Abstract

Fundo

A terapia anti-angiogênico orientadas para fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) agora é usado para tratar vários tipos de câncer. Nós fizemos uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados (ECR) para resumir os efeitos adversos dos inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFi), com foco em pessoas com patogênese vascular.

métodos e resultados

procurou MEDLINE, EMBASE e Cochrane Library até 19 de abril de 2012 para identificar ensaios clínicos randomizados paralelas que comparam um VEGFi com um controle entre os adultos com qualquer tipo de câncer. Nós agrupados o risco de mortalidade, eventos vasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e tromboembolismo), hipertensão e proteinúria novas utilizando modelos de efeitos aleatórios e calculado risco relativo não ajustado (RR). Nós também fizemos meta-regressão e viés de publicação avaliada. Foram recuperados 83 comparações de 72 estudos (n = 38.078) em 11 de VEGFi diferente de 7901 citações identificadas. O risco de mortalidade foi significativamente menor entre os receptores VEGFi do que os controles (agrupados RR 0.96, 95% intervalo de confiança [IC] de 0,94-0,98, eu

2 = 0%, tau2 = 0; diferença de risco 2%). Comparados aos controles, os destinatários VEGFi tinham significativamente maior risco de infarto do miocárdio (MI) (RR 3,54, 95% CI 1,61 a 7,80, I

2 = 0%, tau2 = 0), eventos trombóticos arteriais (RR 1,80, 95% CI 1,24-2,59, eu

2 = 0%, tau2 = 0); hipertensão (RR 3,46, 95% CI 2,89-4,15, eu

2 = 58%, tau2 = 0,16), e novas proteinúria (RR 2,51, 95% CI 1,60-3,94, eu

2 = 87%, tau2 = 0,65). A diferença de risco absoluto foi de 0,8% para IM, 1% de eventos trombóticos arteriais, 15% para a hipertensão e 12% para os novos proteinúria. Meta-regressão não sugeriu quaisquer modificadores estatisticamente significativos da associação entre o tratamento VEGFi e qualquer um dos eventos vasculares. As limitações incluem heterogeneidade entre os ensaios.

Conclusões

VEGFi aumenta o risco de infarto do miocárdio, hipertensão, tromboembolismo arterial e proteinúria. A magnitude absoluta do excesso de risco parece clinicamente relevante, como o número necessário para causar dano varia de 7 a 125. Esses eventos adversos devem ser pesados ​​contra a menor mortalidade associada ao tratamento VEGFi

Citation:. Faruque LI, Lin H, Battistella H, N Wiebe, Reiman t, Hemmelgarn B, et al. (2014) Revisão sistemática dos riscos de efeitos adversos resultados associados à Vascular Factor de Crescimento Endotelial inibidores para o tratamento de câncer. PLoS ONE 9 (7): e101145. doi: 10.1371 /journal.pone.0101145

editor: Stephane Germain, Centro Interdisciplinar de Pesquisas em Biologia (CIRB) é um romance Collège de France /CNRS /INSERM, França |

Recebidas: February 6, de 2014; Aceito: 03 de junho de 2014; Publicação: 02 de julho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Faruque et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Suporte parcial para este trabalho foi fornecida por um Interdisciplinar Equipe Bolsa da Fundação Heritage Alberta para a investigação médica (AHFMR). Não há organismos de financiamento teve qualquer papel na concepção do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Dr. Reiman recebeu honorários e financiamento de pesquisa da Roche. Os demais autores não têm qualquer conflito de interesses. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

A angiogênese é essencial para o crescimento de tumores e metástases suportados sangue [1], e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tem um papel chave na angiogénese assim como a fenotipagem de vasos sanguíneos em tumores [2]. A terapia anti-angiogénica orientada para o VEGF inibe o crescimento vascular afectar a sobrevivência de determinadas células tumorais e tem especificidade através da expressão de marcadores específicos de endotélio activado. Outros mecanismos também podem ser importantes – tais como melhorar a perfusão sanguínea, oxigenação ou entrega da droga [3] – [6]. Duas abordagens principais para interromper a sinalização VEGF incluem bloqueio ligante e inibição farmacológica. Ligando poderia ser bloqueada por meio de um anticorpo monoclonal (MoAb), receptor solúvel /armadilha ligando, ou um aptâmero e a sinalização é inibida pela segmentação do receptor utilizando um MoAb ou uma cinase de pequena molécula da tirosina (TK) de inibidor [7].

