Abstract

Fundo

drogas microtúbulos são agentes eficazes anti-câncer, principalmente devido à sua capacidade para induzir a paragem da mitose e subsequente morte celular. No entanto, algumas células cancerosas são intrinsecamente resistentes ou adquirir uma resistência. A falta de apoptose após paragem da mitose é pensado para contribuir para a resistência às drogas que limita a eficácia dos fármacos anti-cancro de direccionamento de microtúbulos. agentes genéticos ou farmacológicos que facilitam selectivamente a apoptose de mitótico preso células apresentam oportunidades para reforçar a eficácia terapêutica.

Metodologia e principais conclusões

Apresentamos um Celastrol produto natural como alvo tubulina e facilita a morte celular mitótico causada por drogas microtúbulos. Em primeiro lugar, em um pequeno esforço molécula de triagem, podemos identificar Celastrol como um inibidor de quimiotaxia de neutrófilos. Subsequente de imagem time-lapse análises revelam que a inibição de processos celulares mediada por microtúbulos, incluindo a migração de células e alinhamento cromossomo mitótico, é os primeiros eventos afetadas por Celastrol. Desorganização, não despolimerização, de fusos mitóticos aparece responsável por defeitos mitóticas. Celastrol afeta diretamente as propriedades bioquímicas de heterodímero tubulina

in vitro

e reduz o seu nível de proteína

in vivo

. Ao nível celular, induz uma apoptose Celastrol sinérgica quando combinado com drogas convencionais de segmentação de microtúbulos e manifesta uma eficácia em relação às células cancerosas Taxol-resistente. Finalmente, por imagiologia de lapso de tempo e a identificação de células tratadas com f ãrmacos de microtúbulos, que mostram que Celastrol preferencialmente induz a apoptose de células mitóticas presos de um modo dependente da caspase. Este efeito seletivo não é devido à inibição das vias de sobrevivência celular gerais ou cinases mitóticas que têm sido mostrados para melhorar a morte celular induzida por drogas microtúbulos.

Conclusões e significado

Nós fornecemos evidências para novo celular caminhos que, quando perturbado, induzem selectivamente a apoptose das células cancerosas mitóticas presos, identificando uma nova estratégia potencial para melhorar a eficácia terapêutica das drogas anti-câncer convencionais de metas de microtúbulos

Citation:. Jo H, Loison F, Hattori H, Silberstein LE, Yu H, Luo HR (2010) Natural Celastrol Produto desestabiliza Tubulin heterodímero e facilita mitótico morte celular Provocado por-Targeting microtúbulos Anti-Cancer Drugs. PLoS ONE 5 (4): e10318. doi: 10.1371 /journal.pone.0010318

editor: Nils Cordes, da Universidade de Tecnologia de Dresden, Alemanha