (pâncreas, esôfago e câncer de fígado) sobre essas correlações e ajustes lineares. valores de grau ponderada da rede cancro da FDA estão significativamente correlacionados com letalidade local após a remoção do pâncreas, do fígado, e os cancros do esófago (Tabela 3, Figura 4A-4B). análise de ajuste lineares sugere que o grau ponderada de um cancro na rede FDA cancro tende a ser elevada, se o seu valor letalidade local é alta. No entanto, os cancros mais localmente letais (pâncreas, do esófago e cancros do fígado) são excluídos deste efeito uma vez que têm mais baixos do que os valores esperados de grau ponderados, em comparação com os outros tipos de cancro (Texto S1). Analisamos também se as redes de câncer da FDA de anos anteriores correlacionados com os valores de letalidade. letalidade global e letalidade locais não têm uma correlação significativa nas redes de câncer da FDA mais velhos. No entanto, mais recentemente (2007) a rede câncer tornou-se correlacionada com a letalidade local, com a exclusão do pâncreas, fígado e câncer de esôfago (Tabela S2).

valores de grau ponderados rede câncer da FDA são plotados contra a letalidade locais rácio para o (a) 23 cancros (r

2 = 0,01, p = 0,78), (B) os cânceres, exceto pâncreas, fígado e câncer de esôfago (r

2 = 0,35, p = 0,01). O cancro do pulmão é mostrado como um triângulo aberto e pâncreas, fígado, cânceres de esôfago são mostrados como círculos abertos.

A análise dos valores de grau ponderadas das redes de câncer fornece informações sobre o nível de compartilhamento de drogas entre os tipos de câncer . Nós mostramos que a letalidade local tem um efeito sobre a partilha ensaio clínico droga contra o câncer, bem como aprovado pela FDA partilha de drogas, este último parece ser uma tendência recente. No entanto, o mais localmente cânceres letais, pâncreas, fígado e cânceres de esôfago, são desviadas para ter níveis mais baixos de partilha de FDA droga aprovada. Para a maioria dos cânceres de letalidade locais, embora a partilha de drogas em ensaios clínicos correlaciona-se positivamente com valores de letalidade locais, a partilha dos medicamentos aprovados não se correlaciona com os valores de letalidade locais.

drogas específicas e originalmente aprovados para determinados tipos de cancro

a análise de redes capturado a sobreposição no uso de drogas câncer, no entanto, apenas 26 do total de 81 medicamentos contra o câncer foram aprovados por mais de um tipo de cancro. Portanto, a análise da distribuição dos restantes 55 drogas que foram aprovados especificamente para apenas um tipo de cancro. Uma droga que foi aprovado pela FDA para apenas um único cancro é indicado como uma droga “específicos” da FDA. Calculou-se a percentagem específica de drogas para um cancro como a razão entre o número de fármacos específicos para o número total de drogas aprovadas pela FDA. O cancro da próstata, leucemia, cancro da mama, linfoma e tem a maior percentagem de droga específica aprovado pela FDA (Figura 5). O mais localmente cânceres letais, pâncreas, fígado e cânceres de esôfago, não têm medicamentos específicos (Tabela 2). Globalmente câncer letal, ou seja, o cancro do pulmão, tem uma baixa percentagem de medicamentos da FDA específicos (Tabela 2, Figura 5). O número de fármacos específicos nos ensaios clínicos é muito baixa, pelo que não foi adicionalmente analisada (Tabela S5). Analisamos também o possível efeito de letalidade no percentual de FDA aprovação de medicamentos específicos e mostrou que não há nenhum efeito significativo com base na correlação e análises de regressão linear (Tabela 3 e Figura S7).

FDA e estudos clínicos específicos percentagens de drogas para o câncer, exceto cervical, endometrial, esôfago, fígado, pâncreas, olho, sarcoma, mesotelioma e cancro do estômago, que não têm medicamentos específicos.

Há também uma diferença notável entre os não específica (compartilhado) drogas, de tal forma que alguns dos fármacos foram aprovados para um primeiro tipo de cancro e, em seguida, aprovado para outros tipos de cancro, enquanto outros fármacos pode ser aprovado por mais de um tipo de cancro ao mesmo tempo. Definimos se uma droga foi “inicialmente aprovado” pela FDA para um tipo de câncer específico e, em seguida, aprovado para outros tipos de câncer depois de pelo menos um ano. O câncer colorretal tem o maior número de “originalmente aprovados” drogas FDA (Tabela 2). Há apenas um medicamento FDA inicialmente aprovado, erlotinib para câncer de pulmão (Tabela 2, Dataset S1). Muitos mais drogas foram aprovadas para outros tipos de câncer que foram posteriormente aprovados para o câncer de pulmão (11 drogas) do que foram “inicialmente aprovado” para câncer de pulmão (apenas um).

Comparação das redes de câncer baseados alvo clínicos e moleculares

Além das estatísticas de óbitos, pedimos se a informação molecular impactado as associações de câncer de drogas. Para comparar as relações baseadas em alvo molecular para as relações por objectivo clínicos para os diferentes tipos de câncer, construímos cancro redes moleculares e clínicos ponderadas (Figura S8) com base em metas de mutação e aprovado pela FDA alvos de drogas (Dataset S4-S6, Tabela S6 -S7), respectivamente. As arestas entre dois cancros da rede com base alvo mutação foi atribuído, se existe, pelo menos, um alvo mutação associada com ambos os cancros e as arestas entre dois cancros da rede com base alvo da droga foi atribuído, se existe, pelo menos, um alvo de droga associada tanto cancros. Os pesos das arestas foram definidos pelo índice de Jaccard (Tabela S6-S7). Para comparar a mutação alvo baseada e as redes de câncer de base alvo da droga, foram incluídos somente os tipos de câncer que têm ambos os dados de mutação e de destino da droga. Foram calculados os valores de grau ponderadas para os diferentes tipos de câncer e avaliou a importância dos graus ponderados com teste de permutação, mantendo a distribuição de números de destino para cada constante câncer (Tabela 5). Os valores de grau ponderadas das redes de câncer de mutação e drogas-alvo baseada não estão fortemente correlacionados (coeficiente de correlação de Pearson de 0,37, p = 0,11). Pulmão e cânceres de mama têm valores de grau ponderados significativas e elevados na rede baseada em alvo da droga, mas não na rede baseada em alvo de mutação (Tabela 5). Em outros cancros mão, colorrectal, do ovário e do cérebro têm valores de grau ponderados significativas na rede de base alvo mutação, mas não na rede com base droga-alvo (Tabela 5). A leucemia é o único cancro que tem valores de grau ponderados significativas em ambas as redes.

A sobreposição entre as duas redes é muito baixo (Figura S8) e para as bordas sobrepostas, calculou-se a diferença de mutação e valores de peso alvo de drogas (Tabela 6 e S8).