Vários inibidores de VEGF (VEGFi) foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uso no tratamento de câncer, começando com bevacizumab para câncer colorretal metastático em 2004 [1]. VEGFi agora são usados ​​para tratar vários outros tipos de câncer, incluindo adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células renais avançado, tumor estromal gastrointestinal e cancro medular da tiróide. Embora eles têm benefícios clínicos potencialmente importantes, VEGFi também pode causar dose-dependente e reacções adversas com a dose vasculares independente [1], [2], [7], [8]. FDA retirou sua aprovação do bevacizumabe para o tratamento do cancro da mama em 2011, considerando-se que o risco de tal tratamento superam seus benefícios [9] – [12]. Dado o mecanismo de acção para VEGFi, hipertensão e eventos coronários e cerebrovasculares isquêmicos têm sido uma preocupação especial. Apesar de trombose arterial, trombose venosa, e comprometimento de órgãos vasculares, como o rim também são de interesse potencial, estes resultados adversos foram menos bem estudada. Fizemos isso revisão sistemática e meta-análise para resumir disponíveis provas ensaio randomizado sobre os efeitos adversos dos inibidores do fator de crescimento endotelial vascular comparado ao controle. Dado o mecanismo de acção para VEGFi, nós nos concentramos em eventos adversos que estão relacionados com doenças vasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, hipertensão, tromboembolismo, e proteinúria).

Métodos

fez uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados publicados. Usamos aceites métodos de pesquisas bibliográficas, seleção de artigos, extração de dados e risco de avaliação de viés e relataram os resultados de acordo com as diretrizes publicadas [13].

fontes e pesquisas de dados

Um bibliotecário especialista fez uma ampla pesquisa para identificar todos os estudos relevantes, independentemente da língua ou status de publicação. MEDLINE (1950- 19 de abril de 2012), EMBASE (1980- 19 de abril de 2012) e Cochrane Library (19 de Abril de 2012) foram pesquisados. As estratégias de busca completos estão disponíveis em étable S1. Um sujeito-especialista acadêmico e um estatístico rastreados cada citação ou abstrato. Trials considerados relevantes por qualquer revisor foram recuperados para posterior revisão

Intervenção e comparação

funções inibidores de VEGF com um anticorpo monoclonal IgG1 contra VEGF (tal como bevacizumab).; inibidor do receptor de VEGF inibe típico receptores de VEGF em células de cancro (tal como um inibidor de tirosina-quinase de sunitinib) e inibidor do receptor do VEGF atípica inclui drogas possuindo propriedades inibidoras multiquinase tais como sorafenib que inibe receptores de VEGF e a cascata de Raf. Uma lista de agentes VEGFi elegíveis é mostrado na étable S2. Nós comparamos a terapia VEGFi com placebo (ou nenhuma intervenção ativa). Co-intervenção foi permitido em ambos os intervenção e controle de armas.

Estudo selecção

O texto completo de cada estudo potencialmente relevantes foram avaliadas independentemente por dois revisores para inclusão na revisão utilizando critérios de elegibilidade pré-determinados em um impresso Formato. RCTs paralelas foram elegíveis para inclusão se envolveu adultos (16 anos ou mais) com câncer e incluiu pelo menos 30 participantes em cada grupo de tratamento; eles compararam a VEGFi com um controle (placebo ou nenhum tratamento ativo); e relataram um ou mais resultados clínicos (mortalidade, eventos cardiovasculares [infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca ou hipertensão], novas proteinúria ou eventos tromboembólicos). O desfecho primário foi mortalidade por qualquer causa. Foram excluídos os estudos publicados em outros idiomas além do Inglês; estudos cruzados foram resultados elegíveis, mas apenas antes do cruzamento foram incluídos. Discordâncias foram resolvidas por discussão e consulta com um terceiro. Desacordos surgiu com 4% dos artigos (kappa = 0,90).

Extração de dados e avaliação de risco de viés

Foram avaliados e relatados riscos de viés em estudos incluídos usando itens do índice de Chalmers ( intenção-de-tratar, método de manusear dados perdidos), bem como itens (ocultação da distribuição, randomização, cegueira, perda de seguir-up, fontes de financiamento, interrupção precoce) que têm mostrado empiricamente a afectar a validade interna [14 ] – [18]. As propriedades a seguir foram extraídos de cada estudo: características (país, tipo VEGFi e dose, duração do follow-up, a duração do tratamento, co-intervenção (s) estudo, incidente vs população prevalente [com base em se o câncer índice tinha sido tratadas previamente ou não], o tamanho da amostra), os participantes (idade, sexo, tipo de câncer e do estágio, número de órgãos com metástases, quimioterapia ou radioterapia, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance status), e resultados (número de eventos para um subgrupo, não ajustada e RH para os resultados elegíveis ajustado). Foram considerados os seguintes resultados: mortalidade por qualquer causa, eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e hipertensão), trombose (trombóticos /tromboembólicos eventos, eventos trombóticos /tromboembólicos arteriais, eventos trombóticos /tromboembólicos venosos e embolia pulmonar), e novas proteinúria no final do estudo. Para cada estudo, foi utilizada a definição de cada resultado, tal como previsto pelos autores da publicação de origem.

Um revisor extraiu os dados dos ensaios selecionados. Um segundo revisor verificado quanto à precisão. Nós preferencialmente capturado intenção de tratar análises onde apresentou. Discordâncias foram resolvidas com a ajuda de um terceiro.

síntese e análise de dados

Foi utilizado o software Stata MP (www.stata.com) para resultados piscina utilizando modelos de efeitos aleatórios. desfechos dicotômicos foram resumidos utilizando o risco relativo não ajustado (RR) e heterogeneidade estatística foi quantificada usando a estatística I

2. Nós também utilizado meta-regressão univariável para analisar se certas variáveis ​​(idade média, a porcentagem de participantes do sexo masculino, tipo VEGFi, duração mediana de follow-up, a duração média do tratamento, população incidente, tipo de câncer, porcentagem de participantes em estágios do câncer, o número de órgãos com metástases, a quimioterapia e radioterapia prévias, estado de desempenho ECOG, e estudar os riscos de viés) influenciou a associação entre a terapia VEGFi e evolução clínica. Usamos efeitos aleatórios meta-regressão. Log-RR foi usado como um resumo estatístico para a variável dependente. viés de publicação foi avaliada por meio de regressão ponderada dos dados de ensaios que relataram a frequência do resultado primário por grupo de tratamento.

Resultados

A quantidade de pesquisa disponível

Desde 7901 identificados citações, 458 artigos foram recuperados para avaliação detalhada (Figura 1). Destes, 83 comparações de 72 estudos (n = 38.078) eram elegíveis para inclusão nesta revisão (Tabela 1 e eReference S1). tamanhos de amostra de estudo variou de 61 a 2.670 (mediana 331); a duração média do tratamento foi de 18 (intervalo 3-90) semanas; a duração média do pós-tratamento de acompanhamento foi de 15 (6-44 alcance) meses. Os detalhes dos estudos estão resumidos na étable S3.

Risco de viés

Os 72 estudos tiveram geralmente moderados a elevados riscos de viés (ver Figura 2 e étable S4) . O método de randomização foi inadequado ou não relatado em 68% dos estudos; 61% não escondeu de forma adequada alocação do tratamento. Quarenta por cento não descreveu o estudo como duplo-cego (28% não relatou que os participantes estavam cegos para o seu tratamento). Apenas 38% de perdas totalmente relatados para follow-up. A maioria (86%) foram a indústria patrocinado ou parcialmente da indústria patrocinado ensaios. Por outro lado, a maioria dos ensaios exibiu certos marcadores de alta qualidade (90% não parou seu estudo inicial e 85% utilizaram a abordagem de intenção de tratar). Não encontramos nenhuma evidência de viés de publicação para todas as causas de mortalidade usando um teste de regressão ponderada (bias = -0,34, p = 0,20; ver eFigure S1).

As respostas para cada pergunta neste risco de ferramenta de polarização são representadas por cores diferentes, segmentado ao longo de uma barra horizontal. cinza claro representa a percentagem de estudos que responderam com o menor risco de viés. cinza médio representa a percentagem de estudos que responderam com um risco moderado ou pouco claras de viés. cinza escuro indica o maior risco de viés. As respostas para “Oculto alocação do tratamento?” São adequados, insuficiente e pouco clara. As respostas ao “duplo-cego?”, “Intenção de tratar?” E “análise interina /prejudicial não fez?” São, sim, claro e não. As respostas para “Retiradas /desistências descrito” são sim, não ou parcial. As respostas ao “Total perdidos para follow up 10%” são sim, não ou não declarados. As respostas ao “financiamento?” São governamentais, outras fontes de financiamento privado ou misto /.

Características dos ensaios e dos seus participantes

Entre os estudos elegíveis, 36 usaram um inibidor VEGF ( bevacizumab); 8 estudos utilizaram um inibidor típica VEGF receptor (Axitinib em 3 ensaios, sunitinib em 3 ensaios e cediranib em 2 ensaios); 29 estudos usaram um inibidor do receptor VEGF atípica (vandetanib em 9 ensaios, sorafenib em 12 ensaios, vatalanib [daqui em diante referido como o próprio nome PTK mais comumente usado /ZK] em 2 ensaios, pazopanib em 2 ensaios, Neovastat em 2 ensaios, IM 862 em um julgamento, e motesanib em um julgamento, respectivamente). Um ensaio tinha dois braços de tratamento activos (bevacizumab e motesanib) que foram comparados com o placebo. Treze estudos compararam a terapia VEGFi ao placebo, sem qualquer co-intervenção; o restante incluído algum tipo de co-intervenções de quimioterapia, tais como a capecitabina, docetaxel ou gemcitabina. A idade média dos participantes do estudo foi de 60 (intervalo 48-71) anos; a maioria dos pacientes eram do sexo masculino (média 60%). Alguns estudos relataram estágio do câncer, performance status ECOG, quimioterapia ou radioterapia anterior, eo número de locais com metástases entre os participantes do estudo (ver étable S3).

Mortalidade

Trinta e sete ensaios (44 comparações; n = 21.523) relataram frequências de todas as causas de mortalidade no final do estudo. A mortalidade foi significativamente menor entre os participantes nos grupos de tratamento VEGFi do que nos grupos de controle (RR 0.96, 95% intervalo de confiança [IC] 0,94 a 0,98, I

2 = 0%, tau2 = 0; veja a Figura 3); isso correspondia a uma diferença de risco de 2% (risco de morte foi de 59% entre os participantes nos grupos de controle) e número necessário para tratar de 50.

* Para todas as causas de mortalidade, o valor apresentado é o número necessário para tratar (NNT); No entanto, para todos os números de outros resultados necessário para causar dano (NNH) é apresentado. # 8 ensaios apresentadas ou apenas quaisquer eventos trombóticos ou arterial e /ou venosa thromosis e /ou embolia pulmonar, além de quaisquer eventos trombóticos especificado; portanto, os estudos incluídos (na Figura 4) e número de participantes para quaisquer eventos trombóticos diferia do arterial, trombose venosa ou eventos de embolia pulmonar.

Com exceção da presença de co-intervenção administrada durante o estudo (RR para os ensaios com co-intervenção 0,97, 95% CI 0,95 a 0,99, I

2 = 0%, tau2 = 0; RR para ensaios sem co-intervenção 0,82, 95% CI 0,70 a 0,94, I

2 = 19%, tau2 = 0,006, p = 0,007 para a diferença), nenhum dos co-variáveis ​​consideradas (ver métodos) modificou significativamente a associação entre o tratamento VEGFi eo risco de mortalidade em meta-regressão (todos p 0,08). Além disso, não havia nenhuma evidência de meta-regressão que estudar riscos de viés modificou a associação entre o tratamento VEGFi eo risco de mortalidade (ver étable S5).

Eventos cardiovasculares

Sete ensaios ( n = 4.163), doze ensaios (n = 7.864) e dois ensaios (n = 1.153) relataram a freqüência de infarto do miocárdio fatal ou não fatal, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral, respectivamente. O risco reunidas entre os receptores VEGFi foi significativamente maior para infarto do miocárdio, mas não para insuficiência cardíaca ou acidente vascular cerebral (RR de infarto do miocárdio 3,54, 95% CI 1,61-7,80, eu

2 = 0%, tau2 = 0; RR para o coração falha de 1,63, 95% CI 0,70-3,79, eu

2 = 0%, tau2 = 0; RR para acidente vascular cerebral 1,12, 95% CI 0,38-3,30, eu

2 = 0%, tau2 = 0; veja a Figura 4). A magnitude absoluta do excesso de risco de infarto do miocárdio foi relativamente baixa; a diferença de risco foi de 0,8% (risco grupo controle = 0,3%) e número necessário para causar dano foi 125.

Trombose e tromboembolismo

Oito estudos (n = 3747) relataram a frequência de qualquer trombótica grau ou eventos tromboembólicos entre os grupos de tratamento e controle; oito ensaios (n = 6.244) em comparação a frequência de qualquer trombótica grau arterial ou eventos tromboembólicos; oito ensaios (n = 5,798) em comparação com qualquer trombótica venosa grau ou eventos tromboembólicos e seis ensaios (n = 2.576) em comparação qualquer ou um grau indeterminado de embolia pulmonar. O risco de qualquer trombóticos grau ou tromboembólicos eventos foi significativamente maior em receptores VEGFi (RR 1,53, 95% CI 1,07-2,20, eu

2 = 43%, tau2 = 0,11), mas o aumento absoluto no risco foi relativamente baixa (risco diferença 4%; risco grupo controle = 8%) e número necessário para causar dano foi 25.

Quando tipos individuais de eventos trombóticos foram considerados separadamente, o risco reunidas entre os receptores VEGFi foi significativamente maior para eventos trombóticos arteriais, mas não para eventos tromboembólicos venosos ou embolia pulmonar (RR para eventos trombóticos arteriais 1,80, 95% CI 1,24-2,59, eu

2 = 0%, tau2 = 0; RR para eventos tromboembólicos venosos 1,14, 95% CI 0,87-1,50, I

2 = 33%, tau2 = 0,05; RR para embolia pulmonar 1,18, 95% CI 0,51-2,73, eu

2 = 48%, tau2 = 0,46; veja a Figura 4). O aumento absoluto no risco de tromboembolismo arterial foi relativamente baixo (diferença de risco de 1%; controle de risco group = 2%). Em meta-regressão, o excesso de risco de evento trombótico parecia ser maior (p = 0,02) para PTK /ZK (RR 6,52, IC 95% 2,29-18,51) do que para os outros agentes VEGFi 2 (bevacizumab e vandetanibe, para o qual o agrupada RR foi de 1,36, 95% CI 1,11-1,67, eu

2 = 0%, tau2 = 0). O mesmo painel de variáveis ​​explicativas potenciais foi considerado na meta-análises de regressão sobre a mortalidade. No entanto, nenhum modificado significativamente a associação entre o tratamento VEGFi eo risco de infarto do miocárdio ou trombose.

Hipertensão e proteinúria

Quarenta ensaios (n = 15.351) relataram a incidência de hipertensão. O risco de hipertensão foi significativamente maior entre os receptores VEGFi (RR 3,46, 95% CI 2,89-4,15, eu

2 = 58%, tau2 = 0,16) (Figura 5); Isto corresponde a uma diferença de risco absoluto de (risco grupo controle = 6%) 15% eo número necessário para causar dano de 7. Quatorze ensaios (n = 5, 841), onde 13 estudos incluídos bevacizumab e 1 julgamento incluídos pazopanib relatou a incidência de proteinúria . O risco de novos reunidas proteinúria foi significativamente maior nos grupos VEGFi (RR 2,51, IC de 95% 1,60-3,94, eu

2 = 87%, tau2 = 0,65) (Figura 5); isso correspondia a uma diferença de risco de (risco grupo controle = 8%) 12% eo número necessário para causar dano de 8. Meta-regressão não identificou nenhum dos candidatos variáveis ​​explicativas como modificadores significativos da associação entre o tratamento VEGFi e hipertensão ou proteinúria .

Discussão

para o nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise para resumir o risco de efeitos adversos associados com o tratamento VEGFi em pacientes com câncer. Descobrimos que os riscos de MI, hipertensão, tromboembolismo arterial fatal e não fatal e proteinúria foram maiores entre os receptores VEGFi. O excesso de risco absoluto devido ao tratamento VEGFi variou entre os diferentes danos considerados, e variou de relativamente baixo para infarto do miocárdio (excesso de risco absoluto de 0,8%, número necessário para causar dano 125) a relativamente alta para os novos proteinúria (excesso de risco absoluto de 12%, o número necessário para causar dano 8) e hipertensão arterial (excesso de risco absoluto de 15%, o número necessário para causar dano 7). Estes danos potenciais devem ser consideradas no contexto dos benefícios demonstrados associados com o tratamento VEGFi – tais como o risco significativamente reduzido de mortalidade observada na nossa análise (redução do risco absoluto 2%; número necessário para tratar 50). Como é possível que a detecção atempada destes eventos adversos podem mitigar as suas consequências clínicas, os médicos devem considerar a necessidade de medidas de acompanhamento da pressão arterial, proteinúria e novos sintomas de doença cardiovascular -. Especialmente naqueles com maior risco vascular basal

Apesar de nossos melhores esforços, nós geralmente incapazes de identificar características Tratamento ou de nível de teste que foram associados com especialmente alto ou baixo risco de toxicidade. A excepção foi o tratamento de PTK /ZK, que parecem estar associadas a um maior risco de eventos trombóticos excesso do que os outros agentes estudados (bevacizumab e vandetanibe). De nota, PTK /ZK não foi aprovado pelo FDA para o tratamento de qualquer tipo de câncer.

A hipertensão foi uma consequência comum do tratamento com VEGFi, com um caso em excesso por aproximadamente a cada 7 pacientes tratados. O mecanismo para a hipertensão induzida por VEGFi é provavelmente multifactorial [8], [19] – [22]; hipertensão incidente foi hipótese para identificar pacientes com uma boa resposta anti-tumoral a tratamento VEGFi [23], embora não avaliamos esta na nossa análise. De acordo com os resultados de um estudo cross-over caso, medição da pressão arterial, especialmente por meio de monitoramento em casa, facilitaria a detecção precoce eo manejo adequado de alterações da pressão arterial em pacientes recebendo terapia VEGFi [24]. Embora VEGFi parecem aumentar o risco de enfarte do miocárdio, não encontramos nenhuma evidência convincente de que (como classe) que aumentam a probabilidade de insuficiência cardíaca ou acidente vascular cerebral. autores anteriores têm especulado que VEGFi pode causar cardiotoxicidade através dos seus efeitos sobre a pressão sanguínea, ou alternativamente, bloqueando a sinalização de PDGFR [25]. Da mesma forma, encontramos uma associação entre o uso de VEGFi eo risco de eventos tromboembólicos arteriais, mas não com o risco de trombose venosa, que é geralmente mais comum. A ligação entre a inibição do VEGF e hipercoagulabilidade é plausível, porque VEGFi pode expor plaquetas e factores de coagulação (tais como o factor de von Willebrand) para subendotelial fosfolipidos procoagulantes -. Conduzindo à activação do sistema hemostático [19]

Também descobrimos que o tratamento VEGFi aumentou substancialmente o risco de nova proteinúria – com um excesso de caso para cada 8 pacientes tratados. De 14 ensaios que relataram sobre proteinúria incidente, 13 usado bevacizumab, tornando-se incerto se as conclusões podem ser generalizadas para outros agentes. proteinúria induzidas VEGFi pode resultar de hipertensão aguda [8], e também a partir de efeitos directos de antagonismo de VEGF no glomérulo. VEGF é um determinante importante da função glomerular normal, [26], e os modelos experimentais mostram que o bloqueio resultados VEGF renais em infra-regulação de proteínas de junção apertados, como nefrina, com proteinúria consequentes [21], [27], [28].

não havia um aumento no risco de mortalidade por qualquer causa devido ao tratamento VEGFi, talvez porque o aumento do risco de morte por eventos vasculares é compensado pelo menor risco de morte devido a cancro. Uma interação entre co-intervenção quimioterapia e risco de mortalidade total (p = 0,007) pode ser porque alguns participantes receberam quimioterapia para tratar ou atenuar o câncer muito avançado. Alternativamente, VEGFi tais como bevacizumab pode interagir desfavoravelmente com certos agentes quimioterápicos, aumentando o risco de eventos adversos [29].

Para o nosso conhecimento, esta é a primeira revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados que examina os eventos adversos causados ​​pela VEGFi em pacientes com câncer. comentários anteriores têm-se centrado sobre o risco de sangramento [30], [31] ou eventos tromboembólicos venosos [32]; outros têm sido limitada a estudos de cancros específicos [10], [30], [33] – [36] ou de um agente em particular [29]. A consistência dos nossos resultados, independentemente do tipo de câncer ou agente estudou argumenta em favor de uma abordagem mais inclusiva. Nossa análise tem vários pontos fortes importantes, incluindo o uso de uma estratégia de pesquisa abrangente, como um grande rendimento de pesquisa (72 análises que estudam 11 VEGFi diferente) e métodos rigorosos, incluindo meta-regressão. Finalmente, incluímos tentativa somente randomizado controlado para reduzir o risco de viés.

No entanto, nosso estudo tem algumas limitações que devem ser consideradas. Em primeiro lugar, os ensaios agrupados foram clinicamente heterogêneo – incluindo variações no tipo de cancro, VEGFi estudada, dos critérios de inclusão /exclusão, riscos de estudo de parcialidade, e as estratégias de tratamento utilizadas. No entanto, metaregression encontraram pouca evidência de que essas diferenças modificado o efeito de VEGFi sobre os resultados de interesse. Em segundo lugar, apesar de haver pouca heterogeneidade estatística do efeito para as análises de ligação VEGFi com o risco de enfarte do miocárdio ou tromboembolismo arterial, houve heterogeneidade estatística da magnitude do aumento do risco de hipertensão e proteinúria. Embora a heterogeneidade estatística torna difícil estimar com confiança a magnitude precisa do excesso de risco, não ameaçam as nossas conclusões: 39/40 ensaios e 13/14 ensaios mostraram pelo menos uma tendência para o excesso de hipertensão e proteinúria, respectivamente, entre os receptores VEGFi. , efeitos adversos terceiros foram definidos e classificados de forma diferente entre os vários estudos – e tempo de acompanhamento variou de horas a semanas. No entanto, utilizou-se o mais recente de seguimento disponível em todos os estudos para reduzir o risco de polarização. Em quarto lugar, devido ao recurso limitações, considerou-se apenas estudos publicados em Inglês. No entanto, uma vez que muitos ensaios foram internacional (ea maioria dos testes de câncer são publicados em Inglês), é improvável que isso tenha afetado nossas conclusões. Além disso, não consideramos outros resultados, tais como sangramento [31], [37] – [40] ou de cura de feridas complicações tardias [41], [42], mas isso seria menos propensos a mudar as nossas inferências sobre a mortalidade ou outro incluído resultados. Finalmente, embora a inclusão de apenas ensaios randomizados provavelmente reforçou a validade interna de nossas conclusões, pode ter reduzido generalização. O risco de eventos cardíacos atribuíveis ao tratamento VEGFi foi maior em estudos observacionais do que em ensaios clínicos randomizados – talvez por causa da natureza seleto de participantes do ensaio. Uma vez que o risco de eventos adversos tende a ser maior em pacientes do “mundo real”, é provável que as nossas análises de riscos em excesso absolutos ter subestimado sua verdadeira incidência.

Em conclusão, VEGFi aumentar o risco de potencialmente importante adverso efeitos em pessoas com câncer, incluindo enfarte do miocárdio, tromboembolismo arterial, hipertensão e proteinúria novos. Estes danos devem ser consideradas no contexto dos benefícios conhecidos de VEGFi para o tratamento de cancro.

Informações de Apoio

étable S1.

estratégias de sua procura | DOI: 10.1371. /journal.pone.0101145.s001

(DOC)

étable S2. .

VEGFi classificação

doi: 10.1371 /journal.pone.0101145.s002

(DOC)

étable S3.

detalhes dos estudos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s003

(DOC)

étable S4. riscos

Estudo de avaliação de viés

doi: 10.1371. /journal.pone.0101145.s004

(DOC)

étable S5. .

Resultados de meta-regressões univariáveis ​​avaliando o efeito de co-variáveis ​​individuais sobre a associação entre o tratamento VEGFi e mortalidade, fatal e não-fatal, a trombólise, hipertensão e proteinúria

doi: 10.1371 /journal.pone.0101145. S005

(DOC)

eFigure S1.

avaliação viés de publicação para todas as causas de mortalidade. gráfico de funil para todas as causas de morte. Nenhuma assimetria gráfico de funil (bias = -0,34, p = 0,20). Nosso gráfico de funil aparece simétrica. Portanto, não é improvável que estar faltando estudos que favorecem quer VEGFi ou nenhum tratamento VEGFi

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s006

(TIF)

eReference S1.

Referências de estudos incluídos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s007

(DOC)

eChecklist S1.

PRISMA 2009 Checklist_Systematic revisão de VEGFi

doi:. 10.1371 /journal.pone.0101145.s008

(DOC)

Reconhecimentos

Os autores deste relatório são gratos para Dagmara Chojecki de apoio bibliotecário e Maria Ospina, Natasha Krahn, Nicola Hooton e Sophanny Tiv de apoio revisor adicional e Ghenette Houston para o apoio administrativo.